Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Способ лечения сердечно-сосудистых заболеваний

Реферат

 

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и касается лечения сердечно-сосудистых заболеваний, при которых показано использование препарата ранолазина. Предлагается вводить фармацевтическую форму ранолазина, обеспечивающую пролонгированное высвобождение указанного лекарственного средства. Введение следует осуществлять таким образом, чтобы обеспечить поддержание уровня ранолазина в плазме крови человека в пределах 550-7500 нг/мл. Для этого предлагается использовать, в частности, такую лекарственную форму, которая включает по меньшей мер 50 вес.% ранолазина и рН-зависимый связующий агент, ингибирующий высвобождение ранолазина в желудке. Способ обеспечивает стабильный терапевтический эффект препарата, повышая эффективность лечения указанных заболеваний, в частности стенокардии. 3 с. и 40 з.п. ф-лы, 9 табл.

По этой заявке устанавливается приоритет патентной заявки США серийный номер 60/099804, поданной 10 сентября 1998 г.

Настоящее изобретение относится к способу применения лекарственных форм для перорального введения с пролонгированным высвобождением ранолазина для поддержания уровней ранолазина в плазме крови человека на терапевтических уровнях.

Патент США 4567264, описание которого включено в настоящий документ в качестве ссылки, описывает ранолазин, ()-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил]-1-пиперазинацетамид и его фармацевтически приемлемые соли, а также их применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая аритмии, вариантную стенокардию, стенокардию напряжения и инфаркт миокарда.

Патент США 5506229, который включен в настоящий документ в качестве ссылки, описывает применение ранолазина и его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров для лечения физически или химически поврежденных тканей, включая кардиоплегию, гипоксическое или реперфузионное повреждение сердечной или скелетной мышцы или ткани мозга, а также для применения в трансплантатах. Описываются обычные препаративные формы для перорального и парентерального введения, включая композиции с контролируемым высвобождением активного ингредиента. В частности, в примере 7D патента США 5506229 описана препаративная форма с контролируемым высвобождением активного ингредиента в форме капсул, включающих микросферы ранолазина и микрокристаллическую целлюлозу, покрытые полимерами, контролирующими высвобождение.

В настоящее время предпочтительным путем введения ранолазина и его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров является пероральный путь введения. Типичной лекарственной формой для перорального приема является прессованная таблетка, твердая желатиновая капсула, наполненная порошкообразной смесью или гранулятом, или мягкая желатиновая капсула (softgel), наполненная раствором или суспензией. Патент США 5472707, описание которого включено в настоящий документ в качестве ссылки, описывает пероральную препаративную форму с содержанием высокой дозы, в которой используется переохлажденный жидкий ранолазин в качестве раствора для наполнения твердой желатиновой капсулы или мягкой желатиновой капсулы.

Как описано в примере 3, начальное испытание ранолазина на людях, страдающих стенокардией, были неудачными. В этих испытаниях использовалась композиция с немедленным высвобождением ранолазина в дозе 120 мг, которую принимали три раза в день. Исходя из результатов начальных экспериментов было неясно, можно ли давать ранолазин человеку в количестве и способом, которые были бы эффективны в отношении стенокардии.

Одной из проблем при использовании обычных лекарственных форм является то, что они не идеально подходят для ранолазина и его фармацевтически приемлемых солей, поскольку растворимость ранолазина является относительно высокой при низких значениях рН желудка. Помимо этого, ранолазин имеет относительно короткий полупериод существования в плазме. Высокая растворимость ранолазина в кислой среде приводит к быстрому всасыванию и клиренсу, что вызывает большие и нежелательные колебания плазменной концентрации ранолазина и короткую продолжительность действия, что делает необходимым частый пероральный прием для адекватного лечения.

Таким образом, существует потребность в способе введения ранолазина в виде лекарственной формы для перорального приема один или два раза в день, который бы обеспечивал терапевтически эффективные концентрации ранолазина в плазме, для лечения стенокардии у человека.

