Антигистаминное средство "бравегил"

Антигистаминное средство "бравегил"

Реферат

 

Изобретение относится к области медицины и касается антигистаминного лекарственного средства. Антигистаминное средство "Бравегил" выполнено в форме раствора для инъекций и содержит действующее вещество клемастина фумарат и вспомогательные вещества - сорбитол, этанол 94^o, натрия цитрата дигидрат для доведения значения рН и воду для инъекций - при определенном соотношении ингредиентов. Антигистаминное средство "Бравегил" нетоксично и не вызывает местно-раздражающего действия при его введении. 2 ил., 6 табл.

Изобретение относится к области медицины и касается создания антигистаминного лекарственного средства в виде раствора для инъекций на основе клемастина фумарата.

Клемастин относится к антигистаминным средствам из группы бензгидрильных эфиров. Он является антагонистом H₁-рецепторов, селективно ингибирует гистаминовые рецепторы H₁-типа и уменьшает проницаемость капилляров. Препарат оказывает выраженное антигистаминное и противозудное действие, характеризующееся быстрым началом и значительной продолжительностью, достигающей 12 ч.

Известны фармацевтические композиции сложного состава, в том числе и для инъекций, содержащие в качестве действующего вещества клемастина фумарат (US п. 5770618, А 61 К 31/40, 1998).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является антигистаминный препарат "Тавегил", действующим веществом которого является клемастина фумарат. "Тавегил" известен в таблетированной лекарственной форме, а также в виде инъекционного раствора в ампулах по 2 мл, содержащих 2 мг основания препарата (2,68 мг фумарата) в водном растворе пропилен гликоля (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1993, ч. 1, с. 355).

Целью настоящего изобретения является создание на основе клемастина фумарата отечественного антигистаминного нетоксичного средства в виде раствора для инъекций.

Для решения поставленной задачи предложено антигистаминное средство, названное "Бравегил", выполненное в форме раствора для инъекций и содержащее в качестве активного вещества клемастина фумарат в концентрации 1 мг/мл, а в качестве вспомогательных веществ сорбитол, этанол 94^o, пропиленгликоль, натрия цитрата дигидрат для доведения значения рН и воду для инъекций.

Раствор включает указанные ингредиенты в следующем соотношении, мас./об. %: Клемастина фумарат - 0,1-0,2 Сорбитол - 3-6 Этанол 94^o - 4-10 Пропиленгликоль - 20-40 Натрия цитрата дигидрата раствор 5% - До рН 6,3 Вода - Остальное Пример. Получение раствора для инъекций "Бравегил".

В 1 мл раствора для инъекций "Бравегил" содержится, г: Клемастина фумарат (в пересчете на 100% вещество) - 0,00134 Сорбитол - 0,045 Этанол 94^o - 0,07 Пропиленгликоль - 0,3 Натрия цитрата дигидрата раствор 5% - До рН 6,3 Для приготовления раствора "Бравегил" в воду для инъекций, взятую в количестве ~ 30-70% от общего объема, загружают при перемешивании сорбитол. Перемешивание продолжают до растворения сорбитола. Затем загружают этанол, пропиленгликоль, клемастина фумарат. Перемешивают до полного растворения, отбирают пробу для определения рН и доводят его значение до 6,30,1 раствором натрия цитрата. Доводят объем раствора до нужного значения водой для инъекций, проверяют содержание основного вещества, показатель преломления, рН.

Провели изучение опытного препарата раствора для инъекций "Бравегил" - в сравнении с раствором для инъекций "Тавегил" фирмы "Новартис Фарма", Швейцария.

Провели определение спектра поглощения препаратов "Бравегил" и "Тавегил". На фиг. 1 и 2 представлены обзорные спектры поглощения растворов препаратов. Оптическая активность наблюдается в интервале длин волн от 200 до 300 нм. Из чертежей видно, что спектры поглощения опытного препарата и препарата сравнения полностью совпадают. При длине волны 220-230 нм наблюдается нечеткий пик поглощения. С увеличением длины волны в области от 260 до 300 нм оптическая плотность монотонно снижается до нулевого значения.

Определение острой токсичности препаратов проводили на мышах. Всего было использовано 72 нелинейных мыши с массой 16-20 г. Их поделили на шесть групп по шесть животных в каждой. Препараты вводили животным в хвостовую вену в возрастающих дозах от 35 до 70 мг/кг. В табл. 1 и 2 приведены результаты определения острой токсичности препаратов "Тавегил" и "Бравегил". LD₅₀ для препарата сравнения составила 56,74,5 мг/кг, для опытного препарата - 55,45,0 мг/кг.

