Измельченные полимерные гидрогели для исключения образования спаек и способы их получения

Измельченные полимерные гидрогели для исключения образования спаек и способы их получения

Реферат

 

Изобретение относится к медицине, а именно к молекулярно-сшитым гелям, содержащим разнообразные биологические и небиологические полимеры, например протеины, полисахариды и синтетические полимеры. Такие молекулярные гели можно нанести на необходимые участки в теле пациента путем выдавливания геля через отверстие на участок мишени. Гели можно механически разрушить и использовать их в таких имплантируемых изделиях, как, например, протезы для груди. Применение в живом теле (in vivo) таких гелей является полезным для предупреждения образования послеоперационных спинальных и других спаек ткани, для заполнения дефектов ткани путем ткани, полостей тела, хирургических дефектов и т.п. 11 с. и 33 з.п.ф-лы, 5 ил., 4 табл.

1. Область настоящего изобретения Настоящее изобретение относится по существу к сшитым полимерным композициям и, в частности, к применению таких композиций для предотвращения образования спаек ткани, а также для других целей.

Часто после хирургических операций образуются спайки на тканях, которые могут привести к достижению компромиссных результатов хирургической операции, а также к возникновению послеоперационных осложнений. Спайки тканей могут быть следствием образования нежелательной или чрезмерной рубцовой ткани, причем они могут образовываться в различных частях тела пациента, включая ткани таза, брюшины, позвоночника, сухожилий, глаз, мочеиспускательной системы и сердечно-сосудистой системы, когда нормальная ткань соединена с поверхностями внутренних органов пациента, которые были травмированы либо были повреждены во время хирургической операции. Такие спайки могут соединять органы или другие ткани тела, которые обычно разделены. Для устранения таких спаек потребуется дополнительная операция, а это связано с дополнительными затратами, риском и/или дискомфортом для пациента.

Особый интерес для настоящей заявки имеют спайки ткани, которые часто возникают после хирургической операции на позвоночнике в результате образования рубцовой ткани между спинно-мозговыми нервами и расположенными снизу смежными тканями. Образование такой рубцовой ткани может привести к сжатию нервных корешков, создавая тем самым невральные осложнения, такие как, например, постоянная боль в нижней части спины и ишиалгия (боль по ходу седалищного нерва). В настоящее время, перидуральную рубцовую ткань следует удалять дополнительной хирургической операцией.

Для уменьшения или исключения послеоперационных спаек предлагались различные способы и материалы. Такие способы включают в себя ввод таких барьерных материалов как, например, металлов, полимеров и природных материалов на участок данной мишени. В настоящее время имеется, для этой цели, тканный материал из регенерированной целлюлозы, поставляемый фирмой Джонсон энд Джонсон под торговой маркой "Interceed". Однако этот материал не соответствует достаточно хорошо расположенной внизу ткани. Другие полимерные материалы, которые пытались применять для этой цели, включают в себя найлон, целлофан, политетрафторэтилен (ПТФЭ), полиэтилен, силоксан, эластомеры и пленки сополимеров полимолочной кислоты. Многие из этих материалов не способны к биодеструкции и поэтому они остаются в теле с непредсказуемыми и потенциально нежелательными последствиями.

Уменьшение и исключение послеоперационных спаек на позвоночнике являются особенно проблематичными. Предлагалось применять различные постоянно вживленные устройства такие как, например, те, которые описаны в патентах США 5437672 и 4013078. Однако применение постоянных имплантатов нежелательно. Предлагали также применять способные к рассасыванию барьеры и пленки. Однако применение таких барьеров и пленок является также проблематичным. Области между смежными позвонками являются труднодоступными и поэтому очень трудно точно разместить и фиксировать барьеры и пленки. Сомнительным также является применение нетвердых материалов против спаек, поскольку такие материалы должны быть достаточно текучими, чтобы они могли входить и приспосабливаться к обрабатываемым областям и при этом они должны быть достаточно вязкими и стойкими, чтобы они могли оставаться в пространстве до тех пор, пока ткань не зарубцуется. Эти цели должны быть сбалансированны также с требованием биосовместимости и рассасываемостью композиций против образования спаек.

