Способ и композиции для перорального введения таксанов пациентам

Способ и композиции для перорального введения таксанов пациентам

Реферат

 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при пероральном введении пациентам фармацевтических агентов, которые слабо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Способ представляет собой предотвращение или снижение гиперчувствительности или аллергических реакций у пациента, получающего таксановую терапию, при лечении заболевания, поддающегося лечению таксаном, включающий пероральное совместное введение таксана и агента, усиливающего биодоступность при пероральном введении, без предварительного введения лекарственного средства для предотвращения гиперчувствительности или аллергических реакций, причем таксан достигает у пациента терапевтически активных уровней. Предложенный способ позволяет повысить биодоступность препарата. 52 з.п.ф-лы, 4 ил., 1 табл.

Предпосылки создания изобретения Изобретение относится к способам и композициям для перорального введения пациентам фармацевтических агентов, которые слабо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта, и к способам лечения больных путем перорального введения подобных агентов. Основной аспект настоящего изобретения относится к способам и композициям для перорального введения пациентам паклитакселя и родственных таксанов.

Многие полезные фармакологически активные соединения не могут эффективно вводиться перорально пациентам из-за их слабой или неустойчивой системной абсорбции из желудочно-кишечного тракта. Таким образом все эти фармакологические агенты обычно применяются внутривенным путем, требуя врачебного вмешательства или участия другого профессионального медицинского работника, создавая значительные неудобства и возможную местную травму и даже требуя введения в условиях клиники с применением хирургического вмешательства в случае некоторых инфузий типа IV.

Один из важных классов цитотоксических агентов, которые в норме при пероральном введении человеку не являются биодоступными, представляет собой таксаны, которые включают паклитаксель, его производные и аналоги. Паклитаксель (обычно обозначаемый Bristol-Myers Squibb Oncology Division как TAXOL) представляет собой природный дитерпеновый продукт, выделенный из Тихоокеанского тисового дерева (Taxus brevifolia). Он является представителем таксанового семейства терпенов. Впервые он был выделен в 1971 году Wani et al. (J. Am. Chem. Soc., 93:2325, 1971), который охарактеризовал его структуру с помощью химических методов и методом рентгеновской кристаллографии. Один из механизмов его активности относится к способности паклитакселя связывать тубулин, подавляя таким образом рост опухолевых клеток. Schiff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al. Nature, 277:667 (1979); Kumar, J. Biol. Chem., 256:10435-10441 (1981).

Паклитаксель разрешен в США для клинического использования в лечении резистентного рака яичника (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. Intern. Med., 111:273, 1989). Он эффективен для проведения химиотерапии в случае нескольких видов неоплазм, включая молочную железу (Holmes et al., J. Nat., Cancer Inst., 83:1797, 1991), и разрешен также для лечения рака молочной железы. Он является возможным кандидатом для лечения неопластических образований на коже (Einzig et al. , Proc. Am. Soc. Clin. Оncol., 20:46), рака легкого и карциномы головы и шеи (Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). Это соединение также демонстрирует возможность лечения поликистозного заболевания почек (Woo et al. , Nature, 368:750, 1994) и малярии.

Растворимость паклитакселя в воде очень невелика, и это создает значительные проблемы в создании готовых препаративных форм, подходящих для противораковой химиотерапии. Некоторые готовые препаративные формы паклитакселя для инфузий типа IV из-за нерастворимости паклитакселя в воде приготовлены с использованием CREMOPHOR EL^TM (полиэтоксилированного касторового масла) в качестве носителя. Например, паклитаксель, использовавшийся в клинических анализах на фоне NC1, представлял собой готовую препаративную форму из 50% CREMOPHOR EL^TM и 50% дегидратированного спирта. Однако сам CREMOPHOR EL^TM при внутривенном введении является токсичным и у собак приводит к расширению кровеносных сосудов, затрудненному дыханию, летаргии, гипотензии и смерти. Также его считают по меньшей мере отчасти ответственным за реакции аллергического типа, наблюдающиеся во время введения паклитакселя, хотя существуют некоторые основания считать, что паклитаксель сам может вызывать острые реакции даже в отсутствие CREMOPHOR.

