Применение контрастных агентов в форме частиц в диагностической визуализации для изучения физиологических параметров

Применение контрастных агентов в форме частиц в диагностической визуализации для изучения физиологических параметров

Реферат

 

Изобретение относится к области медицины. В способе визуализации организма живого человека или животного, при котором в указанный организм парентерально вводят материал в форме частиц, содержащий матричный или мембранный материал и по меньшей мере один генерирующий контраст компонент, причем этот матричный или мембранный материал реагирует на заранее выбранный физиологический параметр таким образом, что изменяется контрастная эффективность указанного компонента в ответ на изменение величины указанного параметра, генерируют данные изображения по меньшей мере части указанного организма, в которой присутствует указанный компонент, и из них генерируют сигнал, являющийся показателем величины или изменения указанного параметра в указанной части указанного организма. Изобретение также относится к контрастной среде для визуализации физиологического параметра. Изобретение обеспечивает визуализацию организма с возможностью измерения физиологических параметров организма при обследовании. 3 с. и 23 з.п. ф-лы, 20 ил., 21 табл.

Изобретение относится к применению контрастных агентов в форме частиц в процедурах диагностической визуализации для изучения физиологических параметров субъекта при обследовании.

Давно известно, что в процедурах диагностической визуализации, например рентгеновской визуализации, визуализации методом ядерно-магнитного резонанса (magnetic resonance imaging, MRI), ультразвуковой, световой и ядерной визуализации, применяют контрастные агенты для облегчения визуализации конкретных органов или тканей или для идентификации пораженных участков или участков с нарушенной функцией, то есть для генерирования морфологических изображений.

Настоящее изобретение относится к применению парентерально вводимых контрастных агентов в форме частиц для количественного или качественного изучения физиологических параметров в организме человека или животного, не являющегося человеком (например, млекопитающего, птицы или рептилии, но предпочтительно млекопитающего).

Такие параметры включают в себя, например, рН, температуру, давление, парциальное давление кислорода, парциальное давление диоксида углерода, напряжение/концентрацию ионов, присутствие или концентрацию других метаболитов или ферментов организма и свойства клеточных поверхностей, например присутствие или отсутствие различных рецепторов на клеточной поверхности. Эти параметры могут указывать на нормальное или ненормальное функционирование организма в целом или конкретной локализованной области, например органа, который может быть или не быть пораженным опухолью, инфицированным или неправильно функционирующим еще как-либо. Подобным же образом вариации таких параметров могут происходить в ответ на лекарства или другие виды терапии, применяемые к организму, например гипертермическое лечение. В результате этого количественное, полуколичественное или даже качественное определение таких параметров можно применять для оценки необходимости в конкретном лечении или для отслеживания успешности конкретного лечения.

Особенно важными в качестве индикаторов ненормальности или нарушения функции являются рН и температура.

Для того, чтобы исследовать физиологические параметры, например диагностировать заболевание, можно использовать несколько способов in vivo, представляющих собой как визуализирующие методики, так и невизуализирующие методики. Типичные невизуализирующие методики включают в себя простые измерения давления крови, электрокардиографию или электроэнцефалографию для детектирования электрических токов в сердечной мышце и головном мозге соответственно и другие простые тесты, выполняемые в кабинетах врачей или больницах. В настоящее время также применяют множество различных визуализирующих методик. К числу наиболее часто применяемых способов относятся методики, основанные на рентгеновском излучении, MRI, ультразвуковые исследования и диагностические методы, основанные на использовании радиоактивных материалов (например, сцинтиграфия, эмиссионная позитронная томография (positron emission tomography, PET) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (single-photon emission computer tomography, SPECT). К числу других диагностических способов визуализации относятся методы световой визуализации, визуализация методом ядерно-магнитного резонанса по Оверхаузеру (Overhauser magnetic resonance imaging, OMRI), кислородная визуализация (oxygen imaging, OХI), которая основана на OMRI, визуализация с помощью магнитного источника (magnetic source imaging, MSI), томография приложенного потенциала (applied potential tomography, APT) и способы визуализации, основанные на применении микроволн.

Изображения, получаемые при использовании рентгеновских методик, отражают различные плотности структур/органов/тканей в организме пациента. В настоящее время для улучшения контрастности изображения при обследованиях мягких тканей применяют контрастные агенты. К числу примеров таких контрастных агентов относятся газ (эффект отрицательного контраста относительно ткани), суспензии сульфата бария и иодированные агенты, в том числе ионные мономерные агенты, неионные мономеры, ионные димеры и неионные димеры. Типичными примерами имеющихся в продаже рентгеноконтрастных агентов являются Omnipaque и Visipaque.

