2,6-диоксопиперидин, способ снижения нежелательных уровней фно у млекопитающего, фармацевтическая композиция

2,6-диоксопиперидин, способ снижения нежелательных уровней фно у млекопитающего, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описывается 2,6-диоксопиперидин, состоящий из (а) соединения формулы (1), где один из Х и Y представляет собой С=О, а другой из Х и Y представляет собой С=О или СН₂, один из R¹, R², R³ и R⁴ представляет собой -NHR⁵, а остальные являются водородом, R⁵ - водород, С_1-8-алкил, СО-R⁷-СН(R¹⁰)NR⁸R⁹, R⁶ - C_1-8-алкил, R⁷-(C_nH_2n), n=0, каждый из R⁸ и R⁹ независимо друг от друга водород, С_1-8-алкил, R¹⁰ - водород, и (б) соли присоединения кислоты указанных соединений, которые содержат атом азота, способный протонироваться. Описываются также способ снижения нежелательных уровней ФHO у млекопитающего путем введения эффективного количества указанного соединения и фармацевтическая композиция для снижения нежелательных уровней ФHO у млекопитающего, содержащая указанное соединение в количестве, достаточном для снижения уровней ФHO при введении в режиме однократной или многократной дозы, в комбинации с носителем. Технический результат - соединения снижают уровни ФHO у млекопитающего. 3 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к замещенным 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-фталимидам и замещенным 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-оксоизоиндолинам, способу снижения уровней фактора некроза опухоли и лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний у млекопитающего путем введения таких производных, и к фармацевтическим композициям таких производных.

Фактор некроза опухоли , или ФНО является цитокином, который продуцируется главным образом мононуклеарными фагоцитами в ответ на различные иммуностимуляторы. При введении животным или людям он вызывает воспаление, лихорадку, сердечно-сосудистые явления, геморрагию, коагуляцию и реакции острой фазы, подобные тем, которые наблюдаются при острых инфекциях и шоковых состояниях. Чрезмерное и неупорядоченное продуцирование ФНО вовлечено в ряд болезненных состояний. Они включают в себя эндотоксемию и/или синдром токсического шока [Тгасеу et al., Nature 330, 662-664 (1987) и Hinshaw et al. , Circ. Shock 30, 279-292 (1990)], кахексию [Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)] и респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ), при этом концентрацию ФНО свыше 12000 пг/мл обнаруживали в легочных аспиратах у РДСВ-пациентов [Millar et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)]. Системная инфузия рекомбинантного ФНО в результате приводит также к изменениям, обычно наблюдаемым при РДСВ [Ferrai-Baliviera et al., Arch. Sugr. 124 (12), 1400-1405 (1989)].

По всей вероятности, ФНО вовлечен в заболевания, связанные с резорбцией кости, в том числе артриты. Лейкоциты, когда они активированы, вызывают резорбцию кости, и имеются данные, позволяющие предполагать, что ФНО вносит вклад в активность, направленную на резорбцию кости [Bertolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) and Johnson et al., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)] . Было показано, что ФНО стимулирует резорбцию кости и ингибирует остеогенез in vitro и in vivo через стимуляцию образования остеокласта и активацию, связанную с ингибированием функции остеобласта. Хотя ФНО может быть вовлечен во многие заболевания, связанные с резорбцией кости, в том числе артрит, наиболее тесная связь с заболеванием наблюдается между продуцированием ФНО тканями опухоли или хозяина и злокачественностью, связанной с гиперкальциемией [Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl), S3-10 (1990)] . При реакции "трансплантат против хозяина" повышенные уровни ФНО в сыворотке ассоциированы с главным осложнением, сопровождающим острые аллогенные трансплантаты костного мозга [Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016(1990)].

Церебральная малярия является летальным сверхострым неврологическим синдромом, связанным с высокими уровнями содержания ФНО в крови, и является наиболее тяжелым осложнением у пациентов, страдающих малярией. Уровни ФНО в сыворотке соотносятся непосредственно с тяжестью заболевания и позволяют прогнозировать у пациентов острый приступ малярии [Grau et al., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)].