В попытках повысить растворимость паклитакселя и создать более безопасную готовую препаративную форму были проведены исследования с целью синтеза аналогов паклитакселя, которые по 2' и/или 7-положениям замещены группами, повышающими растворимость в воде. В результате были получены пролекарственные соединения, которые растворимы в воде более, чем родительское соединение, и которые при активации проявляют цитотоксические свойства. Одна важная группа таких пролекарств включает 2'-ониевые соли паклитакселя и доцетакселя, в частности соли 2'-метилпиридинмезилата (2'-MPM).

При пероральном введении паклитаксель абсорбируется очень слабо (менее 1%), смотри Eiseman et al., Second NCI Workshop on Taxol and Taxus (Sept. 1992); Suffness et a1., in Taxol Science and Applications (GRC Press, 1995). Eiseman et al. указывают, что при пероральном введении паклитаксель обладает биодоступностью в 0%, и Suffness et al. сообщают, что пероральное дозирование паклитакселя не кажется им возможным, так как при пероральном применении до 160 мг/кг в день не обнаружено признаков противораковой активности. Более того, не разработано эффективного способа для того, чтобы сделать эффективным пероральное введение паклитакселя (то есть способа повышения пероральной биодоступности паклитакселя) или других пероральных таксанов или аналогов паклитакселя, таких как доцетаксель, который проявляет противоопухолевую активность. По этой причине до настоящего времени паклитаксель не применялся перорально в лечении больных людей и, конечно, не входил в курс лечения заболеваний, на которые можно воздействовать с помощью паклитакселя.

Доцетаксель (N-дебензоил-N-трет-бутоксикарбонил-10-деацетилпаклитаксель) является коммерчески доступным в виде препарата TAXOTERE (Rhone-Poulenc-Rorer S.A.) в парентеральной форме для лечения рака молочной железы. К настоящему времени в научной литературе нет ссылок на абсорбцию доцетакселя при пероральном введении животным или человеку.

Предполагают, что в некоторых случаях слабая или отсутствующая биодоступность лекарственного средства, такого как паклитаксель, после перорального применения является результатом активности полилекарственного переносчика, связанного с мембраной Р-гликопротеина, который действует как энергетически зависимый переносчик или поточный насос для снижения внутриклеточной аккумуляции лекарственного средства путем вытеснения ксенобиотических веществ из клетки. Этот Р-гликопротеин определен в нормальных тканях секреторного эндотелия, таких как билиарная выстилка, реснитчатая кайма проксимальных канальцев почки и поверхности внутреннего просвета кишечника, сосудистые эндотелиальные клетки, покрывающие гематоэнцефалический барьер, плаценту и яички.

Считают, что поточный насос Р-гликопротеина предупреждает проникновение некоторых фармацевтических соединений в клетки слизистой оболочки тонкого кишечника и, таким образом, абсорбцию в систему циркуляции. Показано, что ряд известных нецитотоксичных фармакологических агентов подавляет Р-гликопротеин, включая помимо прочих циклоспорин А (также известный как циклоспорин), верапамил, тамоксифен, хинидин и фенотиазины. Многие из этих исследований имели целью достигнуть большей аккумуляции цитотоксических лекарственных средств в опухолевых клетках при их внутривенном применении. Действительно, проведены клинические испытания для изучения влияния циклоспорина на фармакокинетику и токсичность паклитакселя (Fisher et al., Рroc. Am. Soc. Clin. Oncol. , 13: 143, 1994); доксорубицина (Bartlett er al., J. Clin. Onс., 12: 835-842, 1994) и этопозида (Lum et al., J. Clin. Onс., 10:1635-1642, 1992), все из которых являются противораковыми агентами, известными как вещества для полилекарственной устойчивости (MDR). Эти испытания показали, что пациенты, получившие внутривенно циклоспорин до или вместе с противораковыми лекарственными средствами, имеют более высокий уровень в крови этих лекарственных средств, предположительно благодаря снижению клиренса тела, и показали ожидаемую токсичность при значительно более низких дозах. Эти открытия скорее всего показывают, что одновременное применение циклоспорина подавляет MDR-действие Р-гликопротеина, вызывая большую внутриклеточную аккумуляцию терапевтического агента. Обсуждение общих вопросов фармакологического использования для клинического применения ингибиторов Р-гликопротеина, смотри у Lum et al., Drug Resist. Clin. Onс. Hemat., 9:319-336 (1995); Schinkel et al., Eur. J. Cancer., 31A: 1295-1298 (1995).