По этим причинам желательно получить улучшенные композиции, способы и изделия для предупреждения образования спаек ткани после хирургической операции и другой травмы. В частности, желательно получить композиции и способы ввода таких композиций в живое тело (in vivo) для исключения и предупреждения образования перидуральных спаек после иссечения дуги позвонка или других хирургических операций на позвоночном столбе. Желательно также то, чтобы такие композиции были полезными для предупреждения или исключения образования спаек в другом месте тела, а также для других целей in vivo, например, в качестве заполнителя пустот в ткани, например пустот, образующихся в результате взятия биопсии ткани или других травм ткани с неровными краями, в качестве наполнителя протезов, например грудных протезов, уплотнения и/или для остановки кровотечения (гемостаз) при подкожном впрыскивании и заполнения, а также заполнения других ограниченных областей внутри тела пациента. Композиции и способы, согласно настоящему изобретению, должны быть также приспособлены для подачи лекарств и других биологически активных веществ к поверхностям ткани смежно с областями, где были имплантированы настоящие композиции. По меньшей мере, некоторые из этих целей достигаются за счет вариантов настоящего изобретения, раскрытого в настоящей заявке, которые будут описаны далее.

2. Описание известных технических решений Барьерные пленки и материалы, применяемые для предупреждения или исключения образования спаек на позвоночнике или других спаек описаны в патентах США 5350173, 5140016; 5135751; 5134229; 5126141; 5080893; 5017916; в публикациях PCT WO 95/21354; WO 92/15747; WO 86/00912; а также у Бойерз и др. , (1988), "Fert. Ster., 49; 1066-1070, в патентах США 5437672 и 4013078, в каждом из которых описаны межпозвоночные защитные устройства, которые остаются в качестве постоянных имплантантов на спинном мозге.

Коллагенные и другие полимерные вкладыши, предназначенные для закрытия подкожных проникновении, например тканевых путей, образованных при доступе к бедренной артерии, описаны в ряде патентов, включая патенты США 5540715; 5531759; 5478352; 5275616; 5192300; 5108421 и 5061274.

Коллагенсодержащие композиции, которые механически разрушают для изменения их физических свойств, описаны в патентах США 5428024; 5352715 и 5204382. Эти патенты относятся, в общем, к фибриллярным и нерастворимым коллагенам. Впрыскиваемая коллагеновая композиция описана в патента США 4803075. Композиция, которую можно впрыскивать в кость/хрящ, описана в патентах США 5516532. Подающая матрица на основе коллагена, содержащая сухие частицы размером в интервале от 5 до 850 мкм, которые могут быть взвешенными в воде и имеют конкретную плотность поверхностного заряда, описана в патенте WO 96/39159. Коллагеновый препарат, имеющий размер частиц от 1 до 50 мкм, который полезен в качестве аэрозоля для образования повязки для раны, описан в патенте США 5196185.

Полимерный неэродируемый гидрогель, который может быть сшитым и который можно вводить через шприц, описан в WO 96/06883. Полиоксиалкиленовый полимер для предупреждения образования спаек описан в патенте США 5126141.

Следующие заявки, находящиеся на рассмотрении, которые переуступлены правопреемнику настоящей заявки, содержат родственный предмет: USSN 60/050437, поданная 18 июня, 1997; 08/704852, поданная 27 августа, 1996; 08/673710, поданная 19 июня, 1996; USSN 60/011898, поданная 20 февраля, 1996; USSN 60/006321, поданная 7 ноября, 1996; USSN 60/006322, поданная 7 ноября, 1996; USSN 60/006324, поданная 7 ноября, 1996; и USSN 08/481712, поданная 7 июня, 1995. Полное раскрытие каждой из этих заявок дано здесь в качестве ссылки.