Известно, что ангиогенез, индуцированный макрофагами, опосредован ФНО. Лейбович и др. [Nature, 329, 630-632 (1987)] показали, что ФНО индуцирует in vivo образование капиллярных кровеносных сосудов в роговице крысы и в хориоаллантойных мембранах цыплят, находящихся в стадии развития, при очень низких дозах, и считается, что ФНО является кандидатом индуцировать ангиогенез при воспалении, заживлении ран и росте опухоли. Продуцирование ФНО также связано с условиями возникновения рака, в частности, вызывает образование опухоли [Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, и Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)].

Кроме того, ФНО играет определенную роль в хронических легочных воспалительных заболеваниях. Отложение частиц диоксида кремния приводит к силикозу, болезни прогрессирующей респираторной недостаточности, вызванной фиброзной реакцией. Антитело к ФНО полностью блокирует индуцированный диоксидом кремния фиброз легкого у мышей [Pignet et al., Nature, 344:245-247 (1990)]. Высокие уровни продукции ФНО (в сыворотке и в выделенных макрофагах) были продемонстрированы на животных моделях фиброза, индуцированного диоксидом кремния и асбестом [Bissonnette et al., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)] . Было обнаружено также, что альвеолярные макрофаги от пациентов с саркоидозом легких спонтанно высвобождают избыточное количество ФНО по сравнению с макрофагами от нормальных доноров [Baughman et al., J.Lab.Clin.Med. 115 (1), 36-42 (1990)].

ФНО вовлечен также в воспалительную реакцию, которая является следствием реперфузии, называемую реперфузионной травмой, и является основной причиной повреждения ткани в результате утраты кровотока [Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)] . Кроме того, ФНО изменяет свойства эндотелиальных клеток и обладает различными прокоагулянтными активностями, такими, как продуцирование увеличения прокоагулянтной активности тканевого фактора и супрессия метаболизма антикоагулянтного белка С, а также ухудшение регулирования экспрессии тромбомодулина [Sherry et al., J.Cell Вiol. 107, 1269-1277 (1988)] . ФНО обладает провоспалительной активностью, которая наряду с его ранней продукцией (на начальной стадии воспалительного процесса) делает его медиатором повреждения ткани при некоторых важных нарушениях, включая, но не ограничиваясь ими, инфаркт миокарда, инсульт и циркуляторный шок. Особое значение может иметь ФНО-индуцированная экспрессия факторов адгезии, таких как фактор межклеточной адгезии (ICAM) или фактор адгезии эндотелиальных лейкоцитов (ELAM) на эндотелиальных клетках [Munro et al., Am. J.Path. 135(1), 121-132(1989)].

Было показано, что блокирование ФНО моноклональными анти-ФНО антителами полезно при ревматоидном артрите [Elliot et al., Int. J.Pharmac. 1995 17(2), 141-145] и при болезни Крона [von Dullemen et al., Gastroenterology, 1955 109(1), 129-135].

Более того, в настоящее время известно, что ФНО является сильным активатором репликации ретровирусов, включая активацию ВИЧ-1 [Dun et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., Immunol. 142, 421-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)] . СПИД является результатом инфицирования Т-лимфоцитов вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Идентифицировано по меньшей мере три типа или штамма ВИЧ, то есть ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3. Как следствие ВИЧ-инфекции, Т-клетки, ответственные за иммунитет, ослаблены, и на этом фоне у инфицированных ВИЧ больных наблюдаются оппортунистические инфекции и/или необычные новообразования. Проникновение ВИЧ в Т-лимфоциты требует активации Т-лимфоцитов. Прочие вирусы, такие как ВИЧ-1, ВИЧ-2, инфицируют Т-лимфоциты после активации Т-клеток, и экспрессия и/или репликация таких вирусных белков опосредуется или поддерживается такой активацией Т-клеток. Сразу после активации Т-лимфоциты инфицируются ВИЧ, причем эти Т-лимфоциты должны продолжать оставаться в активированном состоянии для экспрессии гена ВИЧ и/или репликации ВИЧ. Цитокины, особенно ФНО, вовлечены в экспрессию ВИЧ-белка, опосредованную активированными Т-клетками, и/или репликацию вируса, принимая участие в процессе поддержания активации Т-лимфоцитов. Следовательно, вмешательство в активность цитокинов, такое как предотвращение или ингибирование продуцирования цитокинов, особенно ФНО, у ВИЧ-инфицированных индивидуумов способствует ограничению поддержания активации Т-лимфоцитов, вызванной ВИЧ-инфекцией.

