Производное ацилпиперазинилпиримидина, способы его получения, фармацевтическая композиция

Производное ацилпиперазинилпиримидина, способы его получения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным ацилпиперазинилпиримидина общей формулы I, где Х - О или S, ₁ - С₁-С₄ алкокси, CF₃, R₂ - С₁-С₆ алкил, насыщенный С₃-С₆ циклоалкил; гетероциклоалкил из 3-6 кольцевых атомов, гетероатом которого представляет О, S или N, необязательно N-замещенный С₁-С₆ алкилом; фенил, необязательно замещенный F, Cl, Br, NH₂, CH₃ CF₃ или OCH₃; 5-6-членный гетероарил, гетероатомом которого является О, S или N, возможно замещенный, или конденсированная гетероароматическая система, содержащая 9 атомов. Соединения I активны в отношении центральной нервной системы и пригодны для лечения нарушений сна, нейродегенеративных болезней. 5 с. и 10 з.п.ф-лы, 6 табл., 1 ил.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т

Формула изобретения

1. Производное ацилпиперазинилпиримидина общей формулы I где Х представляет атом кислорода или серы; R₁ представляет С₁-С₄ алкокси или трифторметильный радикал; R₂ представляет С₁-С₆ алкил; насыщенный С₃-С₆ циклоалкил; гетероциклоалкил, состоящий из кольца из 3- 6 атомов, гетероатом которого является кислородом, серой или азотом, необязательно N-замещенным С₁-С₆ алкилом; фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из фтора, хлора, брома, амино, метила, трифторметила или метокси; гетероарил, состоящий из 5- или 6-членного гетероароматического кольца, гетероатомы которого выбирают из кислорода, серы или азота, необязательно замещенного заместителями, выбранными из хлора, фтора, метила или метокси; или гетероарил, состоящий из конденсированных гетероароматических систем, необязательно замещенных и содержащих 9 атомов, один из которых является гетероатомом, выбранным из серы или азота, причем заместителем является атом хлора; гетероарилалкил, состоящий из С₁-С₃ алкильной группы и замещенный 5-6-членным гетероароматическим кольцом, возможно замещенным атомом хлора или конденсированной 9-членной гетероароматической системой с 1-2 гетероатомами, выбранными из серы или азота, или его физиологически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где R₁ представляет метокси или этокси.

3. Соединение по п.1, где R₂ представляет метил.

4. Соединение по п.1, где R₂ представляет циклопропил или циклогексил.

5. Соединение по п.1, где R₂ представляет 2-тетрагидрофурил.

6. Соединение по п.1, где R₂ представляет 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-аминофенил, 2-метилфенил, 2-(трифторметил)фенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил.

7. Соединение по п.1, где R₂ представляет 2-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-метил-2-тиенил, 3-хлор-2-тиенил, 5-хлор-2-тиенил, 2-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-индолил, 2-бензо[b] тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил.

8. Соединение по п. 1, где R₂ представляет 2-тиенилметил, 2-бензо[b]тиенилметил.