MRI представляет собой способ визуализации, в общем основанный на взаимодействиях между радиоволнами и водными протонами тканей организма в магнитном поле. Показатель контрастности или интенсивность сигнала зависит от нескольких факторов, которые включают в себя протонную плотность и времена спин-решеточной (T₁) и спин-спиновой (Т₂) релаксации водных протонов. К числу типичных имеющихся в продаже MRI контрастных агентов относятся Omniscan, Magnevist и ProHance.

Еще одним ценным методом диагностической визуализации является ультразвук, поскольку он не предусматривает применения ионизирующего излучения. При ультразвуковых обследованиях пациента обычно подвергают действию звуковых волн с частотой 1-10 мГц. Эти звуковые волны (или ультразвуковые волны) проникают через ткань или отражаются от нее. Прошедшие или отраженные звуковые волны регистрируются "микрофоном" и образуют основу для формирования ультразвукового изображения. Ультразвуковая визуализация является предпочтительным способом для проверок на беременность и регулирования рождаемости, а также для диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы и печени.

Хотя ультразвуковые контрастные агенты и получили одобрение, они еще не нашли широкого применения. Главная причина этого состоит в слабой эффективности агентов "первого поколения". Разрабатываемые в настоящее время ультразвуковые контрастные агенты основаны на инкапсулированном газе, потому что отражение звука от границы раздела между газом и жидкостью чрезвычайно эффективно.

Типичные ультразвуковые контрастные агенты представляют собой газ, инкапсулированный в сахарной матрице, в каркасе из денатурированного альбумина или частично денатурированного альбумина, в полимерах и в поверхностно-активных веществах, в том числе фосфолипидах. Типичный ультразвуковой контрастный агент, имеющий высокую контрастную эффективность, состоит из пузырька фторированного газа (например, SF₆ или полностью фторированного углеводорода, такого как перфторпропан или перфторбутан), покрытого одно- или многослойной фосфолипидной мембраной. Размер частиц обычно составляет около 4 мкм при очень небольшом числе частиц больше 10 мкм в диаметре. Основными показаниями для такого типичного продукта в будущем может быть визуализация сердца (исследования перфузии сердца) и печени.

Методы радиологической медицинской визуализации основаны на введении радиоактивных изотопов с последующим детектированием этих изотопов, например с применением гамма-камеры или эмиссионной позитронной томографии (positron emission tomography, PET). Наиболее часто применяемым обследованием является детектирование в гамма-камере технеция-99 в форме хелата, например фосфонатного хелата технеция, при сцинтиграфии костей.

Световую визуализацию осуществляют, применяя контрастные агенты, которые поглощают и/или испускают свет (обычно в ближней инфракрасной области).

Способы MSI можно осуществлять без контрастных агентов, однако контрастные агенты на основе магнитных материалов значительно улучшают эту методику.

Способы на основе APT также можно осуществлять без применения контрастных агентов (например, авторадиограммы таллия), однако опять же контрастные агенты на основе физиологически приемлемых ионов или другие агенты, влияющие на проводимость, улучшают диагностическую полезность APT.

Все эти различные методы дополняют друг друга в том, что касается диагностики, основанной на морфологии/анатомии.

Однако имеется большая заинтересованность в измерении и количественном определении различных физиологических параметров (смотри, например, J. Magn. Reson. Imaging 1997, 7, 82-90, где приведен обзор по физиологическим измерениям с помощью контрастно-усиленной MR-визуализации).