В обсужденных выше исследованиях, относящихся к использованию циклоспорина для повышения уровня в крови фармацевтических агентов, активные противоопухолевые агенты и циклоспорин вводились внутривенно. В этих публикациях не сделано никаких предположений относительно того, что циклоспорин может вводиться перорально для существенного повышения биодоступности применяемых перорально противораковых лекарственных средств и других фармацевтических агентов, которые сами по себе слабо абсорбируются из кишечника, без получения высоко токсичных побочных эффектов. Действительно, в 1995 году в работах, приведенных в ссылках выше, Lum et al. показали, что совместное введение IV типа ингибиторов MDR и химиотерапевтических агентов повышает уровень токсичности и усиливает у больных серьезные побочные эффекты. Schinkel et а1. кратко касаются того факта, что MDR1 и Р-гликопротеин имеются в изобилии в клетках слизистой оболочки кишечника и что это может влиять на биодоступность при пероральном введении лекарственных средств, являющихся субстратом Р-гликопротеина, но не предполагают и не подразумевают, что пероральное введение MDR-супрессирующих агентов сможет улучшить биодоступность агентов, недоступных при пероральном применении. Кроме того, как Lum et al., Schinkel et al. предупреждают, ингибиторы Р-гликопротеина могут значительно повысить токсичность у получающих химиотерапию больных, и, таким образом, должны использоваться с осторожностью.

В более ранних публикациях Schinkel et al. показывал, что абсорбция при пероральном введении вирмектина была повышена у гомозиготных мышей из-за расщепления MDR1 гена по сравнению с нормальными мышами, демонстрируя, что Р-гликопротеин играет основную роль в снижении биодоступности этого агента (Cell, 77: 491-502, 1994). Кроме того, это исследование также показало, что проникновение винбластина в различные ткани было повышено у мутантных мышей.

Ни одно из этих опубликованных исследований не предлагало какого-либо режима проведения лечения человека с помощью перорального введения слабо биодоступных лекарственных средств, таких как паклитаксель, например, указывая ожидаемую величину доз и время применения лекарственных средств-мишеней и агентов, усиливающих биодоступность, которые наилучшим образом подходят для усиления абсорбции при пероральном введении каждого целевого лекарственного средства или класса лекарственных средств.

Имеющиеся в настоящем уровне техники способы повышения кишечной абсорбции лекарственных средств, применявшихся до сих пор только парентерально, обычно сфокусированы на использовании усилителей проникающей способности и растворимости в качестве вспомогательных агентов, или на совместном назначении путем перфузии в просвет тонкого кишечника или внутривенном введении ингибиторов Р-гликопротеина, например, Leu et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 35:432-436, 1995 (перфузия или инфузия типа IV хинидина подавляет выход этопозида в просвет желудочно-кишечного тракта из крови). Но эти способы имеют различные недостатки. Агенты, повышающие растворимость и проницаемость, часто или непригодны для употребления, или неэффективны при пероральном применении в требуемых дозах и могут влиять на фармакологическую активность лекарства-мишени. Парентеральное введение ингибиторов Р-гликопротеина в терапевтических (или околотерапевтических) дозах в организм человека может вызвать серьезные клинические последствия. В случае хинидина, например, введение типа IV может вызвать аритмии, расширение периферических сосудов, желудочно-кишечные расстройства и им подобные. Наиболее важно, что они не показывают, каким образом применять человеку какие-либо противораковые агенты пероральным путем.

В опубликованной РСТ заявке WO 95/20980 (опубликованной 10 августа 1995 г. ) Benet et al. раскрывает изложенный способ повышения биодоступности гидрофобных фармацевтических соединений при их пероральном введении. Этот способ включает в себя пероральное введение больным подобных соединений одновременно со средством, повышающим биодоступность и содержащим ингибитор фермента цитохрома Р450 3А или ингибитор опосредованного Р-гликопротеином транспорта через мембрану. Benet et al., однако, не предлагает фактически никаких средств для определения того, какой усиливающий биодоступность агент будет улучшать способность конкретного фармацевтического соединения-мишени, а также не указывает ни конкретную величину доз, ни график или режим приема усиливающих агентов или агентов-мишеней. В действительности, хотя заявка Benet et al. перечисляет множество возможных усилителей (Р450 3А ингибиторы) и лекарств-мишеней (Р450 3А субстратов), только одна комбинация усиливающего агента и агента-мишени, кетоконазола в качестве усилителя и циклоспорина А в качестве лекарства-мишени, явно подтверждена экспериментальными данными.