9. Соединение по п.1, выбранное из следующей группы: 2-[4-(2-фурилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин, хлоргидрат 2-[4-(2-фурилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина, 4-метокси-2-[4-(2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин, хлоргидрат 4-метокси-2-[4-(2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил] пиримидина, 2-(4-ацетил-1-пиперазинил)-4-метоксипиримидин, 2-{4-[4-(4-хлорпиразолил)бутаноил]-1-пиперазинил}-4-метоксипиримидин, хлоргидрат 2-{4-[4-(4-хлорпиразолил)бутаноил]-1-пиперазинил}-4-метоксипиримидина, 2-(4-бензоил-1-пиперазинил)-4-метоксипиримидин, 2-(4-циклопропилкарбонил-1-пиперазинил)-4-метоксипиримидин, 2-[4-(2-фурилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-(трифторметил)пиримидин, 2-[4-(2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-(трифторметил) пиримидин, 4-метокси-2-[4-(3-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин, хлоргидрат 4-метокси-2-[4-(3-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил] пиримидина, 2-[4-(3-метил-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин, хлоргидрат 2-[4-(5-метил-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил] -4-метоксипиримидина, 4-метокси-2-[4-(3-метокси-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил] пиримидин, хлоргидрат 4-метокси-2-[4-(3-метокси-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил] пиримидина, 2-[4-(2-бензо[b]тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин, хлоргидрат 2-[4-(2-бензо[b] тиенилкарбонил)-1-пиперазинил] 4-метоксипиримидина, 2-[4-(2-индолилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин, 2-[4-(3-хлор-2-бензо[b]тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4метоксипиримидин, хлоргидрат 2-[4-(3-хлор-2-бензо[b]тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина, 4-метокси-2-[4-(2-пирролилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин, хлоргидрат 4-метокси-2-[4-(2-пирролилкарбонил]-1-пиперазинил)пиримидина 4-метокси-2-[4-(2-тиенилацетил)-1-пиперазинил]пиримидин, хлоргидрат 4-метокси-2-[4-(2-тиенилацетил)-1-пиперазинил] пиримидина, 2-[4-(3-метил-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин, хлоргидрат 2-[4-(3-метил-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил] -4-метоксипиримидина, 2-[4-(3-хлор-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метокси-пиримидин, хлоргидрат 2-[4-(3-хлор-2-тиенилкарбокил)-1-пиперазинил] 4-метоксипиримидина, 2-[4-(3-индолилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин, 2-[4-(3-бензо[b]тиенилацетил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин, 2-[4-(5-хлор-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин, хлоргидрат 2-[4-(5-хлор-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил] 4-метоксипиримидина, 4-метокси-2-[4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин, хлоргидрат 4-метокси-2-[4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил] 4-метоксипиримидина, 2-[4-(4-фторбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин, хлоргидрат 2-[4-(4-фторбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина, 2-[4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин, хлоргидрат 2-[4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина, 4-метокси-2-[4-(3-меток-сибензоил)-1-пиперазинил] пиримидин, хлоргидрат 4-метокси-2-[4-(3-метоксибензоил)-1-пиперазинил] пиримидина, 2-[4-(3-фторбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин, хлоргидрат 2-[4-(3-фторбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина, 2-[4-(3-хлорбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин, хлоргидрат 2-[4-(3-хлорбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина, 4-метокси-2-[4-(2-метоксибензоил)-1-пиперазинил]пиримидин, хлоргидрат 4-метокси-2-[4-(2-метоксибензоил)-1-пиперазинил]пиримидина, 2-[4-(2-(фторбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксилиримидин, хлоргидрат 2-[4-(2-(фторбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина, 2-[4-(2-(хлорбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин, хлоргидрат 2-[4-(2-(хлорбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина, 4-метокси-2-[4-(2-тетрагидрофурилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин, 4-метокси-2-(4-тиобензоил-1-пиперазинил)пиримидин, хлоргидрат 4-метокси-2-[4-(2-тетрагидрофурилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидина, хлоргидрат 4-метокси-2-(4-тиобензоил-1-пиперазинил)пиримидина, 2-(4-бензоил-1-пиперазинил)-4-метоксипиримидин, 4-метокси-2-{4-[4-(трифторметил)бензоил]-1-пиперазинил)пиримидин, хлоргидрат 4-метокси-2-{4-[4-(трифторметил)бензоил]-1-пиперазинил}пиримидина, 4-метокси-2-{4-[3-(трифторметил)бензоил]-1-пиперазинил} пиримидин, хлоргидрат 4-метокси-2-{4-[3-(трифторметил)бензоил]-1-пиперазинил}пиримидина, 4-метокси-2-{4-[2-(трифторметил)бензоил]-1-пиперазинил} пиримидин, хлоргидрат 4-метокси-2-{4-[2-(трифторметил)бензоил]-1-пиперазинил}пиримидина, 4-метокси-2-(4-никотиноил-1-пиперазинил)пиримидин, дихлоргидрат 4-метокси-2-(4-никотиноил-1-пиперазинил)пиримидина, 2-(4-изоникотиноил-1-пиперазинил)-4-метоксипиримидин, дихлоргидрат 2-(4-изоникотиноил-1-пиперазинил)-4-метоксипиримидина, 2-[4-(1-имидазолилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин, хлоргидрат 2-[4-(1-имидазолилкарбонил)-1-пиперазинил] -4-метоксипиримидина, 2-(4-никотиноил-1-пиперазинил)-4-(трифторметил)пиримидин, хлоргидрат 2-(4-никотиноил-1-пиперазинил)-4-(трифторметил)пиримидина, 4-метокси-2-[4-(2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин, хлоргидрат 4-метокси-2-[4-(2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидина, 4-этокси-2-[4-(2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин, хлоргидрат 4-этокси-2-[4-(2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидина, 2-[4-(3-хлор-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-этоксипиримидин, хлоргидрат 2-[4-(3-хлор-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил] -4-этоксипиримидина, 4-этокси-2-{4-[2-(трифторметил)бензоил]-1-пиперазинил}пиримидин, хлоргидрат 4-этокси-2-{ 4-[2-(трифторметил)бензоил]-1-пиперазинил}пиримидина, 2-[4-(2-метилбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин, хлоргидрат 2-[4-(2-метилбензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина, 2-[4-(4-фторбензоил)-1-пиперазинил]-4-изопропоксипиримидин, хлоргидрат 2-[4-(4-фторбензоил)-1-пиперазинил]-4-изопропоксипиримидина, 4-изопропокси-2-{4-[2-(трифторметил)бензоил]-1-пиперазинил}пиримидин, хлоргидрат 4-изопропокси-2-(4-[2-(трифторметил)бензоил] -1-пиперазинил} пиримидина, 2-[4-(3-хлор-2-тиенкарбонил)-1-пиперазинил]-4-изопропоксипиримидин, хлоргидрат 2-[4-(3-хлор-2-тиенкарбонил)-1-пиперазинил] -4-изопропоксипиримидина, 2-[4-(циклогексилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин хлоргидрат 2-[4-(циклогексилкарбонил)-1-пиперазинил] -4-метоксипиримидина, 4-этокси-2-[4-(4-фторбензоил)-1-пиперазинил]пиримидин, хлоргидрат 4-этокси-2-[4-(4-фторбензоил)-1-пиперазинил] пиримидина, 2-[4-(2-тиазолилкарбонил) -1-пиперазинил] -4-метоксипиримидин, 2-[4-(2-аминобензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин, хлоргидрат 2-[4-(2-аминобензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина, 2-[4-(3-фтор-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин, хлоргидрат 2-[4-(3-фтор-2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина, 2-[4-(4-метокси-2-пиримидинил)-1-пиперазинилкарбонил]бензойная кислота, 2-[4-(2-ацетоксибензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин, 2-[4-(2-гидроксибензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин, 2-[4-(4-метокси-2-пиримидинил) -1-пиперазинилкарбонил] бензоат натрия, гидрохлорат 2-[4-(2-гидроксибензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидина, 4-метокси-2-[4-(2-метоксибензоил)-1-пиперазинил]-4-метоксипиримидин и 4-этокси-2-[4- (2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинил]пиримидин.

10. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что производное хлорпиримидина общей формулы III где R₁ имеет значения, указанные в п.1, подвергают взаимодействию с производным пиперазина общей формулы IV где R₂ имеет значения, указанные в п.1; Х представляет атом кислорода, и при необходимости полученное соединение формулы I, где Х представляет атом кислорода, подвергают действию реагента Лауссона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиафосфаэтано-2,4-дисульфурида) или пентасульфида фосфора с получением соединения общей формулы I, где Х представляет атом серы, и необязательно любое из полученных соединений общей формулы I превращают в его физиологически приемлемую соль реакцией с минеральной кислотой в подходящем растворителе.

11. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие амина общей формулы V где R₁ имеет значения, указанные в п.1, с карбоновой кислотой общей формулы R₂СООН VI или с солью указанной кислоты, где R₂ имеет значения, указанные в п.1, и при необходимости полученное соединение общей формулы I, где Х представляет атом кислорода, превращают действием реагента Лауссона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиафосфаэтано-2,4-дисульфурида) или пентасульфида фосфора в соединение общей формулы I, где Х представляет атом серы, и необязательно любое из полученных соединений общей формулы I превращают в его физиологически приемлемую соль реакцией с минеральной кислотой в подходящем растворителе.

12. Способ получения соединения общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие амина общей формулы (V) где R₁ имеет значения, указанные в п.1, с реагентом общей формулы R₂СОY, (VII), где R₂ имеет значения, указанные в п.1; Y представляет атом галогена, 1-имидазолильную группу, и при необходимости полученное соединение общей формулы I, где Х представляет атом кислорода, действием реагента Лауссона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиафосфаэтано-2,4-дисульфурида) или пентасульфида фосфора превращают в соединение общей формулы I, где Х представляет атом серы, и необязательно любое из полученных соединений общей формулы I превращают в его физиологически приемлемую соль действием минеральной кислоты в подходящем растворителе.

13. Фармацевтическая композиция, активная в отношении центральной нервной системы млекопитающих, включая человека, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного компонента эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы I или одной из его физиологически приемлемых солей по любому из пп.1-10, в сочетании фармацевтически приемлемым наполнителем.

14. Соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп.1-10 для изготовления лекарственного средства, активного в отношении центральной нервной системы млекопитающих, включая человека.

15. Соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пп.1-10 для изготовления лекарственного средства, обладающего седативной, противосудорожной, анальгезирующей, анестезирующей, миорелаксантной и индуцирующей сон активностью для изготовления лекарственного средства для лечения нарушений сна, нейродегенеративных болезней, расстройств познавательной способности и болезни Альцгеймера, вызывания сна или общей анестезии для млекопитающих, включая человека.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49