В научной литературе описаны разные способы измерений физиологически важных параметров: рН тканей измеряли с использованием отражательной спектроскопии в ближней инфракрасной области (J. Clin. Monit. 1996, 12, 387-95), рН внутри опухолей измеряли с использованием ¹⁹F-магнитно-резонансной спектроскопии (Invest. Radiol., 1996, 31, 680-689); в качестве ¹⁹F-индикаторов рН для магнитно-резонансной спектроскопии было предложено применять конъюгаты полимеров 6-фторпиридоксаля (Bioconiug. Chem. 1996, 7, 536-540); микроскопию со спектральной визуализацией применяли для одновременного измерения внутриклеточного рН и Са²⁺ в инсулинсекретирующих клетках (Am. J. Physiol. 1996, 270, 1438-46); визуализацию по соотношению флуоресценций применяли для измерения интерстициального рН в твердых опухолях (Вr. J. Cancer 1996, 74, 1206-15); фторированный зонд рН для ¹⁹F-магнитно-резонансной спектроскопии применяли для измерения рН in vivo после гипертермического лечения опухолей у мышей (Ada Radiol. 1996, 3, 5363-4); протонный ЯМР применяли для анализа внутриклеточного свободного магния и рН в эритроцитах (J. Soc. Gynecol. Investiq. 196, 3, 66-70); внутриклеточный рН оценивали в развивающихся эмбрионах грызунов с использованием методик компьютерной визуализации (Teratology, 1995, 52, 160-8); бискарбоксиэтилкарбоксифлуоресцеин оценивали как флуоресцентный индикатор рН in vivo (J. Photochem. Photobiol. В. 1995, 227, 302-8); влияние модификации тока крови на внутри- и внеклеточный рН в опухолях мышей измеряли с помощью ³¹Р-магнитно-резонансной спектроскопии (Вr. J. Cancer, 1995, 72, 905-11); внутриклеточный Са²⁺, рН, и митохондриальную функцию в культурах ткани роговицы кролика изучали с помощью флуоресцентной визуализации с цифровым отсчетом (In Vitro Cell Biol. Anim. 1995, 31, 499-507); флюорофор с двойной эмиссией оценивали для флуоресцентной спектроскопии рН in vivo (J. Photochem. Photobiol. В. 1995, 28, 19-23); спектроскопию ядерного магнитного резонанса применяли для исследования истечения лактата и внутриклеточного рН во время гипоксии в коре головного мозга крыс (Neurosci. Lett. 1994, 178, 111-114); ³¹Р-ЯМР-спектроскопию применяли для визуализации фосфоэнергетического состояния и внутриклеточного рН в икроножных мышцах человека после упражнений (Magn. Reson. Imaging 1994, 12, 1121-6); многоядерную ЯМР-спектроскопию применяли для исследований регуляции внутриклеточного рН в нейрональных и глиальных опухолевых клетках (NMR Biomed. 1994, 7, 157-166), 5,6-карбоксифлуоресцеин применяли в качестве рН чувствительного флуоресцентного зонда для измерений рН in vivo (Photochem. Photobiol. 1994, 60, 274-9); фторированный рН-зонд применяли для неинвазивных измерений рН in vivo (Invest. Radiol. 1994, 29, 220-2); микроскопию с визуализацией по соотношению флуоресценций применяли для неинвазивного измерения профилей интерстициального рН в нормальной и неопластической ткани (Cancer Res. 1994, 54, 5670-4); 6-фторпиридоксол применяли в качестве зонда для клеточного рН, используя ¹⁹F-ЯМР-спектроскопию (FEBS Lett., 1994, 349, 234-8); в икроножных мышцах крыс во время ишемии/реперфузии картировали лактат и рН, определяемые визуализацией на основе химического сдвига протонного и фосфорного магнитного резонанса in vivo (Invest. Radiol. 1994, 29, 217-23); спектроскопию на основе ядерного магнитного резонанса применяли для измерения рН in vivo и ex vivo (Eur. J. Lab. Med. 1996, 4, 143-156); семинафтофлуоресцеин-кальцеин тестировали в качестве флуоресцентного зонда для определения внутриклеточного рН посредством одновременной визуализации с двойной эмиссией и лазерной сканирующей конфокальной микроскопией (J. Cell Physiol. 1995, 164. 