Первым аспектом настоящего изобретения является композиция с замедленным высвобождением ранолазина, в которой основную часть композиции составляет активный ранолазин.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения пациента-человека, страдающего стенокардией или другими коронарными нарушениями, путем введения указанному пациенту композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина один или два раза в день.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения млекопитающего, страдающего болезненным состоянием, при котором показано введение ранолазина, который включает введения композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина по настоящему изобретению один или два раза в день таким образом, чтобы поддерживать содержание ранолазина в плазме, близкое к минимальным эффективным уровням, без пиковых колебаний.

Еще одной особенностью настоящего изобретения является способ поддержания полезных уровней ранолазина в плазме человека путем введения лекарственной формы, содержащей ранолазин, всего лишь один или два раза в день.

Настоящее изобретение включает способы лечения пациента-человека, страдающего сердечно-сосудистым заболеванием, выбранным из аритмий, вариантной стенокардии, стенокардии напряжения и инфаркта миокарда. Этот способ включает введение фармацевтической лекарственной формы с пролонгированным высвобождением активного ингредиента, включающей по меньшей мере 50 вес.% ранолазина в не более чем двух таблетках на прием, пациенту-человеку для поддержания уровней ранолазина в плазме пациента-человека приблизительно от 550 до 7500 нг основания/мл в течение по меньшей мере 24 часов, причем эта доза вводится с частотой, выбранной из одного, двух и трех раз в течение 24 часов.

Настоящее изобретение включает также способы лечения пациента-человека, страдающего сердечно-сосудистым заболеванием, выбранным из аритмий, вариантной стенокардии, стенокардии напряжения и инфаркта миокарда. Этот способ включает введение фармацевтической лекарственной формы с пролонгированным высвобождением активного ингредиента, включающей приблизительно от 70 до 80 вес. % ранолазина в не более чем двух таблетках на прием, пациенту-человеку для поддержания уровней ранолазина в плазме пациента-человека приблизительно от 1000 до 3900 нг основания/мл в течение по меньшей мере 24 часов, причем эта доза вводится с частотой, выбранной из одного и двух раз в течение 24 часов.

Настоящее изобретение включает также фармацевтические лекарственные формы, включающие по меньшей мере приблизительно 50 вес.% ранолазина и по меньшей мере один рН-зависимый связующий агент, который ингибирует высвобождение ранолазина из лекарственной формы с пролонгированным высвобождением активного ингредиента, когда указанная лекарственная форма с пролонгированным высвобождением активного ингредиента подвергается воздействию водной окружающей среды, имеющей рН желудка, и который способствует высвобождению терапевтического количества ранолазина в водный раствор, имеющий рН более приблизительно 4,5.

"Ранолазин" представляет собой соединение ()-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамид или его энантиомеры (R)-(+)-N-(2,6- диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамид и (S)-(-)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамид и их фармацевтически приемлемые соли и смеси. Если не указано иное, концентрации ранолазина в плазме, которые упоминаются в описании и примерах, относятся к ранолазину в форме свободного основания.

"Необязательный" и "необязательно" означают, что описанное далее событие или обстоятельство могут иметь или могут не иметь место и что описание включает случаи, при которых событие или обстоятельство имеет место, и случаи, при которых оно не имеет место. Например, выражение "необязательные фармацевтические наполнители" указывает, что описанная таким образом композиция может включать или не включать фармацевтические наполнители, отличающиеся от тех, которые конкретно указаны, и что описанная таким образом композиция включает варианты, при которых присутствуют необязательные наполнители, и варианты, при которых необязательные наполнители отсутствуют.

"Лечащее" и "лечение" относится к любому лечению заболевания млекопитающего, особенно человека, и включает: (i) профилактику заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к этому заболеванию, однако еще не имеет установленного диагноза этого заболевания; (ii) подавление заболевания, т.е. приостановку его развития; или (iii) облегчение заболевания, т.е. обеспечение регрессирования заболевания.

"Немедленное высвобождение" ("НВ") относится к композициям или дозированным единицам лекарственного средства, которые быстро растворяются in vitro и предназначены для полного растворения и всасывания в желудке или верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Обычно такие композиции высвобождают по меньшей мере 90% активного ингредиента в течение 30 минут после введения.