Сущность изобретения Согласно настоящему изобретению предложены улучшенные биосовместимые полимерные композиции и способы нанесения таких композиций на участки мишени в теле пациента. Настоящие способы и композиции особенно пригодны для предупреждения или сдерживания образования спаек тканей, например спаек ткани на позвоночнике после хирургической операции и травматического ушиба, К тому же, настоящие композиции и способы могут также найти применения в остановке или в прекращении кровотечения (гемостаз), особенно когда их применяют в комбинации с соответствующим гемостазным средством, например тромбин, фибриноген, факторы свертывающей системы крови и т.п. Настоящие композиции будут также полезны для заполнения тканей, особенно для заполнения областей мягких и твердых тканей, включая каналы, пути, полости тела и т.п., которые присутствуют в мышцах, коже, эпителиальной ткани, соединительной или опорной ткани, нервной ткани, глазной и в других тканях чувствительных органов, сосудистых и сердечных тканях, желудочно-кишечных органах и тканях, плевре и другой легочной ткани, почках, железах внутренней секреции, мужских и женских половых органах, в жировой ткани, печени, поджелудочных железах, лимфе, хрящах, кости, внутриротовой ткани и в студенистой соединительной ткани. Композиции, согласно настоящему изобретению, будут также полезны для заполнения мягких имплантируемых устройств как, например, протезов для грудей, где материал будет защищен от деструкции ячеистым/непроницаемым для фермента барьером или обкладкой. Настоящие композиции будут также полезными в других операциях, где желательно заполнять ограниченную полость биосовместимым и рассасывающимся полимерным материалом. К тому же, настоящие композиции можно комбинировать с лекарственными препаратами и другими биологически активными средствами, где лекарственные средства могут выделяться через некоторый период времени на данном участке мишени.

Композиции, согласно настоящему изобретению, содержат молекулярно сшитый гидрогель, который способен рассасываться и содержит небольшие производные единицы, имеющие некоторый размер и другие физические свойства, которые улучшают текучесть геля (например, его способность к выдавливанию через шприц) и способность течь и приспосабливаться к участкам на/или внутри ткани, включая поверхности ткани и образованные полости, например промежутки между позвонками, полости, отверстия, карманы и т.п. в тканях. В частности, производные единицы (подгруппы) имеют размер, позволяющий им течь, когда композиции подвергаются напряжениям выше порогового уровня, например во время их выдавливания через отверстие или канюлю или когда их уплотняют на участке подачи с использованием лопаточки или т.п. Пороговые напряжения находятся обычно в интервале от 310⁴ Па до 510⁵ Па. Однако настоящие композиции будут оставаться по существу неподвижными во время подвергания их напряжениям ниже порогового уровня.

Настоящие композиции могут быть сухими, частично гидратированными или полностью гидратированными, и они будут демонстрировать степень набухания от 0 до 100% в зависимости от степени гидратации. Полностью гидратированный материал будет поглощать примерно 400-1300% воды или водного буферного раствора по массе, что соответствует номинальному увеличению в диаметре или ширине отдельной частицы производной единицы в интервале примерно от 50% до примерно 500%, обычно примерно 50-250%. Таким образом, размер частиц исходного материала сухого порошка (до гидратации) будет определять размер частично или полностью гидратированной производной единицы (в зависимости от описанных далее факторов). Типичные и предпочтительные интервалы размеров для сухих частиц и полностью гидратированных производных единиц приведена в табл.1 Композиции, согласно настоящему изобретению, будут присутствовать обычно в форме сухого порошка, частично гидратированного геля или полностью гидратированного геля. Сухой порошок (имеет содержание влаги ниже 20% по массе) будет полезным в качестве исходного материала для приготовления гидрогелей, как будет описано далее. Частично гидратированные гели, имеющие обычно 50-80% гидратации, являются полезными для тех применений, в которых требуется, чтобы материал набухал далее после его нанесения на влажный участок мишени, например на отверстие в ткани. Полностью гидратированные формы будут полезными для тех применений, где набухание на месте (in situ) не требуется, например в позвоночном столбе и в других областях, в которых присутствуют нервы и другие чувствительные структуры.

Размеры производных единиц (подгрупп) можно получить различными путями. Например, сшитый гидрогель, имеющий размеры, превышающие диапазон мишени (как будет определено далее), можно механически разрушить в ряде точек во время процесса изготовления. Настоящую композицию можно разрушить, в частности, (1) до или после сшивки исходного материала полимера и (2) до или после гидратации сшитого или несшитого полимерного исходного материала, например, в качестве полностью или частично гидратированного материала или сухого порошка частиц. Термин "сухой" будет означать, что содержание влаги достаточно низкое, обычно ниже 20% по массе воды, таким образом, порошок будет свободнотекучим, и что отдельные частицы не будут агрегироваться. Термин "гидратированный" будет означать, что содержание влаги достаточно высокое, обычно свыше 50% уровня равновесной гидратации, причем обычно в интервале от 80 до 95% уровня равновесной гидратации, таким образом, материал будет действовать как гидрогель.