9-16); амфолитные красители были предложены для спектроскопического определения рН при электрофокусировке (J. Chromatogr. A. 1995, 695, 113-122); EPR (электронный парамагнитный резонанс) спектроскопию применяли для прямого и непрерывного определения величин рН в непрозрачных системах вода-в-масле (Eur. J. Pharm. Sci. 1995, 3, 21-6); внутриклеточный Са²⁺ и рН одновременно визуализировали в клетках клубочкового эпителия (Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1993, 46, 216-230); фторированные макромолекулярные зонды проходили оценку для неинвазивного определения рН магнитно-резонансной спектроскопией (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 2, 187-192); в живых тканях картировали рН применением визуализации химического сдвига ³¹Р-ЯМР in vivo (Magn. Res. Med. 1993, 29, 249-251); флуоресцентную спектроскопию применяли для измерения зависимой от температуры агрегации чувствительных к рН липосом из фосфатидилэтаноламина, олеиновой кислоты и холестерина (Anal. Biochem. 1992, 207, 109-113); ¹³С-ЯМР-спектроскопию применяли для определения внутриклеточного рН (Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1993, 264, c.775-760); визуализацию химического сдвига ³¹Р-ЯМР применяли для картирования рН в живой ткани (Magn. Reson. Med. 1993, 29, 249-251); флуоресцентный зонд и ³¹Р-ЯМР-спектроскопию сравнивали для измерения внутриклеточного рН в акне, вызываемых пропионовокислой бактерией (Can. J. Microbiol. 1993, 39, 180-6); панорамную визуализацию рН головного мозга и CBF (cerebral blood flow, мозговой кровоток) выполняли во время вызванного пенициллином и метразолом эпилептического статуса (Epilepsy Res. 1992, 13, 49-58); спектроскопию на основе ядерного магнитного резонанса применяли для исследования энергетического метаболизма, внутриклеточного рН и концентрации свободного Мg в головном мозге трансгенных мышей (J. Neurochem. 1992, 58, 831-6); зависимость поглощения 5-фторурацила от рН наблюдали с помощью спектроскопии на основе ³¹Р- и ¹⁹F-ядерного магнитного резонанса in vivo (Cancer Res., 1991, 51, 570-3); спектроскопию на основе ³¹Р-магнитного резонанса применяли для изучения рН опухоли и реакции на химиотерапию при не-ходжкинской лимфоме (Вr. J. Radiol. 1991, 64, 923-8); ³¹Р-магнитно-резонансную спектроскопию и микроэлектроды применяли для оценки зависимой от дозы температурной реакции рН и энергетического метаболизма опухоли (Radiat. Res. 1991, 127, 177-183); внутриклеточный рН в печени изучали ¹⁹F-ЯМР-спектроскопией in vivo (Magn. Reson. Med. 1991, 19, 386-392); связь между внутрикостным давлением в позвонках, рН, рO₂, рСO₂ и неоднородностью сигнала магнитной визуализации оценивали у пациентов с болями в спине (Spine 1991, 16, 239-242); влияние гипоксии на метаболиты фосфора и внутриклеточный рН в головном мозге плода крысы исследовали ³¹Р-ЯМР-спектроскопией (J. Phvsiol. 1990, 430, 98Р); рН головного мозга при травме головы оценивали с использованием направляемой по изображению ³¹Р-магнитно-резонансной спектроскопии (Ann. Neurol. 1990, 28, 661-7); получали меченные селеном третичные амины и оценивали их в качестве агентов для визуализации рН головного мозга (Nucl. Med. Biol. Int. J. Radiat. Apl. Instrum. Part В. 1990, 17, 601-607); ¹H-, ³¹Р- и ¹³С-ЯМР-спектроскопию применяли для изучения церебрального энергетического метаболизма и внутриклеточного рН во время тяжелой гипоксии и восстановления в коре головного мозга морской свинки in vitro (J. Radiat. Appl. Instrum. Part В. 1990, 26, 356-369); сообщалось о разработке чувствительного к рН контрастного агента для ¹H-ЯМР визуализации (Magn. Reson. Med. 1987, 5, 302-5), а также имеются другие ссылки на исследования рН с помощью ³¹Р-ЯМР, смотри, например, Biomed. Res. (Japan) 1989, 10, Suppl. 3, 587-597, J. Cereb. Blood Flow Metab. 1990, 10, 221-6, Br. J. Radiol. 1990, 63, 120-4. Pediatr. Res. 1989, 25, 440-4, Radiology 1989, 170, 873-8, Cereb. Blood Flow Metab. 1988, 8, 816-821, J. Neuro. Chem. 1988, U51U, 1501-9 и Am. Heart J. 1988, 116, 701-8. WO/41241 от Nihon Schering обсуждает MRI методики, которые используют полимеры, для отслеживания рН.