"Пролонгированное высвобождение" ("ПВ") относится к композициям или дозированным единицам лекарственного средства по настоящему изобретению, которые медленно и непрерывно растворяются и всасываются в желудке и желудочно-кишечном тракте в течение периода времени около шести часов или более. Предпочтительными композициями с пролонгированным высвобождением активного ингредиента являются такие композиции, которые обеспечивают концентрации ранолазина в плазме при введении не чаще двух раз в день в виде двух таблеток или меньше на прием, как описано ниже.

Концентрация ранолазина в плазме представляет собой среднюю концентрацию, определяемую путем анализа концентрации ранолазина минимум у пяти и максимум у десяти человек, получающих лечение одними и теми же дозами и по одинаковой схеме введения. Важно, что концентрация ранолазина представляет среднюю величину из-за дисперсии концентраций ранолазина у отдельных людей, которая может быть вызвана различиями в весе, метаболизме или болезненных состояниях, что может привести к более быстрому или более медленному метаболизированию ранолазина в организме этого отдельного человека по сравнению со среднестатистическим человеком. Уровни ранолазина в плазме определяют после отбора образца крови в гепарин.

Определения других использованных в этой заявке терминов: ANOVA - однофакторный дисперсионный анализ АТФ - аденозинтрифосфат ЭКГ - электрокардиографический (электрокардиограмма) ЕТТ - тест на переносимость физической нагрузки ПДГ - пируватдегидрогенаэа C_max - максимальная концентрация C_min - остаточная концентрация через 8 часов после введения НВ композиций и через 12 часов после введения ПВ композиций А-С примера 2 С_х - концентрация во время х Т_mах - время до достижения максимальной концентрации AUC_x - площадь под кривой после х часов или интервала времени.

Проценты даны как весовые проценты, если не указано иное.

Настоящее изобретение включает лекарственные формы с пролонгированным высвобождением ранолазина, а также способы введения лекарственных форм с пролонгированным высвобождением ранолазина по настоящему изобретению для обеспечения терапевтических уровней ранолазина в плазме.

Композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина по настоящему изобретению находятся предпочтительно в форме прессованной таблетки, включающей гомогенную смесь ранолазина и частично нейтрализованного рН-зависимого связующего агента, который контролирует скорость растворения ранолазина в водной среде по мере изменения рН от рН в желудке (обычно около 2) до рН в кишечнике (обычно около 5,5).

Для обеспечения пролонгированного высвобождения ранолазина выбирают один или более рН-зависимых связующих агентов для контроля профиля растворения композиции ранолазина таким образом, чтобы композиция высвобождала ранолазин медленно и непрерывно по мере прохождения композиции через желудок и желудочно-кишечный тракт. Эффективность такого контроля растворения рН-зависимым связующим агентом (агентами) особенно важна для композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина, поскольку композиция с пролонгированным высвобождением, которая содержит достаточное для введения два раза в день количество ранолазина, может вызвать ненаправленные побочные эффекты, если ранолазин высвобождается слишком быстро ("сброс дозы").

Соответственно, рН-зависимые связующие агенты, подходящие для использования по настоящему изобретению, представляют собой такие агенты, которые ингибируют быстрое высвобождение лекарственного средства из таблетки во время ее пребывания в желудке (где рН равно или ниже приблизительно 4,5) и которые способствуют высвобождению терапевтического количества ранолазина из лекарственной формы в более низших отделах желудочно-кишечного тракта (где рН обычно выше приблизительно 4,5). Многие материалы, известные в фармации как "энтеросолюбильные" связующие агенты и покрывающие агенты, обладают подходящими свойствами растворимости при различных значениях рН. Эти материалы включают производные фталевой кислоты, такие как производные фталевой кислоты виниловых полимеров и сополимеров, гидроксиалкилцеллюлозы, алкилцеллюлозы, ацетаты целлюлозы, ацетаты гидроксиалкилцеллюлозы, эфиры целлюлозы, ацетаты алкилцеллюлозы и их частичные сложные эфиры, и полимеры и сополимеры низших алкилакриловых кислот и низших алкилакрилатов и их частичные сложные эфиры.