При описании общей характеристики соединений, которые могут быть использованы в качестве агентов, усиливающих биодоступность путем снижения транспортной активности Р-гликопротеина, Benet et al. указывает, что они представляют из себя гидрофобные соединения, которые обычно, но не обязательно, содержат два копланарных ароматических кольца, положительно заряженную азотсодержащую группу или карбонильную группу - класс веществ, который включает огромное количество соединений, большинствo из которых не обеспечивает желаемой активности по повышению абсорбции в случае конкретного целевого агента. Более того, классы лечебных агентов, раскрытых Benet et аl., включают большое количество фармакологических агентов, перечисленных в Physician's Desk Reference. Эти включенные сюда критерии не имеют ценности для практикующих врачей в поиске безопасных, практичных и эффективных способов перорального введения конкретных фармацевтических агентов.

Еще одним недостатком раскрытия Benet et аl. является стандарт для определения улучшения биодоступности лекарственного средства, обладающего слабой абсорбцией при пероральном введении. Benet et al. указывает, что любой агент, ингибирующий Р-гликопротеин, и который при наличии его в кишечнике в данной концентрации снижает транспорт через мембрану Родамина 123 с помощью Р-гликопротеина в мембранных везикулах реснитчатой каймы или Р-гликопротеинсодержащих клеток на 10% или более, можно считать агентом, повышающим биодоступность, и он может быть использован в практическом применении изобретения. Но только 10%-ное повышение абсорбции из кишечника агента, который в другом случае вообще не абсорбируется, недостаточно для того, чтобы сделать агент терапевтически полезным для любых целей. Действительно, по рекомендациям Федерального Ведомства по лекарствам и пищевым продуктам (FDA) две фармацевтические готовые препаративные формы, содержащие один и тот же активный ингредиент, но различающиеся по уровню своей биодоступности на -20%/+25%, все еще считаются биоэквивалентными, так как для большинства лекарственных средств различие -20%/+25% в концентрации активного ингредиента в крови не является клинически значимым. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (Dept. of HH3, 14^th ed., 1994). Когда FDA указывает, что две готовые препаративные формы биоэквивалентны, врачи и фармацевты считают их свободно заменяемыми одна другой.

В целом, Benet et at. не дает рекомендаций, которым могут следовать специалисты в области медицины и фармакологии для определения подходящего сочетания лечебного средства и агента, усиливающего его биодоступность, или создания определенного режима лечения и графиков приема, которые бы сделали агенты-мишени терапевтически эффективными при пероральном применении пациентом. Benet et a1. также не предлагают указаний, каким-либо образом показывающих, как паклитаксель или другие таксаны могут применяться человеком перорально с терапевтической эффективностью и приемлемой токсичностью.

Таким образом, существует потребность в безопасном, но эффективном способе усиления системной доступности при пероральном введении пациенту лекарственного средства, которое обычно назначается только парентерально из-за того, что оно не абсорбируется в достаточных количествах или последовательности при введении его пероральным путем, который еще не предложен в предшествующем уровне техники.

К удивлению, в настоящее время обнаружено и экспериментально доказано, что антинеопластические агенты класса таксанов, в частности паклитаксель, могут применяться человеком перорально, причем достигается значительный и терапевтический уровень в крови при отсутствии нежелательной токсичности или вредных побочных эффектов, что наблюдается даже без проведения премедикации для предупреждения вредных реакций.