Механическое разрушение полимерного материала в сухом состоянии предпочтительно в тех случаях, где желательно регулировать размер частиц и/или распределение размера частиц. Легче регулировать измельчение сухих частиц, чем гидратированных гидрогельных материалов, таким образом, более легко можно регулировать размер полученных уменьшенных частиц. Наоборот, механическое разрушение гидратированных сшитых гидрогелей обычно достигается более просто и оно включает в себя меньше стадий, чем измельчение сухого полимерного исходного материала. Таким образом, разрушение гидратированных гелей может быть предпочтительным в тех случаях, когда конечный размер и/или распределение размера производной единицы геля не являются критическими.

В первом типичном способе изготовления сухой несшитый полимерный исходный материал, например порошок сухого желатина, подвергают механическому разрушению во время обычной операции в агрегате, например, путем гомогенизации, измельчения, коацервации, размола, размола на струйной мельнице и т. п. Порошок будет достаточно измельчаться для достижения размера сухих частиц, который будет обеспечивать размеры производных единиц гидрогеля в требуемых интервалах, когда продукт частично или полностью гидратирован. Взаимосвязь между размером сухих частиц и размером полностью гидратированной подгруппой будет зависеть от набухаемости полимерного материала, как будет определено далее.

Или же порошкообразный полимерный исходный материал можно получить сушкой распылением. Способы сушки распылением основаны на потоке раствора через небольшое отверстие, например сопло для образования капель, которые выпускают в поток газа в противотоке или в одном направлении потока, обычно в подогретом потоке газа. Газ испаряет растворитель из жидкого исходного материала, который может представлять раствор, дисперсию или т.п. Применение сушки распылением для формирования исходного материала сухого порошка является альтернативой механическому разрушению исходного материала. Операция сушки распылением будет обычно образовывать несшитый продукт сухого порошка с очень равномерным размером частиц. Как будет описано далее, частицы можно сшить затем.

Во многих случаях, операцию механического разрушения можно регулировать достаточно для получения размера и распределения размера частиц в пределах требуемого интервала. Однако в других случаях, когда требуется более точное распределение размера частиц, измельченный материал можно обработать дополнительно или отобрать его, с целью обеспечения требуемого распределения размера частиц, например, путем просеивания, агрегации или т.п. Механически измельченный полимерный исходный материал затем сшивают, как будет описано более подробно, и сушат. Высушенный материал может быть требуемым конечным продуктом, когда он может быть повторно гидратирован и может набухать сразу же до применения. Либо механически измельченный сшитый материал можно подвергнуть повторной гидратации и затем упаковать повторно гидратированный материал для его хранения и последующего использования. Далее описаны конкретные способы упаковки и применения этих материалов.

Там, где размер производной единицы измельченного гидрогеля менее важен, высушенный полимерный исходный материал можно гидратировать, растворять или взвешивать в соответствующем буферном растворе и сшить до механического разрушения. Механическое разрушение предварительно формированного гидрогеля обычно достигается путем пропускания гидрогеля через отверстие, где размер отверстия и сила экструдирования определяют вместе размер частиц и распределение размера частиц. Хотя этот способ часто более простой в работе, чем механическое разрушение сухих полимерных частиц до гидратации и сшивания, однако возможность регулирования размера частиц геля менее точная.

В данном аспекте механического разрушения предварительно формированных гелей их можно поместить в шприц или в другой аппликатор до механического разрушения. Материалы будут затем механически разрушаться во время их подачи через шприц на участок мишени на ткани, как будет описано подробно далее. Или же неизмельченный сшитый полимерный материал можно хранить в сухой форме до его применения. Сухой материал можно затем загрузить в шприц или в другой соответствующий аппликатор, гидратировать внутри аппликатора и механически измельчить во время подачи материала на участок мишени, причем снова обычно через отверстие или небольшую полость трубчатого органа.