Предпочтительными рН-зависимыми связующими материалами, которые можно использовать в сочетании с ранолазином для создания композиции с пролонгированным высвобождением активного ингредиента, являются сополимеры метакриловой кислоты. Сополимеры метакриловой кислоты представляют сополимеры метакриловой кислоты с нейтральными акрилатными или метакрилатными сложными эфирами, такими как этилакрилат или метилметакрилат. Наиболее предпочтительным сополимером является сополимер метакриловой кислоты, тип С, USP (который представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, имеющий от 46,0% до 50,6% единиц метакриловой кислоты). Такой сополимер продается компанией Rohm Pharma как Eudragit L 100-55 (в виде порошка) или L30D-55 (в виде 30% дисперсии в воде).

Другие рН-зависимые связующие материалы, которые можно использовать по отдельности или в комбинации в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением ранолазина, включают фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат поливинилпирролидона и т. п. Один или более рН-зависимых связующих агентов присутствуют в лекарственных формах по настоящему изобретению, содержащих ранолазин в количестве приблизительно от 1 до 20 вес.%, более предпочтительно приблизительно от 5 до 12 вес.% и наиболее предпочтительно около 10 вес.%.

Один или более рН-независымых связующих агентов можно использовать в пероральных лекарственных формах с пролонгированным высвобождением ранолазина. Следует отметить, что рН-зависимые связующие агенты и агенты, увеличивающие вязкость, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, нейтральные поли(мет)акрилатные сложные эфиры и т.п., не обеспечивают нужный контроль растворения, обеспечиваемый перечисленными рН-зависимыми связующими агентами. рН-независимые связующие агенты присутствуют в композиции по настоящему изобретению в количестве приблизительно от 1 до 10 вес.% и предпочтительно в количестве приблизительно от 1 до 3 вес.% и наиболее предпочтительно около 2,0 вес.%.

Как показано в таблице 1, ранолазин относительно нерастворим в водных растворах с рН выше приблизительно 6,5, в то время как растворимость начинает резко повышаться при рН ниже приблизительно 6.

Повышение содержания рН-зависимого связующего агента в композиции понижает скорость высвобождения ранолазина из композиции при значении рН ниже 4,5, обычном для рН в желудке. Энтеросолюбильное покрытие, образованное связующим агентом, является менее растворимым и повышает относительную скорость высвобождения при значении рН выше 4,5, при котором растворимость ранолазина ниже. Подходящий выбор рН-зависимого связующего агента позволяет добиться более высокой скорости высвобождения ранолазина из композиции при рН выше 4,5, в то же время сильно влияя на скорость высвобождения при низких значениях рН. Частичная нейтрализация связующего агента облегчает его превращение в латексоподобную пленку, которая образуется вокруг отдельных гранул ранолазина. Соответственно, тип и количество рН-зависимого связующего агента и композиции для частичной нейтрализации подбираются таким образом, чтобы точно контролировать скорость растворения ранолазина из композиции.

Лекарственные формы по настоящему изобретению должны содержать такое количество рН-зависимых связующих агентов, которое достаточно для изготовления композиции с пролонгированным высвобождением активного ингредиента, из которой высвобождение ранолазина происходит со скоростью, контролируемой таким образом, что при низких значениях рН (ниже приблизительно 4,5) скорость растворения значительно понижается. В случае использования сополимера метакриловой кислоты, тип С, USP (Eudragit L 100-55), подходящее количество рН-зависимого связующего агента составляет от 5% до 15%. Метакриловая кислота в рН-зависимом связующем агенте обычно будет иметь приблизительно от 1 до 20% нейтрализованных карбоксильных групп. Однако предпочтительно, если степень нейтрализации варьирует приблизительно от 3 до 6%.