Одним из важных физиологических параметров, представляющим огромный медицинский интерес, всегда была температура: температуру измеряли посредством спектроскопии на основе электронного парамагнитного резонанса (J. Biomed. Eng. 1996, 118, 193-200), в качестве температурочувствительного зонда для MR-спектроскопии применяли хелат иттербия (Magn. Res. Med. 1996, 35, 648-651), оценивали методики быстрой визуализации в MRI для визуализации температуры (J. Magn. Reson. В. 1996, 112, 86-90), ³¹Р- и ¹H-магнитно-резонансную спектроскопию применяли для исследования связи между температурой головного мозга и скоростью утилизации энергии in vivo (Pediatr. Res. 1995, 38, 919-925), локальную температуру головного мозга оценивали in vivo с помощью ¹H-ЯМР-спектроскопии (J. Neurochem. 1995, 38, 1224-30), магнитный резонанс применяли для того, чтобы следить за температурными изменениями во время интерстициального микроволнового нагревания (Med. Phys. 1997, 24, 269-277), температурную зависимость коэффициента диффузии в ткани головного мозга собаки измеряли in vivo с использованием магнитно-резонансной эхопланарной визуализации (Int. J. Hyperthermia 1995, 11, 73-86), зависимую от температуры допплеровскую ультразвуковую визуализацию цветового потока проводили на экспериментальных опухолях у кроликов (Ultrasound Med. Biol. 1993, 19, 221-9), для измерения температуры предлагали электрическую импедансную томографию (Trans ASME J. Biochem. Eng. 1996, 118, 193-200), измерение температуры проводили in vivo с использованием температурочувствительного лантанидного комплекса и ¹H-магнитно-резонансной спектроскопии (Magn. Res. Med., 1996, 35, 364-9), проводили визуализацию температуры тела компьютерной импедансной томографией (СТ, computerized tomography) (Med. Imag. Tech. (Japan) 1995, 13, 696-702), проводили температурную визуализацию в организме человека с использованием микроволн (Med. Imag. Techn. (Japan) 1995, 13, 691-5), одновременно определяли парциальное давление кислорода и температуру in vivo с использованием ¹⁹F-ЯМР-спектроскопии перфторированного углеводорода (Маg. Res. Med. 1993, 29, 296-302), измерение рН в нормальной и опухолевой ткани in vivo проводили локализованной спектроскопией с использованием флуоресцентного маркера (Optical Eng. 1993, 32, 239-243), предлагали микроволновую визуализацию температуры (IEEE Trans. Med. Imag. (USA) 1992, 4, 457-69), неинвазивное картирование температуры во время гипертермии проводили магнитно-резонансной визуализацией молекулярной диффузии (Proceedings of the Annual International Conference of the IEEE 1988, 342-343). Имеются другие сообщения о неинвазивных и минимально инвазивных способах раннего выявления болезненных состояний с помощью MRI, позитронной эмиссионной томографии, электороэнцефалографической (EEG, electroencephalography) визуализации, магнитноэнцефалографической (MEG, magnetoencephalography) визуализации, SPECT, электрической импедансной томографии, электрокардиографической (ECG, elecrocardiography) визуализации и томографии на основе оптической диффузии, смотри, например, Proceedings of the SPIE - The International Society for Optical Engineering (USA) 1887 (1993).