Полимер можно сшивать и гидратировать для образования гидрогеля, как будет описано более подробно далее. Типичные полимеры включают в себя протеины, выбранные из желатина, коллагена (например, растворимый коллаген), альбумина, гемоглобина, фибриногена, фибрина, фибронектина, эластина, кератина, ламинина, казеина и их производных и комбинаций. Либо полимер может содержать полисахарид, например гликозаминогликан, производное крахмала, производное целлюлозы, производное гемицеллюлоэы, ксилан, агорозу, альгинат, хитозан и их комбинации. В качестве другой альтернативы полимер может содержать небиологический полимер, образующий гидрогель, например полиакрилаты, полиметакрилаты, полиакриламиды, поливиниловые полимеры, полилактид-гликолиды, поликапролактоны, полиоксиэтилены и их производные и комбинации.

Сшивание полимера может достигаться любым известным способом. Например, в случае с протеинами сшивание может достигаться с использованием соответствующего сшивающего агента, например альдегида, периодата натрия, эпоксидных соединений и т.п. Или же, сшивание может вызываться путем подвергания облучению, например, -облучению или электроннолучевому облучению. Применяя соответствующие сшивающие агенты и облучение, можно также сшивать полисахариды и небиологические полимеры. Небиологические полимеры можно также синтезировать как сшитые полимеры и сополимеры. Например, реакции между моно- и полиненасыщенными мономерами могут привести к образованию синтетических полимеров, имеющих регулируемую степень сшивания. Типично, молекулы полимера имеет каждая молекулярную массу в интервале от 20 до 200 кД и имеет, по меньшей мере, одну связь с другой молекулой полимера в структурной сетке, причем часто она имеет от 1 до 5 связей, где истинный уровень сшивания выбирают частично для обеспечения требуемой скорости биодеструкции в интервалах, которые будут указаны далее.

Степень сшивания полимера влияет на некоторые функциональные свойства гидрогеля, включая его способность к экструдированию, поглощению окружающих биологических жидкостей, когезионную способность, способность к заполнению полости, способность к набуханию и способность к прилипанию к участку ткани. Степень сшивания полимерной гелевой композиции можно регулировать путем регулирования концентрации сшивающего агента, подвергания облучению для сшивания, изменения относительного количества моно- и полиненасыщенных мономеров, изменения условий реакции и т.п. Обычно степень сшивания регулируют путем регулирования концентрации сшивающего агента.

Подвергание облучению, например, -облучению можно также применять для стерилизации композиций до или после упаковки. В том случае, если композиции состоят из чувствительных к излучению материалов, композиции необходимо защищать от облучения для стерилизации. Например, в некоторых случаях будет необходимо добавлять аскорбиновую кислоту для исключения дальнейшего сшивания материалов в результате свободно-радикальных механизмов.

Гидрогельные композиции, согласно настоящему изобретению, имеют содержание твердых частиц в интервале от 1% по массе до 70% по массе, предпочтительно 5-20% по массе, лучше от 5 до 16% по массе. Для гелей, имеющих более высокое содержание твердых частиц, обычно свыше 16% по массе, предпочтительно включать в композицию пластификатор в количестве обычно от 0,1% по массе до 30% по массе, предпочтительно 1% по массе - 5% по массе. Соответствующие пластификаторы включают в себя полиэтиленгликоли, сорбит, глицерин и т.п.

Равновесное набухание сшитых полимеров, согласно настоящему изобретению, будет находиться обычно в интервале 400%-1300%, предпочтительно 500-1100% в зависимости от их намеченных применений. Такое равновесное набухание можно регулировать путем изменения степени сшивания, которое достигается, в свою очередь, путем изменения условий сшивания, например типа способа сшивания, продолжительности подвергания действию сшивающего агента, концентрации сшивающего агента, температуры сшивающего агента и т.п.

