S-оксидо- и s,s- диоксидотетрагидротиопиранфенилоксазолидиноны и способ их тестирования

S-оксидо- и s,s- диоксидотетрагидротиопиранфенилоксазолидиноны и способ их тестирования

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным (тетрагидро-1-оксидо-тиопиран-4-ил)фенилоксазолидинона общей формулы I, в которой R₁ означает метил, этил, циклопропил, дихлорметил, R₂ и R₃ являются одинаковыми или различными и означают водород или фтор, или их фармацевтически приемлемые соли, и новым производным (тетрагидро-1,1-оксидо-тиопиран-4-ил)фенилоксазолидинона общей формулы II, в которой R₂ и R₃ являются одинаковыми или различными и означают водород или фтор, R₄ означает этил или дихлорметил, или их фармацевтически приемлемые соли. Способ тестирования производных оксазолидинона формулы I или II, которые могут обладать ингибирующей моноаминооксидазу активностью, включающий стадии: а) инкубация потенциального ингибитора с моноаминооксидазой в буферном растворе, значение рН которого составляет примерно от 7,0 до примерно 7,5; б) добавление 1-метил-4-(1-метил-2-пиррил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в вышеуказанный инкубационный раствор; и в) определение ингибирующей моноаминооксидазу активности вышеуказанного оксазолидинона. Технический результат - получение новых соединений, обладающих ингибирующей моноаминооксидазу активностью. 3 с. и 18 з.п.ф-лы, 1 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Та

Формула изобретения

1. Производные (тетрагидро-1-оксидо-тиопиран-4-ил)фенилоксазолидинона общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемые соли, где R₁ означает а) метил, б) этил, в) циклопропил или г) дихлорметил; R₂ и R₃ являются одинаковыми или разными и означают а) водород или б) фтор.

2. Соединение по п.1, где R₁ означает метил.

3. Соединение по п.1, где R₂ означает фтор; R₃ означает водород.

4. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 5. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой 6. Соединение по п.1, представляющее собой: а) [4(S)-цис]-(-)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид; б) [4(S)-цис]-(-)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] пропионамид; в) [4(S)-цис] -(-)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] циклопропанкарбоксамид; г) [4(S)-цис]-2,2-дихлор-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] ацетамид; д) [4(S)-транс]-(-)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] пропионамид; е) [4(S)-транс]-(-)-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] циклопропанкарбоксамид; или ж) [4(S)-транс]-2,2-дихлор-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1-оксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.

7. Производные(тетрагидро-1,1-диоксидо-тиопиран-4-ил)фенилоксазолидинона общей формулы II или его фармацевтически приемлемые соли, где R₂ и R₃ являются одинаковыми или разными и означают а) водород, или б) фтор; R₄ означает а) этил, или б) дихлорметил.

8. Соединение по п.7, где R₂ означает фтор; R₃ означает водород.

9. Соединение по п.7, представляющее собой a) (S)-(-)-N-[(3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1,1-диоксидо-2Н-тиопиран-4-ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил] метил] пропионамид или б) (S)-(-)-2,2-дихлор-N-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-1,1-диоксидо-2Н-тиопиран-4-ил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.

10. Способ тестирования производных оксазолидинона формулы I или II по п. 1 или 7, которые могут обладать ингибирующей моноаминооксидазу активностью, включающий следующие стадии: а) инкубация потенциального ингибитора с моноаминооксидазой в буферном растворе, значение рН которого составляет примерно от 7,0 до примерно 7,5; б) добавление 1-метил-4-(1-метил-2-пиррил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина в вышеуказанный инкубационный раствор; и в) определение ингабирующей моноаминооксидазу активности вышеуказанного оксазолидинона.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что вышеуказанным ингибитором является оксазолидиноновый антибиотик.

12. Способ по п.10, отличающийся тем, что вышеуказанным буферным раствором является фосфатный раствор.

13. Способ по п. 10, отличающийся тем, что значение рН вышеуказанного буферного раствора составляет примерно 7,3.

14. Способ по п. 10, отличающийся тем, что время инкубации составляет примерно 15 мин.

15. Способ по п.10, отличающийся тем, что вышеуказанной моноаминооксидазой является моноаминооксидаза А.

16. Способ по п.10, отличающийся тем, что вышеуказанной моноаминооксидазой является моноаминооксидаза В.

17. Способ по п.10, отличающийся тем, что вышеуказанный оксазолидинон находится в конечной концентрации примерно от 1 ммоль до примерно 1 нмоль.

18. Способ по п.10, отличающийся тем, что вышеуказанный фермент моноаминооксидаза находится в достаточном количестве для того, чтобы вызвать изменение оптической плотности от 0,0005 до 0,05 в мин при 421 нм.

19. Способ по п.10, отличающийся тем, что вышеуказанный субстрат находится в концентрации примерно от 50 до примерно 500 мкмоль.

20. Способ по п.10, отличающийся тем, что вышеуказанное тестирование осуществляют в спектрофотометре.

21. Способ по п.10, отличающийся тем, что вышеуказанное тестирование осуществляют в спектрофотометре для микротитрационных планшетов.

Приоритет по пунктам: 05.12.1997 - по пп.1-9; 16.06.1998 - по пп.10-21.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34