Также имеются сообщения о следующих, преимущественно основанных на MRI, методиках в измерении температуры и изменений температуры: Med. Phys. 1997, 24(2), 269-277, Int. J. Hyperthermia 1995, 11(5), 409-424, Int. J. Hyperthermia 1992, 8(2), 253-262, Int. J. Hyperthermia (1994), 10(3), 389-394, Radiologe 1998, 38, 200-209, Med. Phys. 1997, 24(12), 1899-1906, JMRI 1998, 8, 128-135, JMRI 1998, 8, 160-164, JMRI 1998, 8, 165-174, MRM 1995, 34, 359-367, MRM 1995, 33, 729-731, MRM 1995, 33, 74-81, Radiology 1998, 208, 789-794, JMRI 1996, 7, 226-229, JMRI 1997, 8, 188-196, JMRI 1998, 8, 197-202, JMRI 1998, 8, 31-39, JMRI 1998, 8, 121-127, JMRI 1998, 8, 493-502, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phvs. 1998, 40(4), 815-822, Int. J. Hyperthermia 1998, 14(5), 479-493, Radiology 1995, 196, 725-733, Advances in Radiation Therapy 1998, Eds. Mittal, Purdy and Ang, Kluver Academic Publishers, Chapter 10, p. 213-245.

Опубликовано несколько патентов и заявок на патенты, имеющих отношение к физиологической визуализации: применение макроциклических комплексов металлов в качестве температурных зондов для определения температуры тела с использованием спектроскопических методов со сниженными фоновыми сигналами (WO 94/27977); новые фторсодержащие макроциклические комплексы металлов из производных тетраазадодекана, применимые для измерения температуры тканей на основании величин химического сдвига ЯМР и в качестве контрастных агентов для рентгеновского или ЯМР-диагностирования (WO 94/27978); определение и визуализация изменения температуры в человеческом организме с использованием коэффициентов диффузии, полученных с помощью ЯМР, для определения абсолютной температуры отдельных точек тела и температурных различий (WO 90/02321); термографическая визуализация с использованием парамагнитного материала, зависимого от температуры, в аппарате для ESR (electron spin resonance, электронный парамагнитный резонанс) усиленной магнитно-резонансной визуализации (WO 90/02343); фторзамещенные производные бензола, применимые в качестве агентов для ЯМР-диагностики in vivo, например для тканеспецифичных рН, температуры, окислительно-восстановительных потенциалов и так далее (ЕР-А-368429); магнитно-резонансная импульсная нагревательная система для селективного нагревания области субъекта, каковая система использует импульсное тепло от фокусируемого ультразвукового оборудования для того, чтобы разрушать опухолевую ткань, и MRI для получения изображений быстрого сканирования для отслеживания ткани и температуры последовательностью чувствительных к диффузии импульсов (US-A-5247935); магнитно-резонансная импульсная нагревательная система для селективного нагревания ткани - хирургическую операцию выполняют с применением локализованного нагревания ткани, направляемого и отслеживаемого температурочувствительной магнитно-резонансной визуализацией, причем ткань организма нагревают с использованием системы магнитно-резонансной визуализации, имеющей источник и зонд, содержащий спираль для магнитной визуализации и источник радиочастоты для визуализации нагревания (US-A-5323778); аппарат для гипертермического лечения рака, включающий в себя комбинированный гипертермический и MRI зонд, чтобы одновременно нагревать злокачественный участок и отслеживать температуру, с фильтром для выделения сигналов (WO/07132), и способ измерения температуры с применением томографических методик магнитно-резонансной визуализации, чтобы измерять температуру участка косвенно на основании изменения интенсивности магнитно-резонансного сигнала (US-A-5207222).

Настоящее изобретение, однако, основано на понимании того, что можно получить такие контрастные агенты в форме частиц, у которых матричный или мембранный материал для частиц реагирует на определенный физиологический параметр, что приводит к изменению контрастной эффективности этого контрастного агента, которая может быть скоррелирована с этим физиологическим параметром.

Таким образом, в одном аспекте это изобретение предлагает способ визуализации организма живого человека или животного, не являющегося человеком, при котором в указанный организм парентерально вводят материал в форме частиц, содержащий матричный или мембранный материал и по меньшей мере один генерирующий контраст компонент, причем матричный или мембранный материал реагирует на заранее выбранный физиологический параметр, посредством чего меняется контрастная эффективность указанного компонента в ответ на изменение в величине указанного параметра; генерируют данные изображения по меньшей мере части указанного организма, в которой присутствует указанный компонент, и генерируют из них сигнал, являющийся показателем величины или изменения указанного параметра в указанной части указанного организма.

В еще одном аспекте это изобретение предлагает вводимую парентерально контрастную среду для визуализации физиологического параметра, которая содержит материал в форме частиц, частицы которого содержат матричный или мембранный материал и по меньшей мере один генерирующий контраст компонент, причем указанный матричный или мембранный материал реагирует на указанный физиологический параметр, вызывая изменение контрастной эффективности указанного генерирующего контраст компонента в ответ на указанный параметр. В особенно предпочтительном воплощении этот матричный или мембранный материал представляет собой липид или смесь липидов со значением Тc между 35 и 80^oС, предпочтительно между 37 и 45^oС, более предпочтительно между 38 и 43^oС (Тc определяют как температуру перехода гель - жидкокристаллическая фаза). В еще одном предпочтительном воплощении этот матричный или мембранный материал представляет собой пептиды или один или более чем один полимер.

В еще одном аспекте это изобретение предлагает применение генерирующего контраст компонента для изготовления контрастной среды в форме частиц для использования в способе диагностики, при котором генерируют сигнал, являющийся показателем значения указанного физиологического параметра, причем частицы указанной контрастной среды содержат матричный или мембранный материал и по меньшей мере один генерирующий контраст компонент, причем указанный матричный или мембранный материал реагирует на указанный физиологический параметр, вызывая изменение контрастной эффективности указанного генерирующего контраст компонента в ответ на указанный параметр.