Настоящее изобретение в своем главном аспекте относится к пероральному введению одного таксана или их комбинации пациенту, страдающему от болезненных состояний, на которые можно воздействовать с помощью этих агентов. Предпочтительное воплощение изобретения представляет собой способ усиления для человека пероральной биодоступности таксанов, которые слабо абсорбируются или совсем не абсорбируются из желудочно-кишечного тракта или кишечника, путем предварительного и/или одновременного введения человеку пероральным путем одного агента или сочетания агентов ("усиливающих агентов"), эффективных в подавлении клеточной полилекарственной устойчивости. При их предварительном применении агент или агенты, усиливающие биодоступность, должны быть назначены в достаточном количестве и в достаточно короткий период времени до применения таксана, биодоступность которого должна быть повышена ("средство-мишень" или "агент-мишень") таким образом, чтобы соответствующий уровень усиливающего агента появился в месте всасывания во время применения агента-мишени с целью эффективного подавления активности полилекарственных транспортных веществ, метаболических ферментов и/или других факторов, которые предотвращают или ингибируют кишечную всасываемость агента-мишени. Второй аспект или воплощение изобретения относится к способу лечения больного, страдающего от заболевания, на которое можно воздействовать с помощью таксана, путем перорального введения таксанов, которые ранее были доступны только при парентеральном введении. Еще один аспект или воплощение представляет собой способ предотвращения или снижения гиперчувствительности и аллергических реакций у больного, получающего таксановую терапию.

Фиг.1 представляет собой график, отражающий уровни циркуляции паклитакселя в образцах, полученных: (а) нижняя кривая - в период от 6 до 8 часов от одной группы крыс, получивших перорально только паклитаксель, (b) верхняя кривая - в течение периода в 24 часа от второй группы крыс, получивших перорально циклоспорин А за один час до совместного перорального применения циклоспорина А и перорального паклитакселя.

Фиг. 2 представляет график, отражающий уровни паклитакселя в образцах плазмы пациентов, получивших паклитаксель перорально после приема двух доз перорального циклоспорина А, первый прием за один час до приема паклитакселя и второй прием непосредственно перед паклитакселем.

Фиг.3 представляет собой график, отражающий уровни паклитакселя в образцах плазмы второго пациента, получившего перорально паклитаксель в том же режиме, как описано для фиг.2.

Фиг.4 представляет собой график, показывающий сравнение следующих кривых уровня паклитакселя в плазме: определенного через 24 часа у крыс (фиг.1) и у людей (фиг. 2 и 3), получивших паклитаксель после перорального приема двух доз циклоспорина А.

Настоящее изобретение в своем главном аспекте относится к пероральному применению антинеопластических агентов класса таксанов, в частности паклитакселя, их производных, аналогов и пролекарств, и полусинтетического аналога паклитакселя доцетакселя - (N-дебензоил-N-трет-бутоксикарбонил-10-деацетил-паклитаксель) пациентами, страдающими от болезненных состояний, на которые можно воздействовать с помощью таксанов. Предпочтительные воплощения или аспекты изобретения включают (а) способы перорального введения таксанов, которые ранее применялись только парентерально, с биодоступностью, достаточной для достижения терапевтического уровня в крови; (b) способы лечения пациентов, страдающих от болезненных состояний, на которые можно воздействовать с помощью таксанов, путем перорального применения таксанов и (с) способы профилактики или снижения гиперчувствительности и аллергических реакций у больных, получающих таксановую терапию.

Термин "биодоступность" при использовании здесь обозначает системную доступность (то есть уровни в крови/плазме) данного количества лекарственного средства, полученного больным.

Обнаружено, что таксаны, обладающие слабым профилем пероральной абсорбции, могут назначаться больным перорально с достижением соответствующей системной абсорбции и пероральной биодоступности для получения терапевтического уровня в плазме. Действительно, мы назначали таксан паклитаксель человеку, страдающему раковым заболеванием, перорально и убедились, что терапевтический уровень паклитакселя в крови достигается у этих больных в течение ожидаемого периода времени.

Мы наблюдали в исследованиях на животных, что определенные агенты, такие как циклоспорин А, при введении перорально сразу после и/или до лекарственного средства, такого как паклитаксель, повышают абсорбцию последнего лекарственного средства из кишечника в неожиданной и удивительной степени, в результате чего достигается его терапевтический уровень. Однако не совсем очевидно, что эти наблюдаемые результаты происходят благодаря подавлению Р-гликопротеинового насоса.

Следует подчеркнуть, что настоящее изобретение не ограничивается использованием какого-либо определенного перорального агента, повышающего биодоступность, одновременно с пероральным таксаном для того, чтобы последний стал биодоступным для пациента. Изобретение в более широком смысле состоит в пероральном применении таксанов пациентами и не ограничивается какими-либо конкретными усилителями, количеством дозы или режимом или использованием определенного биологического механизма или фармацевтической методики для того, чтобы сделать таксаны доступными при пероральном введении человеку.