Клиническая картина отравления была в основном одинакова для обоих препаратов. Начиная с дозы 40 мг/кг, у животных наблюдалось развитие нарушения координации движений, прогрессирующее с увеличением дозы препарата. При более высоких дозах сразу же после введения препарата развивались клоникотонические судороги и смерть наступала в течение 1-5 ч. Животные погибали в основном в течение первых суток после введения препарата.

Подострую токсичность препаратов изучали на беспородных белых крысах с массой 180-220 г. Препараты вводили животным внутривенно в объемах и разведениях, указанных в табл. 3. Исходя из того, что терапевтическая доза составляет 0,5 мг/кг, а десятикратная терапевтическая доза равна 5 мг/кг, лабораторных животных разделили на пять групп: группа 1 - 10 - кратная терапевтическая доза препарата "Бравегил"; группа 2 - терапевтическая доза препарата "Бравегил"; группа 3 - 10 - кратная терапевтическая доза препарата "Тавегил"; группа 4 - терапевтическая доза препарата "Тавегил"; группа 5 - интактные животные (физиологический раствор).

Длительность введения препаратов составляла 14 сут. В процессе эксперимента степень интоксикации оценивали по общему состоянию животных, состоянию шерстного покрова, изменению количества уриаций, дефекаций, саливации, наступлению тремора, судорог, изменению частоты и ритма дыхания.

После окончания введения препаратов проводили забой животных и их патолого-анатомическое вскрытие с последующим взвешиванием органов брюшной полости и головного мозга. Для светооптического анализа отбирали образцы почек, печени, селезенки, тимуса и ткани головного мозга. Кроме того, в крови у животных определяли такие биохимические и гематологические параметры, как общий белок, глюкоза, мочевина, активность аланинтрансаминазы (АЛТ), аспартотрансаминазы (ACT), щелочной фосфатазы, концентрация гемоглобина, содержание тромбоцитов и лейкоцитов.

При введении лабораторным животным в течение 14 сут опытного препарата и препарата сравнения в обеих дозах не было зафиксировано ни одного летального случая. Оба препарата не вызывали признаков интоксикации. При оценке общетоксического действия различия между препаратами "Бравегил" и "Тавегил" не выявлено.

Исследования биохимических параметров крови, результаты которых представлены в табл. 4, показали, что статистически значимые отличия отмечаются только для АЛТ и ACT. Увеличение активности печеночных ферментов отмечено лишь в группах животных, получавших препараты в 10-кратной терапевтической дозе. Существенного отличия между опытным препаратом и препаратом сравнения не наблюдалось. Увеличение активности "гепатотропных" ферментов наиболее вероятно может быть отражением гепатотоксического действия и опосредовано, по всей вероятности, увеличением проницаемости клеточной мембраны гепатоцитов, что приводит к повышенному выходу ферментов из цитоплазмы клеток печени.

Результаты определения гематологических параметров приведены в табл. 5, из которой видно, что интегральные показатели для обоих препаратов и для обеих исследованных доз существенно не отличаются.

Кроме того, значения биохимических и гематологических параметров в экспериментальных группах животных не имеют существенных отличий от таких же показателей, полученных для контрольной группы животных, которым вводили физиологический раствор.

Лейкоцитарная формула крови у лабораторных животных в ответ на введение препаратов в обеих дозах практически не изменилась (табл. 6).

В результате патолого-анатомического вскрытия у лабораторных животных не обнаружено патологических изменений в печени, селезенке, тимусе, почках, ткани головного мозга. Проведенный сравнительный гистологический анализ показал, что препараты "Бравегил" и "Тавегил" при их введении в терапевтической и 10-кратной терапевтической дозах не вызывают цитоморфологических изменений в органах брюшной полости и ткани головного мозга.

Проведены исследования местно-раздражающего действия препаратов. Его оценивали по состоянию брюшной стенки лабораторных животных. В ответ на введение растворов "Бравегил" и "Тавегил" развития видимых признаков воспаления не наблюдалось. Гистологические препараты в экспериментальных и контрольной группах животных практически идентичны.

Формула изобретения

Антигистаминное средство, характеризующееся тем, что оно представляет собой раствор для инъекций и содержит активное вещество клемастина фумарат и вспомогательные вещества - сорбитол, этанол 94^o, пропиленгликоль, натрия цитрата дигидрат для доведения значения рН и воду для инъекций - при следующем соотношении ингредиентов, мас./об.%: Клемастина фумарат - 0,1 - 0,2 Сорбитол - 3 - 6 Этанол 94^o - 4 - 10 Пропиленгликоль - 20 - 40 Натрия цитрата дигидрата раствор 5% - До рН 6,3 Вода - Остальноеэ

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5