В способе по этому изобретению генерируемые данные изображения можно при желании представлять в виде двухмерного или имеющего большую мерность пространственного изображения, либо их можно представлять в виде временного изображения, опять же двухмерного или имеющего большую мерность. Однако в предельном случае эти данные просто могут давать одну или более чем одну величину изображения, например численные величины, которые прямо или косвенно могут быть использованы для получения количественной или качественной информации (сигнала), являющейся показателем величины исследуемого параметра. Данные изображения можно при желании представлять в визуализированной форме или же они могут быть просто совокупностью точек, представляющих данные, которые собирают и обрабатывают для получения сигнала без действительной генерации видимого изображения. Сигнал, являющийся показателем значения исследуемого параметра, можно подобным же путем генерировать в форме видимого изображения, например карты значений параметра в организме или графика, показывающего изменение значения этого параметра во времени, или он может просто представлять собой рассчитанное численное значение этого параметра или указание того, что этот параметр находится выше или ниже конкретной пороговой величины. Однако желательно, чтобы этот сигнал давал количественное или по меньшей мере полуколичественное значение этого параметра, например, в интересующей области или во множестве интересующих областей в организме, например, давая пространственную и/или временную карту этого параметра по меньшей мере в части организма.

Данные, относящиеся к физиологическому параметру, могут, но не обязательно, содержать также и информацию, относящуюся к анатомии этого животного организма, и, таким образом, следующий аспект этого изобретения относится к комбинации традиционной анатомической визуализации с физиологической визуализацией для получения двух изображений, причем одно содержит информацию о физиологическом параметре, а другое содержит анатомическую информацию. Эти два изображения могут быть объединены с получением одного изображения с анатомической и физиологической информацией.

Таким образом, согласно дальнейшему аспекту предложен способ визуализации живого организма человека или животного, не являющегося человеком, при котором в указанный организм парентерально вводят по меньшей мере один генерирующий контраст компонент, контрастная эффективность которого реагирует на значение заранее выбранного физиологического параметра; генерируют данные изображения по меньшей мере части указанного организма, в котором присутствует указанный компонент; генерируют из них сигнал, являющийся показателем значения или изменения указанного параметра в указанной части указанного организма, а также генерируют анатомическое изображение той же части животного организма.

Дополнительное использование анатомической информации может помогать в интерпретации физиологических данных. Изображение, генерируемое в ответ на физиологический параметр, "физиологическое изображение", можно формировать с применением любых описанных здесь способов визуализации или контрастных сред. Это физиологическое изображение можно комбинировать с обычным изображением, которое получают с применением контрастного агента или без такового. Подходящие контрастные агенты для использования с традиционной анатомической визуализацией хорошо известны в данной области для всех типов методик визуализации, MRI, рентгеновской, ультразвуковой, световой и ядерной визуализации и так далее, и здесь обсуждается много подходящих контрастных агентов для анатомической визуализации.

Методики визуализации, применяемые для получения физиологических данных, могут быть такими же, что и методики визуализации, применяемые для получения анатомического изображения, или отличными от них. В предпочтительном воплощении эта методика визуализации является такой же, причем особенно подходящей является MRI.

Можно применять два отдельных контрастных агента, один для физиологической визуализации и один для традиционной визуализации. Можно инъецировать эти два агента последовательно и сканировать организм последовательно в соответствии с надлежащими методиками визуализации, эти два сгенерированных изображения потом можно скомбинировать. В альтернативном воплощении можно применять единственный многофункциональный контрастный агент, который способен давать как физиологическую, так и анатомическую информацию. Можно применять многофункциональный MRI контрастный агент, причем одна из его функций реагирует на физиологический параметр, тогда как вторая функция дает анатомическую информацию. При этом, хотя применяют один контрастный агент, можно сканировать организм дважды и комбинировать два получающихся изображения.

В дальнейшем альтернативном воплощении можно применять многофункциональный контрастный агент, в котором компоненты этого агента функционируют как контрастные агенты для разных методик визуализации. Так, этот контрастный агент может содержать микропузырьки для обеспечения контраста при ультразвуковой визуализации и парамагнитные комплексы для MRI, причем один из этих компонентов реагирует на физиологический параметр. Опять же можно комбинировать изображения, получаемые сканированием в соответствии с этими двумя методиками визуализации. Согласно еще одному примеру MRI с гиперполяризованными веществами способна давать хорошую физиологическую информацию, относящуюся, например, к рН, температуре или давлению, но при этом дает мало или не дает вообще никакой анатомической информации. Таким образом, MR гиперполяризованное изображение преимущественно комбинируют с анатомическим изображением, например, наложением этих изображений. Эти два изображения можно генерировать по-отдельности или одновременно.