Предпочтительное воплощение способа изобретения для перорального применения человеком паклитакселя, его производных, аналогов и пролекарств и других таксанов включает пероральное введение больным человеком агентов, повышающих пероральную абсорбцию или биодоступность, одновременно с или предварительно, или как одновременно, так и предварительно до перорального применения для повышения количества абсорбции интактного агента-мишени в кровоток.

Предпочтительное воплощение включает пероральное применение следующих усиливающих агентов, которые могут быть использованы на практике, но не ограничивается ими: циклоспорины, включая циклоспорины от А до Z, но в частности циклоспорин А (циклоспорин), циклоспорин F, циклоспорин D, дигидроциклоспорин А, дигидроциклоспорин С, ацетилциклоспорин А, РSС-833, SDZ-NIM 811¹ (оба от Sandoz Pharmaceutical Corp.). ¹ SDZ-NIM 811 представляет собой (Me-Ilе-4)-циклоспорин, противовирусный неиммуносупрессивный циклоспорин. Структура циклоспоринов A-Z описана в таблице .

Класс перорально применяемых целевых терапевтических агентов, пероральная абсорбция которых повышается с помощью усиливающих агентов, включает, не ограничиваясь ими, следующие: паклитаксель, другие таксаны, доцетаксель и производные и пролекарства всех вышеперечисленных, в частности 2'-МРМ соли и другие соли 2'-метилпиридиния.

Циклоспорины представляют собой неполярные циклические олигопептиды (некоторые из которых обладают иммуносупрессивной активностью), продуцируемые родом Topycladium, включая, например, Topycladium inflatum Cams (ранее обозначавшийся как Trichoderma polysporum), Topycladium terricola и другие fungi imperfecti (несовершенные грибы). Основной компонент, циклоспорин А, (циклоспорин или СsА) определен наряду с несколькими другими меньшими метаболитами, например циклоспорины от В до Z, некоторые из которых проявляют значительно меньшую иммуносупрессивную активность, чем циклоспорин А. Также получен ряд синтетических и полусинтетических аналогов. Смотри в целом Jegorov et al., Phytochemistry, 38: 403-407 (1995). Настоящее изобретение охватывает природные, полусинтетические и синтетические аналоги циклоспоринов.

Циклоспорины представляют из себя нейтральные, липофильные, циклические ундекапептиды с молекулярным весом около 1200. Они применяются перорально или внутривенно как иммуносупрессанты преимущественно при трансплантации органов и при некоторых других состояниях. Циклоспорины, в частности циклоспорин (циклоспорин А), являются известными ингибиторами Р-гликопротеинового поточного насоса и других транспортных насосов, а также определенных Р-450 расщепляющих ферментов, но к настоящему времени не разработано никаких эффективных режимов для применения этого свойства клинически с точки зрения клинической и коммерческой пригодности или одобрения регулирующими органами.

Одно из удивительных открытий изобретения состоит в том, что иммуносупрессия, наблюдаемая при применении некоторых циклоспоринов, не является обязательно связанной с улучшением пероральной биодоступности терапевтических агентов. Так циклоспорин F усиливает пероральную биодоступность паклитакселя, даже несмотря та то, что в соответствии с данными литературы, он не проявляет иммуносупрессивной активности. Stewart et al., Transplantation Proceedings, 20: (Supp.3) 989-992 (1988); Granelli-Piperno et al., Transplantation, 46: 53S-60S (1988).

Другое возможное объяснение наблюдаемой повышенной биодоступности паклитакселя состоит в том, что может существовать взаимодействие на уровне ферментов лекарственного метаболизма для циклоспорина и паклитакселя. Известно, что оба агента сильно метаболизируются цитохромной Р-450 системой (например Р-450 3А), которая сконцентрирована в печени, а также в тонкой кишке. Возможно, что циклоспорин, который применяется первым, может подавлять эти ферменты таким образом, что паклитаксель, являющийся неполярным и липофильным, может абсорбироваться. В отсутствие этого местного ингибирования паклитаксель метаболизировался бы в более полярный метаболит, который не проникал бы через клетки слизистой оболочки.