В разделе "Эксперименты" описаны и приготовлены материалы, имеющие значения равновесного набухания примерно 400-1300%. Установлено, что материалы, имеющие различные значения равновесного набухания, действуют различно в различных применениях. Например, способность останавливать кровотечение в модели divot печени легко достигалась со сшитыми желатиновыми материалами, имеющими степень набухания в интервале 700-950%. Для бедренной артерии более успешными были значения равновесного набухания тампона в интервале 500-600%. Таким образом, способность регулировать сшивание и равновесного набухания позволяет оптимизировать композиции, согласно настоящему изобретению, для разнообразных применений.

Помимо равновесного набухания важно также регулировать гидратацию материала непосредственно до его нанесения на участок мишени. Конечно, гидратация и равновесное набухание тесно связаны между собой. Материал с 0% гидратацией не будет набухать. Материал со 100% гидратацией будет находиться при его равновесном содержании воды. Гидратации между 0% и 100% будут соответствовать набуханию между минимальным и максимальным количествами. Исходя из практики, многие сухие ненабухшие материалы, согласно настоящему изобретению, будут иметь некоторое содержание остаточной влаги обычно меньше 20% по массе, часто от 8 до 15% по массе. Когда используют здесь термин "сухой", то он обозначает материалы, имеющие низкое содержание влаги, где отдельные частицы являются свободно текучими и обычно ненабухшими.

Гидратацию можно очень просто регулировать путем регулирования количества водного буферного раствора, добавляемого в сухой или частично гидратированный сшитый материал до его применения. Обычно, как минимум, желательно вводить достаточное количество водного буферного раствора, чтобы материал можно было выдавливать через шприц или другое подающее устройство. Однако в других случаях возможно будет желательно применять лопаточку или другой аппликатор для подачи менее текучих материалов. Требуемую степень гидратации поможет определить также намеченное применение. В тех случаях, когда необходимо заполнять или уплотнять влажную полость, обычно предпочтительно применять частично гидратированный гель, который может набухать и заполнять полость за счет поглощения влаги с участка мишени. Наоборот, полностью или по существу полностью гидратированные гели являются предпочтительными для применения на мозге, вблизи позвоночного столба и на участках мишени вблизи нервов и других чувствительных структур тела, которые могут повредиться во время набухания после нанесения геля. Можно также приготовить гелевые композиции, согласно настоящему изобретению, с избыточным содержанием буферного раствора, получив двухфазную композицию, имеющую полностью гидратированный гель и свободную фазу буферного раствора.

Предпочтительным гидрогелевым материалом, согласно настоящему изобретению, является желатин, который сшили для достижения 700-950% набухания при равновесной гидратации. Материал будут измельчать, чтобы иметь размер частиц геля в интервале от 0,01 до 1,5 мм, предпочтительно 0,05-0,5 мм, а с целью достижения 70-100% равновесного набухания до нанесения его на участок, его будут предпочтительно подвергать гидратации до достаточного уровня.

В некоторых случаях гидрогелевые композиции, согласно настоящему изобретению, могут содержать комбинацию из двух или более различных материалов, например, комбинации протеинов и полисахаридов и/или небиополимеров, а также комбинации двух или более отдельных материалов из каждого типа полимера, например двух или более протеинов, полисахаридов и т.п.

Полимерные композиции согласно настоящему изобретению могут содержать также комбинации измельченных сшитых полимерных гидрогелей, которые были описаны, и несшитые полимерные материалы. Измельченные сшитые полимерные гидрогели состоят из множеств подгрупп, имеющих размер, определенный способом приготовления. Выбирают такой размер, чтобы он был пригодным для уплотнения ограниченного объема, имел текучесть и описанную далее скорость биодеструкции. Дискретная природа сшитых производных единиц, однако, оставляет области пустот, которые могут заполняться комбинацией с несшитым полимерным материалом. Несшитый полимерный или другой материал наполнителя может содержать любой из вышеперечисленных полимерных материалов, и он может, но необязательно, быть тем же полимерным материалом, который сшили для получения сшитого механически разрушаемого геля. Выбирают относительное количество сшитого полимера и несшитого полимера для получения относительно сплошной (свободной от пустот) композиции после необязательного механического разрушения и подачи на участок мишени, имеющего весовое отношение в интервале от 20: 1 до 1:1 (отношение сшитого полимера к несшитому полимеру), обычно в интервале от 10:1 до 2:1, предпочтительно от 5:1 до 2:1.