Композиция с пролонгированным высвобождением активного ингредиента может также содержать фармацевтические наполнители, гомогенно смешанные с ранолазином и рН-зависимым связующим агентом. Фармацевтически приемлемые наполнители могут включать, например, рН-независимые связующие агенты или пленкообразующие агенты, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, нейтральные поли(мет)акрилатные сложные эфиры (например, сополимеры метилметакрилата/этилакрилата, которые продаются с товарным знаком Eudragit NE компанией Rohm Pharma), крахмал, желатин, сахара, карбоксиметилцеллюлоза и т.п. Другие фармацевтически приемлемые наполнители включают разбавители, такие как лактоза, маннит, сухой крахмал, микрокристаллическая целлюлоза и т.п.; поверхностно-активные агенты, такие как сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана, сложные эфиры сорбитана и т.п.; а также красители и корригенты. Смазывающие агенты (такие как тальк и стеарат магния) и другие вещества, облегчающие таблетирование, также могут, необязательно, включаться в композицию.

Композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина по настоящему изобретению содержат ранолазин в количестве приблизительно от 50 вес.% до 95 вес.%, более предпочтительно приблизительно от 70 вес.% до 90 вес.% и наиболее предпочтительно приблизительно от 70 до 80 вес.%; рН-зависимый связующий агент в количестве от 5% до 40%, предпочтительно от 5% до 25% и более предпочтительно от 5% до 15%; оставшаяся масса лекарственной формы включает рН-независимые связующие агенты и другие необязательные наполнители.

Особенно предпочтительные композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина см. в табл. А.

Композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина по настоящему изобретению изготавливают следующим образом.

Ранолазин и рН-зависимый связующий агент и любой из необязательных наполнителей смешивают до однородности (сухое смешивание). Сухую смесь затем гранулируют в присутствии водного раствора сильного основания, который распыляют на перемешанный порошок. Этот гранулят высушивают, просеивают, смешивают с необязательными смазывающими агентами (такими, как тальк или стеарат магния) и прессуют в таблетки. Предпочтительными водными растворами сильных оснований являются растворы гидроксидов щелочных металлов, таких как гидроксид натрия или калия, предпочтительно гидроксид натрия, в воде (необязательно содержащей до 25% смешиваемых с водой растворителей, таких как низшие спирты).

На полученные таблетки, содержащие ранолазин, можно наносить покрытие с помощью необязательного пленкообразующего агента с целью идентификации, маскировки вкуса, а также для облегчения проглатывания. Пленкообразующий агент обычно присутствует в количестве от 2% до 4% от веса таблетки. Подходящие пленкообразующие агенты хорошо известны специалистам и включают гидроксипропилметилцеллюлозу, катионные метакрилатные сополимеры (сополимеры диметиламиноэтилметакрилат/метилбутилметакрилат - Eudragit - Rhm Pharma) и т.п. Эти пленкообразующие агенты могут, необязательно, содержать красители, пластификаторы и другие добавочные ингредиенты.

Прессованные таблетки предпочтительно имеют твердость, достаточную для того, чтобы противостоять давлению 8 кПа. Размер таблеток будет зависеть, прежде всего, от количества ранолазина в таблетке. Эти таблетки будут включать от 300 до 1100 мг свободного основания ранолазина. Предпочтительно эти таблетки будут включать свободное основание ранолазина в количестве 400-600 мг, 650-850 мг и 900-1100 мг.

С целью воздействия на скорость растворения контролируется время, в течение которого порошок, содержащий ранолазин, подвергается влажному перемешиванию. Предпочтительно общее время перемешивания порошка, т.е. время, в течение которого порошок подвергается воздействию раствора гидроксида натрия, будет варьировать от 1 до 10 минут и предпочтительно от 2 до 5 минут. После гранулирования частицы удаляют из гранулятора и помещают в сушилку с псевдоожиженным слоем для сушки при температуре около 60^oС.

Неожиданно было установлено, что с помощью этих способов можно получить композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина, которые обеспечивают более низкие пиковые уровни ранолазина в плазме и в то же время эффективные концентрации ранолазина в плазме в течение периода времени до 12 часов и более после введения, если ранолазин используется в форме свободного основания, а не в форме более распространенной фармацевтической соли ранолазина дигидрохлорида или другой соли или сложного эфира. Применение свободного основания ранолазина имеет по меньшей мере одно преимущество: количество ранолазина в таблетке может быть увеличено, поскольку молекулярная масса свободного основания ранолазина составляет лишь 85% от молекулярной массы ранолазина дигидрохлорида. Таким образом, достигается доставка эффективного количества ранолазина при одновременном ограничении физических размеров дозированной единицы.

