Способ лечения ишемической болезни сердца

Способ лечения ишемической болезни сердца

Реферат

 

Изобретение относится к медицине, кардиологии. Больному под электрокардиографическим контролем осуществляют ступенчато возрастающую чреспищеводную электростимуляцию левого предсердия. На высоте кардиоселективной нагрузки вводят внутривенно экзогенный фосфокреатин. Способ позволяет предотвратить необратимые нарушения гемодинамики, снизить лекарственную нагрузку, не имеет абсолютных противопоказаний, безопасен и может широко использоваться в кардиологической практике. 4 з.п.ф-лы, 4 ил.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и найдет применение для лечения ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений.

ИБС занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности, причем в общей структуре смертности от ИБС лица моложе 65 лет составляют 25% среди мужчин и 9% среди женщин. Это обусловило поиск и разработку разнообразных путей лечения данного заболевания, которые можно условно разделить на три группы: 1. Медикаментозные 2. Хирургические 3. Физиотерапевтические Известны медикаментозные методы лечения ИБС с использованием основных групп лекарственных средств: блокаторы бета-адренорецепторов (бета-блокаторы), органические нитраты, блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция), антиагреганты, которые назначают как в комбинации из нескольких препаратов, так и в виде монотерапии с применением средних разовых доз основных антиангинальных препаратов (Кукушкина С.К. и соавт. Кардиология, 5, 1993, с. 18-21). По авторскому свидетельству 1097334 (1984) больному ИБС предварительно вводят альфа-триптофан, затем исследуют в крови кинуренин и никотиновую кислоту и в зависимости от полученных показателей назначают АТФ, рибофлавин и пиридоксин. По А.С. 1183112 (1985 г.) больному в течение двух часов от начала острого ангинозного приступа вводят контрикал в сочетании с гепарином, а через 1,5 ч - стрептокиназу. Патент РФ 2127117 (1999 г.) предусматривает в качестве препарата для лечения ИБС тимоген, а патент 2150292 (2000 г.) - энзимный комплекс в сочетании с антиангинальной терапией.

Недостатками медикаментозной терапии являются: рецидивы, развитие привыкания, возможность появления побочных явлений, повышения первоначальной дозы вследствие привыкания, а также побочные эффекты в виде головокружения, головной боли, гипотензии и т.д.

Лекарственная терапия, как правило, эффективна у пациентов с поражением одного или нескольких (исключая проксимальный отдел передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии) коронарных сосудов, но с сохраненной систолической функцией левого желудочка. Больным с поражением основного ствола левой коронарной артерии, а также нескольких сосудов с вовлечением проксимального отдела передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии или всех трех магистральных артерий коронарного русла с нарушенной систолической функцией левого желудочка показано только хирургическое лечение. Аортокоронарное шунтирование (АКШ) и баллонная ангиопластика в опытных руках являются достаточно эффективным способом лечения ИБС (Hillis, et all. New England Journal of Medicine, 1994).

Однако АКШ связано с большой операционной травмой и имеет ряд противопоказаний, а баллонная ангиопластика, хотя и менее травматична, но дает большое число рецидивов, не исключает прием антиангинальных препаратов и/или повторных операций.

Наиболее многочисленной группой являются физиотерапевтические способы лечения ИБС, например, предусматривающие воздействие на организм больного лазерного излучения (патенты 2006231, 1994 г.; 2040246, 1995 г.; 2042353, 1995 г.; 2082466, 1997 г.; 2145487, 2000 г.; 2417248, 2000 г.; 2157266, 2000 г. ; заявка 99109619/14, 2001 г.) При этом используют как внутрисосудистое облучение, так и облучение биологически активных зон в проекции сердечной мышцы, сочетая лазеротерапию в комплексе с магнитотерапией и бальнеологическими процедурами.

К недостаткам этих методов можно отнести повышение активности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) под влиянием облучения, что может вызвать у больного повышение АД, увеличение суточной потребности лекарственных препаратов и даже приступ стенокардии во время сеанса или после него.