Моноциты, макрофаги и родственные клетки, такие как клетки Купфера и глиальные клетки, также вовлечены в поддержание ВИЧ-инфекции. Эти клетки подобно Т-клеткам являются мишенями для вирусной репликации, и уровень вирусной репликации зависит от состояния активации клетки [Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)]. Как было показано, цитокины, такие как ФНО, активируют репликацию ВИЧ в моноцитах и/или макрофагах [Poll et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)] , поэтому предотвращение или ингибирование продуцирования или активности цитокинов способствует ограничению продвижения ВИЧ к Т-клеткам. Дополнительные исследования позволили идентифицировать ФНО как общий фактор активации ВИЧ in vitro и предложить ясный механизм воздействия через нуклеарный регуляторный белок, обнаруженный в цитоплазме клеток [Osborn, et al. , PNAS 86, 2336-2340]. Это доказательство предполагает, что сокращение синтеза ФНО может иметь антивирусное воздействие при ВИЧ-инфекциях посредством уменьшения транскрипции и, таким образом, продуцирования вируса.

Вирусная репликация латентного ВИЧ при СПИДе в Т-клеточных и макрофаговых линиях может быть вызвана ФНО [Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)] . Молекулярный механизм для вирус-индуцирующей активности предполагает способность ФНО активировать ген-регуляторный белок (NFkB), обнаруженный в цитоплазме клеток, который активирует ВИЧ-репликацию посредством связывания с последовательностью вирусного регуляторного гена (LTR (длинные повторы РНК на концах генома)) [Osborn et al. PNAS 86, 2336-2340 (1989)]. При кахексии, связанной со СПИДом, предполагается повышенный уровень ФНО в сыворотке и высокий уровень спонтанного продуцирования ФНО в моноцитах периферической крови пациентов [Wright et al., J. Immunol. 141 (1), 99-104 (1988)]. ФНО, играя разные роли, вовлечен в другие вирусные инфекции, такие как вирус цитомегалии (ВЦМ), вирус гриппа, аденовирус и вирусы семейства герпеса по причинам, подобным тем, которые отмечены выше.

Ядерный фактор kB (NFkB) является плейотропным транскрипционным активатором [Lenardo, et al., Cell 1989, 58, 227-29]. NFkB в качестве транскрипционного активатора вовлечен во множество заболеваний и воспалительных состояний и, как полагают, участвует в регулировании уровня цитокинов, в том числе ФНО, но не ограничиваясь им, а также является активатором транскрипции ВИЧ [Dbaibo, et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al. J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al. Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4), 693-700; Shakhov et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 171, 35-47; и Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Так, ингибирование связывания NFkB может регулировать транскрипцию гена(ов) цитокина и при посредстве этого модулирования и других механизмов может быть полезным для ингибирования множества болезненных состояний. Соединения по изобретению способны ингибировать действие NFkB в ядрах и поэтому являются полезными при лечении различных заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, другие артритические состояния, септический шок, сепсис, эндотоксический шок, заболевание "трансплантат против хозяина", истощение, болезнь Крона, язвенный колит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, узловатая эритема при лепре, ВИЧ, СПИД и оппортунистические инфекции при СПИДе. Уровни ФНО и NFkB находятся под влиянием петли взаимной обратной связи. Как отмечено выше, соединения по изобретению воздействуют на уровни как ФНО, так и NFkB.