Другим преимуществом композиций с пролонгированным высвобождением ранолазина по настоящему изобретению является то, что их изготавливают способом, в котором в качестве растворителя используется, по существу, только вода, а также стандартные фармацевтические технологии и оборудование.

Композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина по настоящему изобретению можно использовать для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая аритмии, вариантную стенокардию, стенокардию напряжения и инфаркт миокарда; для лечения физически или химически поврежденных тканей, включая кардиоплегию, гмпоксическое или реперфузионное повреждение сердечной или скелетной мышцы или ткани мозга, и ишемии; а также заболеваний периферических артерий, таких как перемежающаяся хромота. Наиболее предпочтительно использовать композицию с пролонгированным высвобождением ранолазина в качестве антиангинального агента для млекопитающих и наиболее предпочтительно в качестве антиангинального агента для человека.

Композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина для перорального приема вводят один, два или три раза за период времени 24 часа с целью поддержания уровня ранолазина в плазме пациента выше порога терапевтического уровня и ниже максимально переносимых уровней, приблизительно от 550 до 7500 нг основания/мл. Это соответствует количеству ранолазина 2 НСl приблизительно от 644 нг/мл до 8782 нг/мл. Помимо этого, следует контролировать время перорального приема лекарственных форм ранолазина для перорального приема, чтобы гарантировать, что уровень ранолазина в плазме не превысит приблизительно 7500 нг основания/мл, и предпочтительно, чтобы уровень ранолазина в плазме не превышал приблизительно 5000 нг основания/мл, и наиболее предпочтительно, чтобы он не превышал 3800 нг основания/мл. В некоторых случаях может быть благоприятным ограничение пикового уровня ранолазина в плазме не выше приблизительно нг основания/мл. В то же время минимальные уровни ранолазина в плазме предпочтительно не должны падать ниже приблизительно 1000 нг основания/мл, а в некоторых случаях не должны падать ниже приблизительно 1700 нг основания/мл.

С целью достижения предпочтительного уровня ранолазина в плазме приблизительно от 1000 до 3800 нг основания/мл, предпочтительно вводить лекарственные формы ранолазина для перорального приема, описанные в настоящем документе, один или два раза в день. Если лекарственные формы вводят два раза в день, то предпочтительно вводить лекарственные формы ранолазина для перорального приема с интервалами приблизительно двенадцать часов.

Помимо составления композиции и введения лекарственных форм ранолазина для перорального приема таким способом, чтобы контролировать уровни ранолазина в плазме, важно также свести к минимуму разницу между пиковыми и низшими уровнями ранолазина в плазме. Пиковые уровни ранолазина в плазме обычно достигаются приблизительно через 30 минут - восемь часов или более после первоначального приема лекарственной формы внутрь, в то время как низшие уровни ранолазина в плазме достигаются приблизительно ко времени приема внутрь следующей по схеме дозы. Предпочтительно лекарственные формы с пролонгированным высвобождением активного ингредиента по настоящему изобретению вводят таким образом, чтобы пиковый уровень ранолазина был не более чем в 8 раз больше низшего уровня ранолазина, предпочтительно не более чем в 4 раза больше низшего уровня ранолазина и наиболее предпочтительно не более чем в 2 раза больше низшего уровня ранолазина.

Композиции с пролонгированным высвобождением ранолазина по настоящему изобретению обеспечивают терапевтическое преимущество в том, что они сводят к минимуму колебания концентрации ранолазина в плазме, в то же время позволяя осуществлять прием, самое большее два раза в день. Композицию можно вводить отдельно или (по крайней мере сначала) в комбинации с композицией с немедленным высвобождением активного ингредиента, если желательно быстрое достижение терапевтически эффективной концентрации ранолазина в плазме, или путем введения растворимых композиций для внутривенного введения и лекарственных форм для перорального приема.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не должны истолковываться как ограничивающие объем притязаний.