Известны методы лечения ИБС с использованием различных видов электрического тока (а. с. 1082429, 1984 г.; 1197678, 1985 г.; 1242184, 1986 г.; 1273121, 1986 г.; 1289506, 1987 г.; патенты 2012376, 1994 г.; 2163797, 2001 г. ), как постоянного, так и импульсного, как самостоятельного, так и в виде электрофореза с медикаментами, в том числе с витамином Е.

Однако, несмотря на то что альфа-токоферол приводит к снижению продуктов перекисного окисления липидов в плазме и эритроцитах, он не влияет на частоту приступов стенокардии и может вызвать аллергические реакции.

Известно использование ультразвуковых колебаний в качестве лечебного метода воздействия при ИБС (а.с. 1172554, 1985 г.; 1421341, 1998 г.), однако низкая эффективность метода не привела к его дальнейшему развитию и распространению. То же самое можно отнести и к использованию магнитных полей (патенты 2012386, 1994 г; 2154507, 2000 г.).

Широко используется для лечения и реабилитации больных ИБС лечебная физкультура в сочетании с массажем, физическими дозированными нагрузками (а.с. 1238758, 1986 г.; 1424842, 1988 г.; 1708376, 1992 г.; 1799545, 1993 г.; патенты 2033142, 1995 г.; 2146912, 2000 г.; 2154401, 2000 г.).

Однако для повышения эффективности лечения, данные методики требуют сочетания с медикаментозной терапией и/или аппаратной физиотерапией. Кроме того, значительная продолжительность лечения (иногда в течение нескольких недель и даже месяцев) вызывает дискомфорт со стороны психофизического состояния пациента.

Таким образом, можно констатировать, что существующие методы лечения ИБС отличаются продолжительностью, не исключают комплексного медикаментозного лечения и не лишены побочного действия на организм больного.

Прототипом изобретения выбран способ лечения ИБС путем внутривенного введения экзогенного фосфокреатина по 6 г/сут. в течение 5 дней на фоне традиционной терапии (сердечные гликозиды, диуретики, вазодилататоры). (Ferraro S. еt all // Cur. Therap. Res. - 1990. - Vol. 47. - p. 917-928).

Несмотря на улучшение показателей функции сердца и гемодинамики, достигнутое в группе больных ИБС, получавших экзогенный фосфокреатин (в отличие от группы больных, получавших стандартную антиангинальную терапию), а также снижение дозы сердечных гликозидов и мочегонных средств, положительный эффект был достигнут лишь у чуть более половины больных.

Задача изобретения - повышение эффективности лечения ИБС. Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в значительном снижении или исключении приступов стенокардии и инфаркта миокарда, уменьшении лекарственной нагрузки на организм больного, повышении толерантности к физической нагрузке, улучшении качества жизни больных.

Поставленная задача достигается тем, что предварительно больному под электрокардиографическим контролем осуществляют ступенчато возрастающую чреспищеводную электростимуляцию левого предсердия и на высоте кардиоселективной нагрузки вводят внутривенно экзогенный фосфокреатин.

Чреспищеводную электрокардиостимуляцию проводят, начиная с частоты, на 10% превышающей спонтанную частоту сердечных сокращений (ЧСС) пациента в несколько циклов по 120 с с нарастанием ЧСС на 10% в каждом последующем цикле и перерывами между циклами 60 с до достижения пороговой частоты, после чего частоту электрокардиостимуляции снижают на 10%, затем проводят еще 3-5 циклов электрокардиостимуляции и начинают внутривенно вводить лекарственный препарат в дозе 3-4 г в течение 5-7 мин. Курс лечения составляет 5 сеансов ежедневно, в год желательно проводить 2-3 курса лечения.

На каждом последующем сеансе пороговая частота может превышать предыдущую на 10%. Процедура лечения осуществляется под мониторингом ЭКГ и непрерывным электрокардиографическим контролем состояния больного.

Заявленная совокупность существенных признаков позволяет повысить эффективность лечения и добиться у больных ИБС снижения приступов стенокардии до 3-4 в неделю, уменьшения количества принимаемых таблеток нитроглицерина до 2-3 в неделю или полного отказа от них, повышения толерантности к физической нагрузке, улучшения гемодинамических показателей.