Многие клеточные функции опосредованы уровнями аденозин-3',5'-циклического монофосфата (цАМФ). Такие клеточные функции могут вносить вклад в воспалительные состояния и заболевания, включающие в себя астму, воспаление и другие состояния [Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992] . Было показано, что повышение уровня цАМФ в воспалительных лейкоцитах ингибирует их активацию и последующее высвобождение воспалительных медиаторов, в том числе ФНО и NFkB. Повышение уровня цАМФ приводит также к релаксации гладкой мышцы дыхательных путей.

Снижение уровня ФНО и/или повышение цАМФ, следовательно, вносит значительный вклад в терапевтическую стратегию для лечения многих воспалительных, инфекционных, иммунологических или злокачественных заболеваний. Они включают в себя, не ограничиваясь ими, септический шок, сепсис, эндотоксический шок, гемодинамический шок и синдром сепсиса, постишемическую реперфузионную травму, малярию, микобактериальную инфекцию, менингит, псориаз, конгестивную сердечную недостаточность, фиброзное заболевание, кахексию, отторжение трансплантата, рак, аутоиммунное заболевание, оппортунистические инфекции при СПИДе, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, другие артритические состояния, болезнь Крона, язвенный колит, рассеянный склероз, системную красную волчанку, узловатую эритему при лепре, астму, радиационное поражение и гипероксическое альвеолярное повреждение. Ранее предпринятые усилия, направленные на подавление влияния ФНО, варьируют в пределах от использования стероидов, таких как дексаметазон и преднизолон, до использования как поликлональных, так и моноклональных антител [Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383].

Подробное описание изобретения Настоящее изобретение основано на том, что некоторые классы неполипептидных соединений, более полное описание которых приведено в данном описании изобретения, снижают уровни ФНО. В частности, изобретение относится к соединениям формулы: в которой один из Х и Y представляет собой С=O, а другой из Х и Y представляет собой С=O или СН₂; (1) каждый из R¹, R², R³ и R⁴ независимо от других представляет собой галогено, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или (2) один из R¹, R², R³ и R⁴ представляет собой -NHR⁵, а остальные из R¹, R², R³ и R⁴ являются водородом; R⁵ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, или CO-R⁷-CH(R¹⁰)NR⁸R⁹; R⁶ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, бензо, хлоро, или фторо; R⁷ представляет собой м-фенилен или п-фенилен или -(С_nН_2n)-, где n имеет значение от 0 до 4; каждый из R⁸ и R⁹, взятый независимо от другого, представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, или R⁸ и R⁹, взятые вместе, представляют собой тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен или -CH₂CH₂XCH₂CH₂-, где Х представляет собой -О-, -S- или -NH-; R¹⁰ представляет собой водород, алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, или фенил; и (б) солям присоединения кислоты указанных соединений, которые содержат атом азота, способный протонироваться.

Первую предпочтительную группу соединений составляют соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁶ является иным чем водород. Среди этих соединений предпочтительной группой являются соединения, в которых каждый из R¹, R² R³ и R⁴ независимо от других представляет собой галогено, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода; R⁶ является водородом, метилом, этилом или пропилом; каждый из R⁸ и R⁹, взятый независимо от другого, является водородом или метилом; и R¹⁰ является водородом. Из этих соединений одну предпочтительную подгруппу составляют соединения, в которых ⁷ представляет собой м-фенилен или п-фенилен, тогда как вторую предпочтительную подгруппу составляют соединения, в которых R⁷ представляет собой -(С_nН_2n)-, где n имеет значение от 0 до 4.

Следующую предпочтительную группу соединений составляют соединения формулы I, в которой один из R¹, R², R³ и R⁴ представляет собой -NH₂, а остальные из R¹, R², R³ и R⁴ являются водородом; R⁶ является водородом, метилом, этилом или пропилом; каждый из R⁸ и R⁹, взятый независимо от другого, является водородом или метилом; и R¹⁰ является водородом. Из этих соединений, одну предпочтительную подгруппу составляют соединения, в которых ⁷ представляет собой м-фенилен или п-фенилен, тогда как вторую предпочтительную группу составляют соединения, в которых R⁷ представляет собой -(C_nH_2n)-, где n имеет значение от 0 до 4.