Эти примеры детализируют способы производства лекарственных форм, содержащих ранолазин, а также эксперименты, выполненные для оценки эффективности введения ранолазина. В связи с этими примерами нужно отметить следующее.

(1) Пероральные дозы композиции с немедленным высвобождением (НВ) давали в виде капсул или таблеток соли дигидрохлорида и выражали в виде соли дигидрохлорида.

(2) Пероральные дозы композиции с пролонгированным высвобождением (ПВ) давали в виде таблеток основания ранолазина и выражали в виде основания.

(3) Когда НВ и ПВ композиции сравнивали в одном и том же исследовании, дозы выражали как в виде основания, так и в виде дигидрохлорида. Коэффициент пересчета дигидрохлорида на основание составляет 0,854 (например, 400 мг дигидрохлорида х 0,854 = эквиваленту 342 мг свободного основания).

(4) Все уровни в плазме крови и фармакокинетические параметры выражали как уровни свободного основания.

Пример 1 Этот пример описывает способ изготовления композиций с немедленным высвобождением (НВ) ранолазина. Ранолазина дигидрохлорид (4000 г), микрокристаллическую целлюлозу (650 г), поливинилпирролидон (100 г) и натрий-кроскармеллозу (100 г) в виде порошков смешивали до однородности в миксере-грануляторе Fielder PMA 65, а затем добавляли достаточное количество воды при перемешивании для получения гранулята. Этот гранулят высушивали на сушилке с псевдоожиженным слоем Aeromatic Strea-5, просеивали и смешивали со стеаратом магния (100 г). Этой смесью наполняли твердые желатиновые капсулы в количестве, например, 500 мг на капсулу для получения дозы 400 мг ранолазина дигидрохлорида (эквивалентной 342 мг свободного основания) на капсулу, но можно наполнять также до веса от 30 до 400 мг ранолазина дигидрохлорида.

Пример 2 Этот пример описывает способ изготовления композиций с пролонгированным высвобождением (ПВ) ранолазина.

Композицию с пролонгированным высвобождением (ПВ) ранолазина, обозначенную как ПВ композиция А и включающую рН-зависимый и рН-независимый связующие агенты, изготавливали путем объединения ранолазина (2500 г), сополимера метакриловой кислоты, тип С, (Eudragit L 100-55 - Rhm Pharma) (1000 г), микрокристаллической целлюлозы (Avicel) (100 г) (710 г) и поливинилпирролидона в форме порошков смешивали до однородности в миксере-грануляторе Fielder PMA 65. Смесь гранулировали с помощью раствора гидроксида натрия (40 г) в воде и к влажной массе добавляли 30% водную дисперсию сополимера метилметакрилата и этилакрилата (Eudragit NE 30 D - Rhm Pharma) (1667 г). Полученный гранулят высушивали на сушилке с псевдоожиженным слоем Aeromatic Strea-5, просеивали, а затем смешивали с натрий-кроскармеллозой (100 г) и со стеаратом магния (50 г). Эту смесь прессовали в таблетки весом 684 мг с помощью пресса для таблетирования Manesty В с получением дозы свободного основания ранолазина 342 мг на таблетку. Эта композиция упоминается как ПВ композиция А.

ПВ композицию В изготавливали так же, как и ПВ композицию А, за исключением того, что количество Eudragit L 100-55 сокращали до 500 г, a Eudragit NE 30 D заменяли на 40% водную дисперсию сополимера метилметакрилата/этилакрилата (Eudragit NE 40 D - Rhm Pharma) (2500 г). Полученная (ПВ) композиция включала 342 мг свободного основания ранолазина на таблетку.

В ПВ композиции С свободное основание ранолазина (342 мг) смешивали с микрокристаллической целлюлозой и поливинилпирролидоном К25, гранулировали с водой, высушивали и смешивали с натрий-кроскармеллозой и стеаратом магния. Смесь прессовали в таблетки и наносили энтеросолюбильное покрытие.