Достижение данного технического результата обусловлено следующими причинами. Способность экзогенного фосфокреатина защищать ишемизированный миокард известна более 20 лет. Его главный фармакологический эффект при ишемии миокарда заключается в стабилизации сарколеммы кардиомиоцитов, что препятствует развитию необратимых морфологических изменений и функциональных расстройств сердечной мышцы. Кроме того, экзогенный фосфокреатин воздействует на физиологические свойства клеточных элементов крови, тем самым улучшая микроциркуляцию в зоне ишемии сердечной мышцы. На уровне целостного организма этот эффект препарата способствует более полной реализации фармакологического действия диуретиков и сердечных гликозидов, определяя большую выраженность позитивных изменений клинико-гемодинамических показателей у больных ИБС. Эффективность лечения экзогенным фосфокреатином в 2 раза выше, чем при использовании традиционной антиангинальной терапии. Это обусловило активное использование данного препарата (промышленное название Неотон) в кардиологии и кардиохирургии (Н. Б. Перепеч. Неотон: механизмы действия и клиническое применение. - СПб., 1997).

В доступной научно-медицинской и патентной литературе не описано применение экзогенного фосфокреатина (Неотона) на высоте кардиоселективной нагрузки с применением чреспищеводной кардиостимуляции (ЧПЭС).

Последующие исследования в области кардиологии выявили два адаптивных механизма защиты миокарда от инфаркта: развитие коллатеральных сосудов и феномен ишемической предподготовки или ишемической метаболической адаптации (ИМА). Ишемическая метаболическая адаптация впервые была описана Murry с соавторами в 1986 году как повышение резистентности миокарда к ишемическому воздействию в результате повторяющихся кратковременных эпизодов сублетальной ишемии, чередующихся с периодами реперфузии, что способствует поддержанию внутриклеточного уровня макроэргических фосфатов и задерживает развитие некротических изменений в миокарде при последующей длительной ишемии, в конечном итоге уменьшая зону инфаркта на 75%. Некоторые авторы рассматривают этот феномен в плане патофизиологической роли стенокардии: кратковременные эпизоды ишемии с перемежающейся реперфузией защищают миокард от последующего длительного ишемического инсульта. Повторяющиеся кратковременные эпизоды ишемии увеличивают концентрацию противоокислительных белков, следствием чего является большая сопротивляемость ткани во время последующего ишемического инсульта. ИМА защищает от повреждения не только подвергшиеся воздействию ишемии сегменты миокарда, но и отдаленные неповрежденные участки сердечной мышцы. Основным условием ИМА является временное несоответствие между поступлением и потребностью миокарда в кислороде. В настоящее время доказано, что ИМА является наиболее эффективным способом защиты клеток миокарда от ишемического повреждения. (Yellon D. et al. Angina reassessed: pain or protector. Lancet, 1996; 347:1159-62).

Эта парадоксальная защита является наиболее мощным механизмом отсрочки начала инфаркта миокарда. Она проявляется сразу после окончания ишемического воздействия, но угасает через 1-2 ч. Затем, через 12-24 ч, развивается замедленная фаза защитной реакции, менее мощная, но более длительная (до 72 ч).

Определены пусковые механизмы этого феномена. Основной задачей на данном этапе является разработка и клиническая апробация лекарственных препаратов и методов, способных активизировать эти защитные механизмы.

Использование интенсивных физических нагрузок может служить альтернативой в развитии ишемической метаболической адаптации миокарда. (Firoozan S., Forfar J. C. Exercise training and the coronary collateral circulation: is its value underestimated in man? Eur Heart J, 1996; 17:1791-5). У пациентов со стабильной стенокардией, занимавшихся физическими упражнениями по специальным программам в течение года, на сцинтиграммах выявлялось усиление кровоснабжения миокарда. Однако достоверно доказать возможность развития коллатералей в результате воздействия только физических нагрузок авторам не удалось.

В заявляемом изобретении феномен ИМА достигается искусственно - за счет электрокардиостимуляции левого предсердия в определенном режиме по оригинальной методике. Стимуляция ангиогенеза происходит в результате кратковременной индуцированной ишемии миокарда, вызванной ЧПЭС при достижении пороговой ЧСС. Введение экзогенного фосфокреатина в этот момент способствует его поступлению в работающий миокард, тем самым значительно повышая эффективность медикаментозного воздействия, а доза препарата подобрана таким образом, чтобы полностью восполнить энергодефицит после стимуляции.