Гидрогели, согласно настоящему изобретению, можно наносить с применением шприца, лопаточки, щетки, распылителя, вручную путем приложения усилия или любыми другими известными средствами. Гели обычно наносят при помощи шприца или подобного аппликатора, способного выдавливать гель через сопло, отверстие, иглу, трубку или другой канал для образования бусинки, слоя или подобной части материала. Механическое разрушение гелей может происходить во время выдавливания геля через отверстие шприца или другого аппликатора, обычно имеющее размер в интервале от 0,01 до 5,0 мм, предпочтительно 0,5-2,5 мм. Предпочтительно, однако, сначала приготовить полимерный гидрогель из порошка, имеющего требуемый размер частиц (который после гидратации дает производные единицы гидрогеля требуемого размера), либо его можно частично или полностью механически измельчить до заданного размера до стадии конечного выдавливания или другого способа нанесения.

Композиции можно наносить при различных степенях гидратации, обычно, но необязательно, по меньшей мере, при частичной гидратации. Если их наносят в негидратированной форме, композиции будут набухать до их значения полного равновесного набухания, то есть от примерно 400 до 1300%, как было указано выше. Когда их наносят при уровни их равновесной гидратации композиции будут демонстрировать по существу равновесную гидратацию и незначительное, либо совсем без набухания, набухание во время нанесения их на ткань. Набухание негидратированных и частично гидратированных композиций является следствием поглощения влаги из ткани и окружающей среды, в которой наносят композицию.

Согласно настоящему изобретению предложены также комплекты, содержащие любой из вышеописанных гидратированных или негидратированных материалов геля в комбинации с написанными инструкциями для применения, которые указывают любой из вышеописанных способов нанесения геля на намеченный участок ткани. Композиция и написанные инструкции будут помещены вместе в обычный контейнер, например коробку, банку, мешок, лоток или т.п. Написанные инструкции могут быть напечатаны на отдельном листке бумаги или другом материале и помещены на/или внутри контейнера, либо они могут быть напечатаны на самом контейнере. Композицию (композиции) помещают обычно в отдельную стерильную бутылку, сосуд, пузырек или т. п. Когда гелевый материал не гидратирован, комплект может включать отдельный контейнер с соответствующим водным буферным раствором для гидратации. Он может включать в себя другие элементы системы, например аппликатор, то есть шприц.

Краткое описание чертежей Фигура 1 показывает нанесение молекулярно-сшитого полимерного геля, согласно настоящему изобретению, на образованный во время хирургической операции дефект на вертебральном теле для исключения образования спаек после хирургической операции на позвоночнике.

Фигуры 2А и 2В показывают нанесение композиций молекулярно-сшитого полимерного геля, согласно настоящему изобретению, на изъян в мягкой ткани, где обработанную область возможно покрывают защитной накладкой после заполнения дефекта полимерной композицией.

Фигуры 3А и 3В показывают применение молекулярно-сшитых полимерных композиций, согласно настоящему изобретению, для заполнения подкожного проникновения ткани в кровеносный сосуд, например тканевого пути, образованного как часть процедуры ввода катетера внутрь кровеносного сосуда.

Фигура 4 показывает комплект, содержащий стерильную упаковку для аппликатора, включающего в себя молекулярную сшитую полимерную композицию, согласно настоящему изобретению.

Фигура 5 показывает связь между набуханием в процентах и процентным содержанием твердых частиц в полимерном геле.

Описание предпочтительных вариантов Композиции, согласно настоящему изобретению, содержат рассасывающиеся биосовместимые молекулярно сшитые гидрогели. Термин "биосовместимые" означает, что материалы будут отвечать критерию стандарта # ИСО 10993-1, опубликованного Международной Организацией Стандартизации (NAМSА, Нортвуд, Огайо). Термин "рассасывающиеся" означает, что композиции будут разлагаться или растворяться, когда их помещают непосредственно на участок мишени на теле пациента (а не защищены внутри имплантируемого устройства, например в протезе для груди) на протяжении некоторого периода времени, например, в течение одного года или меньше, обычно от 1 дня до 1 года, а чаще от 1 дня до 120 дней. Конкретный протокол измерения ресобции и деструкции представлен в разделе "Эксперименты". Термин "молекулярно-сшитый" означает, что материалы содержат молекулы полимера (то есть отдельные цепи), которые присоединены мостиками, состоящими из элемента, группы или соединения, где атомы основной цепи молекул полимера соединены первичными химическими связями. Как будет подробно описано далее, сшивание может достигаться различными путями.