Комбинацию физиологической и анатомической визуализации можно применять, чтобы исследовать все части организма человека или животного, не являющегося человеком, и любой из обсужденных здесь физиологических параметров, в частности рН и температуру. Если этим физиологическим параметром является температура, то изменения значения этого параметра, то есть температурные изменения, могут быть вызваны внутренними или внешними причинами. Внутренние причины включают в себя рак, сердечно-сосудистое заболевание и воспаление, тогда как внешние причины включают в себя лечение гипертермией (внешнее нагревание). Таким образом, физиологический контрастный агент может быть контрастным агентом для гипертермии.

Методикой визуализации, применяемой в способе по этому изобретению, может быть любая методика, которую можно применять в сочетании с контрастными агентами, например рентген (например, компьютерное томографическое сканирование), MRI, MRS, MR-микроскопия, ESR-визуализация, ESR-спектроскопия, мессбауэровская визуализация (), ультразвук, световая визуализация, ядерная визуализация (например, сцинтиграфия, PET или SPECT), MSI, APT и так далее. В магнитно-резонансных методиках в типичных случаях можно изучать силу сигнала или химический сдвиг или и то и другое. Предпочтительно применяемыми методиками являются методики, представляющие собой рентген, MRI, ультразвук, световую визуализацию или ядерную визуализацию (например, сцинтиграфию), в частности методики, представляющие собой MRI или ультразвук. Соответственно используемый контрастный агент в форме частиц должен представлять собой или содержать материал, способный обладать контрастом или эффектом генерирования сигнала при конкретной выбранной разновидности визуализации, например газ или предшественник газа, парамагнитный, ферромагнитный, ферримагнитный или суперпарамагнитный материал или его предшественник, гиперполяризованные ЯМР-активные (то есть имеющие ненулевой спин) ядра (например, ядра благородных газов или ¹³С), радионуклид, хромофор (причем этот термин подразумевает как флуоресцентные и фосфоресцентные материалы, так и поглотители света) или его предшественник, разновидность иона и так далее.

Физиологическим параметром, изучаемым с применением способа по этому изобретению, может быть любой физиологический параметр, способный влиять на матричный или мембранный материал контрастного агента, например давление, температура, рН, парциальное давление кислорода, парциальное давление диоксида углерода, ферментативная активность, концентрация метаболитов, тканевая электрическая активность, тканевая диффузия, концентрация ионов, в частности Mg²⁺, Са²⁺ и Zn²⁺, и так далее. Однако предпочтительно выбирать его из параметров крови, например давления, температуры и рН, в частности в сосудистой сети сердца, а не в его камерах. Если измеряют температуру, изменения могут иметь место из-за внутренних факторов, таких как болезнь, или внешних факторов, например гипертермии. Не предусматривается, чтобы этот параметр был одним из тех параметров, которые не воздействуют на мембрану или матрицу, например, скоростью тока или плотностью перфузии.

Ключевая часть настоящего изобретения состоит в том, что частицы контрастного агента должны содержать матричный или мембранный материал, который реагирует на исследуемый физиологический параметр таким образом, что меняет контрастную эффективность контрастного агента. То, как реагирует мембрана или матрица, должно зависеть от конкретной комбинации выбранных метода визуализации, физиологического параметра и материала, генерирующего контраст. Однако в типичных случаях эта реакция может включать в себя изменение проницаемости мембраны или матрицы для одного или более чем одного компонента (например, воды или газов), химическое или физическое разрушение матричного или мембранного материала, генерирование материала, генерирующего контраст, отщепление функциональных групп от материала, генерирующего контраст, посредством чего происходит изменение его способности генерировать контраст, изменение состояния окисления материала, генерирующего контраст, посредством чего происходит изменение его способности генерировать контраст, и так далее. Так, такая реакция может, например, включать в себя высвобождение из контрастного агента в форме частиц растворимых в воде группировок, генерирующих контраст, которые способны поступать во внеклеточную текучую среду вне сосудистой системы. Конкретные примеры контрастных агентов в форме частиц, способных реагировать на физиологический параметр, будут более подробно описаны ниже.

Таким образом, одно из воплощений этого изобретения относится к термочувствительным парамагнитным композициям в форме частиц для температурного MRI-картирования организма человека. Другое воплощение на