ЧПЭС известна как один из методов функциональной диагностики. В доступной научно-медицинской и патентной литературе не выявлено источников, описывающих использование ЧПЭС с лечебными целями.

Таким образом, заявленная совокупность существенных признаков изобретения является новой и соответствует условию изобретательского уровня.

Работоспособность изобретения подтверждается следующими примерами.

Пример 1. Больная Л-ва И.М., 63 года, история болезни 208, поступила в кардиологическое отделение 27.06.2000 г. с диагнозом: ИБС: стенокардия напряжения ФК III. Атеросклероз аорты и венечных артерий, постинфарктный кардиосклероз (1999). ГБ II ст. Н0. Длительность ИБС - 10 лет. На коронароангиограмме выявлено диффузное атеросклеротическое поражение дистальных отделов коронарных артерий. При поступлении жалобы на боли за грудиной при физической нагрузке (подъем на 2 этаж) и в покое после психоэмоционального напряжения. Частота приступов стенокардии 1-2 раза в день, продолжительностью 3-5 мин, которые купировались 3-5 таблетками нитроглицерина.

Эффективность лечения на предыдущих этапах, включавшая применение бета-блокаторов и нитратов в среднесуточной дозировке, была низкой. Анализ качества жизни больной проводился с помощью специально разработанной анкеты, включавшей в себя оценку (в баллах от 1 до 10) эффективности лечения на предыдущих этапах, оценку интенсивности болей, по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), а также оценку больной своего психоэмоционального статуса.

В 1-й день поступления больной была проведена велоэргометрическая проба и УЗИ сердца. Пациентка выполнила нагрузку 50 Вт - 2 мин. Нагрузка была прекращена в связи с появлением приступа стенокардии и горизонтальным снижением сегмента ST на 0,2 мВ в отведениях V4-V6. Пороговая частота сердечных сокращений составила 100 ударов в минуту, артериальное давление 170/85 мм рт. ст. При УЗИ сердца исходно: фракция выброса 54%, сократимость миокарда левого желудочка 28%. Оценка по десятибалльной шкале эффективности предыдущего лечения - 5 баллов, интенсивность болей - 9 баллов. Больная согласилась провести лечение с использованием ступенчато возрастающей кардиоселективной нагрузки путем чреспищеводной кардиостимуляции левого предсердия с последующим внутривенным введением фосфокреатина в дозе 4 г. За три дня до проведения процедуры был отменен прием бета-блокаторов - это позволило достигнуть необходимой ЧСС и более точно интерпретировать полученный результат.

Исходная ЧСС до проведения кардиоселективной нагрузки составила 80 уд. в минуту. Для проведения лечения нами была использована следующая аппаратура: 6-канальный электрокардиограф "BIOSET-6000" с монитором (Германия), аппарат для проведения чреспищеводной электрокардиостимуляции (ЧПЭКС) "УЭКС-Восток" (Россия) и зонд "ПДС-2" (Украина).

Перед проведением кардиостимуляции к пациентке подключают электрокардиограф и регистрируют ЭКГ на 6-ти каналах одновременно в режиме: I, II, III, V2, V4, V6. Затем вводят интраназально в пищевод биполярный зонд-электрод и производят регистрацию чреспищеводной электрограммы (ЧПЭГ). Смещая зонд-электрод, определяют максимальную амплитуду предсердного зубца А. После чего в режиме: длительность импульса 12-15 мс (подбирается индивидуально до легкого пощипывания в области пищевода) проводилась ступенчато возрастающая ЧПЭС левого предсердия. Начальная частота стимуляции была на 10% выше исходной и составила 88 уд. в минуту, продолжительность стимуляции 120 с. с перерывом в 60 с. Далее продолжают увеличивать ЧСС на 10% под контролем кардиомониторинга, делая перерыв после каждого прироста ЧСС на 60 с. При достижении ЧСС в 110 уд. в минуту на ЭКГ появилась горизонтальная депрессия сегмента ST в отведениях V4, V6 на 0,2 мВ, которая сопровождалась появлением типичного приступа стенокардии. По достижении пороговой ЧСС кардиостимуляцию прекращают до полного восстановления исходной картины ЭКГ. Далее вновь возобновляют кардиостимуляцию при ЧСС на 10% ниже пороговой, которая составила 100 уд в минуту. На данной ЧСС проводят 5 циклов стимуляции продолжительностью каждого цикла 120 с с перерывом между циклами 60 с, регистрируя каждый цикл на ЭКГ. Во время последнего цикла кардиостимуляции внутривенно вводят фосфокреатин в дозе 4 г. По завершении инфузии фосфокреатина кардиостимуляцию прекращают и регистрируют ЭКГ в 6 отведениях на 1, 3, 5, 10 и 20 мин.