Термин "алкил" означает одновалентную насыщенную разветвленную или прямую углеводородную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода. Представителями таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Алкоксигруппа относится к алкильной группе, связанной с остатком молекулы через эфирный атом кислорода. Представителями таких алкоксигрупп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втoр-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительно, R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой хлоро, фторо, метил или метоксигруппу.

Соединения формулы I используют под наблюдением квалифицированного персонала для ингибирования нежелательных воздействий ФНО Соединения можно вводить перорально, ректально или парентерально, сами по себе или в комбинации с другими терапевтическими агентами, в том числе антибиотики, стероиды и т.д., млекопитающему, нуждающемуся в лечении.

Соединения по изобретению также можно применять наружно при лечении или профилактике наружных болезненных состояний, опосредованных или обостренных избыточным продуцированием ФНО, соответственно, таких как вирусные инфекции, такие как вирусные инфекции, вызванные вирусами герпеса, вирусный конъюнктивит, псориаз, атопический дерматит и т.п.

Соединения по изобретению можно использовать также в ветеринарии для лечения млекопитающих, иных чем люди, нуждающихся в предотвращении или ингибировании продуцирования ФНО. Опосредованные ФНО заболевания у животных, предназначенные для терапевтического или профилактического лечения, включают в себя болезненные состояния, такие как отмечено выше, но особенно вирусные инфекции. Примерами являются кошачий вирус иммунодефицита, вирус конской инфекционной анемии, вирус козлиного артрита, вирус висна и вирус маеди, а также другие лентивирусы.

Соединения по изобретению могут быть получены путем взаимодействия вначале формальдегида с промежуточным соединением формулы: в которой Х и Y являются такими, как определено выше; (1) каждый из R¹, R² R³ и R⁴ независимо от других представляет собой галогено, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или (2) один из R¹, R² R³ и R⁴ представляет собой нитрогруппу или защищенную аминогруппу, а остальные из R¹, R², R³ и R⁴ являются водородом; и R⁶ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, бензо, хлоро или фторо.

Полученное в результате N-гидроксиметильное промежуточное соединение формулы II затем подвергают реакции сочетания с производным карбоновой кислоты формулы IV с использованием общеизвестных способов: где Hal представляет собой реактивный галоген, такой как хлоро, бромо или йодо.

Защитные группы, используемые здесь, означают группы, которые обычно не обнаруживают в конечных терапевтических соединениях, но которые намеренно вводят на какой-нибудь стадии синтеза, для того чтобы защитить группы, которые в противном случае могут видоизменяться в ходе химических превращений. Такие защитные группы удаляют на более поздних стадиях синтеза, и поэтому соединения, несущие такие защитные группы, имеют значение в первую очередь как химические промежуточные соединения (хотя некоторые производные также проявляют биологическую активность). Соответственно, точная структура защитной группы не является важной. Многочисленные реакции образования и удаления таких защитных групп описаны в ряде стандартных работ, в том числе, например, в "Protective Groups In Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York, 1973; Green, Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", Vol. I, Schroder and Lubke, Academic Press, London and New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl. 4^th Edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974), содержание которых включено в данное описание изобретения ссылкой.

Аминогруппа может быть защищена как амид с использованием селективно удаляемой в мягких условиях ацильной группы, особенно бензилоксикарбонильной, формильной или низшей алканоильной группы, которая является разветвленной в 1- или -положении к карбонильной группе, в частности третичного алканоила, такого как пивалоил, низшей аканоильной группы, которая замещена в положении к карбонильной группе, как например трифторацетил.

Связующие агенты включают в себя такие реагенты, как дициклогексилкарбодиимид и N,N'-карбонилдиимидазол.

После сочетания соединения формулы V могут быть аминированы традиционными способами, например амином в присутствии йодида натрия.

Альтернативно, соединению формулы III дают возможность взаимодействовать с защищенной аминокарбоновой кислотой формулы IV А: где Z является защищенной аминогруппой.

После этого сочетания защитную группу амина Z удаляют.