ПВ композицию D, включающую только рН-зависымый связующий агент, изготавливали путем объединения ранолазина (7500 г), Eudragit L 100-55 (1000 г), гидроксипропилметилцеллюлозы (Methocel E5 - источник)(200 г) и микрокристаллической целлюлозы (Avicel) (1060 г) и смешивали до однородности. Смешанные порошки гранулировали с помощью раствора гидроксида натрия (40 г) в воде (от 1900 до 2500 г). Этот гранулят высушивали и просеивали, смешивали со стеаратом магния (200 г) и прессовали, например, в таблетки весом 667 мг с получением дозы свободного основания ранолазина 500 мг на таблетку. На эти таблетки наносили покрытие в аппарате для нанесения покрытия с цилиндрической чашей 24 дюйма Accelacota путем распыления пленкообразующего раствора OPADRY до 2-4% прибавки к весу. Компания Colorcon, West Point, PA выпускает пленкообразующие растворы OPADRY нескольких цветов.

Поэтапная технология изготовления ПВ композиции D выглядит следующим образом.

a) Смешивают ранолазин, микрокристаллическую целлюлозу, сополимер метакрилата (тип С) и гидроксипропилметилцеллюлозу с помощью подходящего миксера.

b) Растворяют гидроксид натрия в очищенной воде.

c) На подходящем оборудовании для гранулирования медленно добавляют к смеси раствор гидроксида натрия при постоянном перемешивании. Если потребуется, добавляют дополнительную аликвоту воды.

d) Продолжают перемешивание, чтобы собрать всю массу в одно место. Если потребуется, добавляют дополнительную аликвоту воды.

e) Высушивают гранулированную массу в сушилке с псевдоожиженным слоем.

f) Просеивают высушенные гранулы через подходящее сито.

g) Добавляют к просеянным гранулам стеарат магния и перемешивают.

h) Если потребуется, пропускают гранулированный материал через chilsonator.

i) Прессуют гранулы в таблетки с использованием подходящего оборудования с заранее заданными размерами.

j) Диспергируют порошок OPADRY в воде и наносят пленку с помощью подходящего оборудования для нанесения покрытия заранее заданного размера до обычного уровня 2-4 вес.%.

k) Наносят полировку с помощью воска карнаубы до обычного уровня 0,002-0,003 вес.%.

Пример 3 Этот пример суммирует исследование, опубликованное в Circulation 90: 726-734 (1994), которое показало, что ранолазин был неэффективен в качестве антиангинального и антиишемического агента, если его вводили в форме НВ композиции примера 1.

В этом исследовании принимали участие пациенты со стабильной стенокардией. Прием любых ранее применявшихся этими пациентами антиангинальных препаратов прекращали под медицинским наблюдением. Триста девятнадцать пациентов получали плацебо слепым способом в течение периода времени до 18 дней, и 318 прекратили физические упражнения из-за стенокардии средней степени тяжести, имели признаки ишемии миокарда (депрессия сегмента ST1 мм) и были рандомизированы в одну из четырех групп и получали: ранолазин2НСl 30 мг три раза в день (n= 81); ранолазин2НСl 60 мг три раза в день (n=81); ранолазин2НСl 120 мг три раза в день (n=78) и плацебо три раза в день (n=79). После введения дозы 30, 60 и 120 мг три раза в день средние пиковые концентрации свободного основания ранолазина в плазме через 1 час после введения дозы составляли 94, 219 и 510 нг/мл соответственно, а средние низшие концентрации в плазме через 8 часов после введения дозы составляли 18, 37 и 90 нг/мл соответственно.

После 4-недельной двойной слепой фазы тесты на нагрузку с симптомным ограничением повторяли через 1 час (тест при пиковой концентрации) и 8 часов (тест при низшей концентрации) после введения испытуемого препарата. Общая величина общей продолжительности физических упражнений (СО среднего) составляла 5,90,2 минуты для группы плацебо и 6,40,3, 5,90,3 и 6,60,2 минуты для групп, получавших ранолазин в дозе 30, 60 и 120 мг соответственно (P= NS). После 4 недель двойной слепой терапии по сравнению с исходными в