Когда целевой агент применяется внутривенно, теоретическое ингибирование кишечного метаболизма целевого агента может иметь небольшой эффект или его отсутствие в повышении системного уровня в крови. Более того, так как первичный эффект усиливающего агента по пероральной абсорбции может быть местным эффектом в просвете кишки, дозы, являющиеся субтерапевтическими (например, с точки зрения иммуносупрессии) должны быть эффективными в достижении желаемого эффекта. Это является важным соображением в случае таких усиливающих агентов, как циклоспорин, который обладает сильной иммуносупрессивной активностью, и могут существовать проблемы с токсичностью при применении в высоких дозах. Огромное клиническое значение имеет наше наблюдение, что не являющийся иммуносупрессивным циклоспорин, такой как циклоспорин F, может все же функционировать как пероральный усилитель.

Важно отметить, что в то время как мы выдвигаем гипотезу о механизме действия, лежащем в основе нашего изобретения, мы не знаем точно механизма(ов), ответственного(ых) за это удивительное, обсужденное здесь открытие; это не мешает квалифицированному специалисту применять описанное изобретение на практике. Возможно, что ни один из предполагаемых механизмов, ни некоторые из них, ни все они, не играют роли в экспериментально или клинически подтвержденном усилении оральной биодоступности таксанов, в частности паклитакселя.

Уровень доз усиливающего агента для совместного применения с агентом-мишенью в соответствии с изобретением составляет от около 0,1 до около 20 мг/кг веса тела больного. Под "совместным введением" усиливающего агента понимается введение в значительной степени одновременно с агентом-мишенью (или менее чем за 0,5 часа до, или менее чем через 0,5 часа после, или вместе), от около 0,5 до около 72 часов до применения целевого агента, или двух, то есть с одной или большим количеством доз того же самого или разных усиливающих агентов, данных по крайней мере за 0,5 часа до, и одной дозы, данной в значительной степени одновременно с (или вместе, или немедленно до или после) целевого агента. Кроме того, в "совместное введение" входит введение более чем одной дозы целевого агента в течение 72 часов после приема дозы усиливающего агента, другими словами, усиливающий агент(ы) не нуждается в повторном приеме до или с каждым следующим приемом целевого агента, но может применяться периодически в течение курса лечения.

Диапазон доз для перорального введения таксана, как целевого агента, варьируется в зависимости от соединения, основываясь на его терапевтическом индексе, требованиях болезненного состояния, которое лечится, состояния больного и так далее. Способ изобретения делает возможным применять паклитаксель и другие таксаны перорально в дозе от около 20 мг/м² до около 1000 мг/м² (основываясь на площади поверхности тела больного) или около 20-30 мг/кг (основываясь на весе тела больного) как за один раз, так и разделяя дневную дозу на 2-3 приема, поддерживая уровень паклитакселя в плазме человека на уровне 50-500 нг/мл в течение длительного периода времени (например, 8-12 часов), после каждого перорального приема дозы. Эти уровни являются по меньшей мере сопоставимыми с теми, которые достигались с помощью 96-часовой IV инфузионной таксоловой терапии (которая вызывает у пациента большое неудобство, дискомфорт, потерю времени, возможность инфицирования и т.д.). Более того, такой плазменный уровень паклитакселя более чем достаточен для обеспечения желаемой фармакологической активности целевого лекарства, например, для ингибирования тубулинового расщепления (которое происходит при уровне около 0,1 мкм или около 85 нг/мл) и для ингибирования изопренилирования белка (которое происходит при уровне около 0,03 мкм или около 25 нг/мл), которое прямо связано с их противоопухолевыми эффектами путем ингибирования онкогенных факторов и других передающих сигнал белков, которые играют центральную роль в регулировании клеточного роста.

Предпочтительные дозированные количества для перорального введения паклитакселя и других таксанов, применяемых в соответствии с изобретением, составляют около 50-200 мг/м² или 2-6 мг/кг.

В некоторых случаях может быть удобно назначать больному более высокие начальные дозы целевого агента для достижения пика уровня в крови с последующим применением более низких продерживающих доз. Два или большее количество различных усиливающих агентов и/или два или большее количество различных целевых агентов могут применяться вместе, альтернативно или чередуясь во всех различных аспектах способа данного изобретения.