На втором сеансе лечения пороговая ЧСС составила 120 уд. в минуту, а проводили кардиостимуляцию при ЧСС 110 уд. в минуту.

К 5 сеансу кардиостимуляции была достигнута пороговая ЧСС 157 уд. в минуту, которая соответствует максимально возможной ЧСС для данной пациентки, исходя из формулы ЧСС max=220 - возраст.

На 6 день пребывания в стационаре больной было проведено повторное контрольное велоэргометрическое тестирование. Достигнута мощность выполненной нагрузки 100 Вт при ЧСС 132 уд в минуту, АД 165/80 мм рт.ст. Приступа стенокардии и депрессии сегмента ST отмечено не было. Нагрузка прекращена в связи с усталостью пациентки в результате детренированности. При проведении контрольного эхокардиографического исследования было отмечено увеличение фракции выброса до 60%, при этом возросла сократимость миокарда левого желудочка до 32%.

Таким образом, в процессе 5-дневной тренировки миокарда толерантность к физической нагрузки увеличилась в два раза (с 50Вт до 100 Вт), улучшились показатели центральной гемодинамики (ФВ с 54% до 60%, сократимость левого желудочка с 28% до 32%). Количество приступов стенокардии снизилось до 1 в неделю, интенсивность болей по ВАШ - 5 баллов (исходно - 9 баллов), эффективность проведенного лечения по десятибалльной шкале - 10 баллов. Значительно улучшился и психоэмоциональный статус больной (боль за грудиной перестала причинять неудобства в повседневной жизни, появилась радость жизни, перестали беспокоить тревожные мысли по поводу болезни).

Пример 2. Больной Ю-ов, 67 лет, история болезни 4867, поступил в кардиологическое отделение 23.05.2000 г. с диагнозом: ИБС стенокардия напряжения и покоя. ФК III. Атеросклероз аорты и венечных артерий, постинфарктный (1993) кардиосклероз. Н0. Длительность стенокардии 10 лет. Жалобы на приступы стенокардии при физической нагрузке (подъем на 2 этаж) и в покое после психоэмоционального напряжения. На коронароангиограмме выявлено диффузное атеросклеротическое поражение дистальных отделов коронарных артерий. Адекватные дозы антиангинальных препаратов в среднесуточных дозировках не давали должного клинического эффекта. Частота приступов стенокардии 3-4 раза в день, купировались 3-4 таблетками нитроглицерина. При поступлении больному проведена велоэргометрическая проба, во время которой больной выполнил нагрузку 50 Вт. Нагрузочный тест прекращен при возникновении приступа стенокардии и появлении горизонтальной депрессии сегмента ST на 0,2 мВ в отведениях V2, V3, V4. Пороговая частота 110 уд. в минуту, артериальное давление 150/85 мм рт.ст. При УЗИ сердца во время поступления: фракция выброса - 50%; сократительная способность миокарда левого желудочка 29%. При ответе на вопросы анкеты эффективность лечения на предыдущих этапах была оценена в 5 баллов по десятибальной шкале, интенсивность стенокардитических болей по ВАШ - 4 балла. Больной согласился провести терапию с использованием внутривенного введения фосфокреатина в количестве 4 г за сеанс без проведения кардиоселективной нагрузки методом ЧПЭС.