Термин "гидрогель" означает, что данная композиция содержит однофазный водный коллоид, в котором биополимер или небиополимер, как будет определено более подробно дальше, поглощает воду или водный буферный раствор. Гидрогель содержит многократные "звенья", где каждое звено представляет молекулярно-сшитый гидрогель, имеющий размеры, которые зависят от степени гидратации и находятся в вышеуказанных интервалах. Предпочтительно, гидрогели имеют мало или совсем не имеют свободной воды, то есть воду нельзя удалить из гидрогеля простым фильтрованием.

Термин "процент набухания" означает, что сухой вес (масса) вычитают из массы в мокром состоянии, делят на сухой вес и умножают на 100, где "мокрый вес" измеряют после удаления смачивающего агента, по возможности полностью, снаружи материала, например, путем фильтрования, а сухой вес измеряют после подвергания повышенной температурой в течение времени, достаточного для испарения смачивающего агента, например 2 часа при 120^oС.

"Равновесное набухание" определено как процент набухания в условиях равновесия после погружения полимерного материала в смачивающий агент в течение периода времени, достаточного, чтобы содержание воды стало постоянным, обычно 18-24 часа.

"Участок мишени" представляет собой место, в которое должен подаваться гелевый материал. Обычно участок мишени является местом ткани, представляющим интерес, однако в некоторых случаях гель можно вводить или раздавать в точку, расположенную вблизи места, представляющего интерес, например, когда материал набухает на месте (in situ), для закрытия места, представляющего интерес.

Гидрогели, согласно настоящему изобретению, можно получить из биополимеров и небиополимеров. Соответствующие биополимеры включают в себя протеины, например желатин, растворимый коллаген, альбумин, гемоглобин, казеин, фибриноген, фибрин, фибронектин, эластин, кератин, ламинин и их производные и комбинации. Особенно предпочтительным является применение желатина или растворимого нефибриллярного коллагена, а лучше желатина; типичные составы желатина указаны далее. Другие соответствующие биополимеры включают в себя полисахариды, например гликозаминогликаны, производные крахмала, ксилан, производные целлюлозы, производные гемицеллюлозы, агарозу, альгинат хитозан и их производные и комбинации. Соответствующие небиополимеры выбирают такие, которые способны к деструкции любым из двух механизмов: то есть (1) разрыв главной цепи полимера или (2) деструкция боковых цепей, результатом которой является растворимость в воде. Типичные небиополимеры для образования гидрогелей включают в себя синтетические материалы, например, полиакрилаты, полиметакрилаты, полиакриламиды, поливиниловые смолы, полилактидглико-лиды, поликапролактоны, полиоксиэтилены и их производные и комбинации.

Молекулы полимера можно сшить любым способом, пригодным для образования водного гидрогеля, согласно настоящему изобретению. Например, полимерные молекулы можно сшить, применяя би- или полифункциональные сшивающие агенты, которые ковалентно присоединяются к двум или более цепям молекул полимера. Типичные бифункциональные сшивающие агенты включают в себя альдегиды, эпоксиды, сукцинимиды, карбодиимиды, малеинимиды, азиды, карбонаты, изоцианаты, дивинилсульфон, спирты, амины, имидаты, ангидриды, галоиды, силаны, диазоацетат, азиридины и т.п. Сшивание может достигаться с использованием окислительных или других агентов, например периодатов, которые активируют боковые цепи или части на полимере, таким образом они могут реагировать с другими боковыми цепями или частями для образования поперечных связей. Дополнительный способ сшивания заключается в подвергании полимеров облучению, например, гамма-излучением с целью активирования полимера, чтобы осуществлялись реакции сшивания. Можно также применять дегидротермические способы сшивания. Дегидротермическое сшивание желатина может достигаться путем его поддержания при повышенной температуре, обычно 12