Настоящее изобретение также касается способов лечения больных людей, страдающих раком, опухолями, саркомой Капоши, злокачественной, бесконтрольной тканевой или клеточной пролиферацией, вторичной по отношению к повреждению ткани, и любыми другими заболеваниями, на которые можно воздействовать с помощью паклитакселя, таксанов, доцетакселя и/или пролекарства и производных перечисленных выше агентов, таких как паклитаксель 2'-МРН и доцетаксель 2'-МРМ с применением пероральных дозированных форм, содержащих один или большее количество этих агентов. Среди видов карцином, которые можно лечить особенно эффективно с помощью перорально вводимого паклитакселя, доцетакселя, других таксанов и их пролекарств и производных, можно назвать гепатоцеллюлярную карциному, метастазы в печени, раковые заболевания желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, простаты и легкого и саркому Капоши. Примерами нераковых заболеваний, которые можно эффективно лечить этими активными агентами, применяемыми перорально в соответствии с настоящим изобретением, являются вторичная бесконтрольная тканевая или клеточная пролиферация после повреждений ткани, поликистозное заболевание почек, воспалительные заболевания (например, артрит) и малярия, включая хлорохин- и пириметаминустойчивых малярийных паразитов (Pouvelle et a1., J. Clin. Invest, 44: 413-417, 1994).

Противоопухолевые агенты, которые до настоящего времени назначаются больному человеку только парентерально, могут теперь вводиться человеку в соответствии с настоящим изобретением пероральным путем с соответствующей биодоступностью для обеспечения фармакологически активной концентрации в крови, что будет особенно эффективно в лечении больных с первичными опухолями и метастазами. Активные ингредиенты будут проходить через кишечную стенку в результате предварительного и/или одновременного применения циклоспориновых усилителей и будут быстро попадать в портальную циркуляцию, обеспечивая более высокий уровень начальной концентрации химиотерапевтических агентов в печени (выше местной концентрации, которой обычно достигают при применении IV инфузионной терапии), чем в общей системной циркуляции или в большинстве других органов в первый и седьмой дни.

Более того, следует отметить, что более высокие уровни паклитакселя в печени после перорального применения могут вызвать повышение уровня в плазме вследствие высокого первого проходящего эффекта печени. Способ изобретения, состоящий в выборочном получении высокой концентрации в крови противоопухолевых агентов, является особенно полезным в лечении рака печени (например, гепатоцеллюлярной карциномы и метастазов в печени), раковых заболеваний желудочно-кишечного тракта (например, ободочной кишки, прямой кишки), раковых заболеваний легкого.

Плазменный уровень активных целевых агентов, вводимых перорально с соответствующими усиливающими агентами, как предлагается в настоящем изобретении, является замечательным и удивительно подобным тому, который наблюдался при введении по типу IV. Ряд исследований на экспериментальных животных показал, что неизменное состояние плазменных уровней паклитакселя достигается путем перорального применения одновременно с CsA к третьему дню по графику. Уровни агента-мишени, достигшие устойчивого состояния, сравнимы с таковыми, полученными у больных при 96-часовой инфузии паклитакселя по IV типу. 27% скорость ответа обнаружена у больных с недостатком таксана с метастатическим раком грудной железы, который лечили длительным 96-часовым введением каждые три недели (Seidman et al., J. Clin. Oncol., 14: 1877, 1996). Полагают, что подобный результат можно получить при использовании способов лечения настоящего изобретения, не вызывая дискомфорта, неудобства и риска, сопутствующих пролонгированной инфузии по типу IV.

Данные, отраженные на фиг. 1-4, являются особенно заслуживающими внимания. Как обсуждено более подробно в приведенных ниже примерах, данные, отраженные на фиг. 1, были получены при изучении применения паклитакселя на крысах, но данные, отраженные на фиг. 2 и 3, отражают действительные уровни концентрации паклитакселя по прошествии времени в плазме двух пациентов, которые получили паклитаксель перорально в соответствии с настоящим изобретением, то есть путем одновременного перорального введения циклоспоринового усиливающего агента. Данные, полученные на человеке, замечательны не только потому, что они впервые отражают, насколько обнаружено в ли