После 5 сеанса проведено контрольное велоэргометрическое тестирование. Пороговая мощность нагрузки составила 75 Вт в течение 1 мин. Пороговая частота сердечных сокращений составила 115 уд. в минуту, артериальное давление 135/80 мм рт.ст. Нагрузка прекращена в связи с появлением приступа стенокардии и снижении сегмента ST на 0,2 мВ в отведениях V1, V2. При повторном УЗИ сердца отмечен прирост фракции выброса до 53% и усиление сократительной способности левого желудочка до 30%. При повторном анкетировании интенсивность болей снизилась до 2 баллов по шкале ВАШ, а эффективность проведенного лечения была оценена в 8 баллов. Количество приступов стенокардии снизилось до 1 в день, иногда через день, соответственно снизилось и количество принимаемых таблеток нитроглицерина.

Таким образом, при практически одинаковых исходных анамнестических данных и равнозначной суммарной дозе введенного фосфокреатина наилучшие результаты были отмечены при сочетании фосфокреатина со ступенчато возрастающей чреспищеводной кардиостимуляцией.

Заявленным способом пролечено 86 пациентов (средний возраст 55,22,3 года с документированной ИБС: со стабильной стенокардией 43 человека и с верифицированными (коронарографически) дистальными стенозами коронарных артерий 43 человека. Выбор данной группы больных обусловлен тем, что при дистальных стенозах коронарных артерий больным невозможно выполнить реваскуляризацию миокарда хирургическим способом, а традиционная антиангинальная терапия зачастую малоэффективна. В связи с этим у данной категории больных резко снижается качество жизни, практически полностью утрачивается трудоспособность, а в арсенале кардиологов не имеется достаточно эффективных способов лечения таких пациентов.

Все больные добровольно согласились на проведение лечения. Курс лечения составил 5 дней. В течение года проводилось 2-3 курса. До и после лечения оценивались основные параметры центральной гемодинамики (ЭхоКГ), толерантность к физической нагрузке, количество приступов стенокардии в течение суток, потребность в приеме нитратов.

Все больные хорошо переносили процедуру лечения, отказов и побочных эффектов от проводимой терапии не было. За весь период наблюдения (свыше 5 лет) не было зафиксировано ни одного случая возникновения инфаркта миокарда, заметно улучшилось психоэмоциональное состояние, возросла переносимость физических нагрузок. Имело место статистически значимое снижение количества как приступов стенокардии, так и таблеток нитроглицерина, необходимых для купирования 1 приступа по сравнению с группой больных, получавших стандартную антиангинальную терапию в сочетании с экзогенным фосфокреатином без ЧПЭС (фиг.1,2).

Параллельно со снижением функционального класса ИБС у больных отмечено повышение толерантности к физической нагрузке (фиг.3), повысилась величина фракции выброса (фиг.4).

Таким образом, убедительно доказана высокая эффективность предложенного способа лечения ИБС по сравнению не только с применением экзогенного фосфокреатина, но и традиционных методов лечения. Способ лечения ИБС фосфокреатином на высоте кардиоселективной нагрузки позволяет предотвратить необратимые нарушения гемодинамики, снизить лекарственную нагрузку, не имеет абсолютных противопоказаний, безопасен и может широко использоваться в кардиологической практике, так как позволяет улучшить качество жизни больных ИБС и предотвратить возможность развития инфаркта миокарда. Способ апробирован на значительном по объему клиническом материале.

Формула изобретения

1. Способ лечения ИБС путем внутривенного введения экзогенного фосфокреатина, отличающийся тем, что предварительно осуществляют ступенчато возрастающую чреспищеводную электростимуляцию левого предсердия и на высоте кардиоселективной нагрузки вводят лекарственный препарат.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что электростимуляцию осуществляют, начиная с частоты, на 10% превышающей спонтанную ЧСС пациента в несколько циклов по 120 с с нарастанием ЧСС на 10% за каждый цикл с перерывами между циклами в 60 с до достижения пороговой ЧСС, после чего снижают частоту стимуляции на 10% ниже пороговой, на данной ЧСС осуществляют 5 циклов электрокардиостимуляции и вводят лекарственный препарат.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что экзогенный фосфокреатин вводят внутривенно в течение 5-7 мин в дозе 4 г.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что курс лечения составляет 5 сеансов, два раза в год.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что на каждом последующем сеансе лечения пороговая ЧСС выше предыдущей на 10%.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4