В упомянутых выше взаимодействиях, когда один из R¹, R², R³ и R⁴ представляет собой нитрогруппу, эту нитрогруппу можно превратить в аминогруппу каталитическим гидрированием. Альтернативно, если один из R¹, R², R³ и R⁴ является защищенной аминогруппой, защитная группа может быть расщеплена с получением соответствующего соединения, в котором один из R¹, R², R³ и R⁴ является аминогруппой.

В добавление к тому, что они служат в качестве промежуточных соединений, некоторые другие соединения формулы IIА сами являются биологически активными в отношении снижения уровня фактора некроза опухоли у млекопитающего. К таким соединениям относятся соединения формулы: в которой один из Х и Y представляет собой С=O, а другой из Х и Y представляет собой С=O или СН₂; (1) каждый из R¹, R², R³ и R⁴ независимо от других представляет собой галогено, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или (2) один из R¹, R², R³ и R⁴ представляет собой -NHR₅, а остальные из R¹, R², R³ и R⁴ являются водородом; R⁵ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, или CO-R⁷-CH(R¹⁰)NR⁸R⁹, где каждый из R⁷, R⁸ R⁹ и R¹⁰ является таким, как определено в этом документе; и R⁶ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, бензо, хлоро или фторо.

Некоторые промежуточные соединения формулы IIА описаны в одновременно рассматриваемых заявках с серийными номерами 08/690258 и 08/701494, содержание которых включено в настоящее описание изобретения ссылкой. Кроме того, алкиловый эфир о-бромметилбензойной кислоты, который соответственно замещен заместителями R¹, R², R³ и R⁴ и которому дают возможность взаимодействовать с солью -R⁶-замещенного -аминоглутаримида в присутствии акцептора кислоты, такого как триэтиламин, с получением соединений, в которых один из Х и Y представляет собой С=O, а другой из Х и Y представляет собой СН₂.

Соединения формулы IIA, в которых Х и Y оба представляют собой С=O, также могут быть получены взаимодействием фталевого ангидрида, который соответственно замещен R¹, R², R³ и R⁴, с солью -R⁶-замещенного -аминоглутаримида в присутствии уксусной кислоты и ацетата натрия.

Соль -R⁶-замещенного -аминоглутаримида, используемая в вышеупомянутых реакциях, может быть получена циклизацией -R⁶-замещенного глутамина, аминогруппа которого защищена. Циклизацию можно проводить, например, N,N'-карбодиимидазолом в присутствии акцептора кислоты, такого как диметиламинопиридин. По окончании реакции защитная группа может быть удалена соответствующим способом. Исключительно в качестве примера: если защитной группой является N-бензилкарбонильная группа, то она может быть удалена каталитическим гидрированием.

В свою очередь, -R⁶-замещенные глутамины могут быть получены обработкой ангидрида -R⁶-замещенной глутаминовой кислоты, аминогруппа которой защищена аммиаком. Наконец, ангидрид -R⁶-замещенной глутаминовой кислоты может быть получен из соответствующей -R⁶-замещенной глутаминовой кислоты с использованием уксусного ангидрида.

Соединения формул I и IIВ обладают центром хиральности и могут существовать в виде оптических изомеров. Как рацематы этих изомеров, так и сами индивидуальные изомеры, а также диастереомеры (при наличии двух хиральных центров) находятся в объеме настоящего изобретения. Рацематы можно использовать как таковые, или их можно разделить на их индивидуальные изомеры механически, например хроматографически с использованием хирального абсорбента. Альтернативно, индивидуальные изомеры могут быть получены в хиральной форме или выделены из смеси химическим путем посредством образования солей с хиральной кислотой, такой как индивидуальные энантиомеры 10-камфорсульфоновой кислоты, камфорной кислоты, -бромокамфорной кислоты, метоксиуксусной кислоты, винной кислоты, диацетилвинной кислоты, яблочной кислоты, пирролидон-5-карбоновой кислоты и т.п., и последующего высвобождения одного или обоих разделенных оснований, возможно повторяя этот процесс, с тем чтобы получить либо один, либо оба, практически свободные от другого, то есть в форме, имеющей оптическую чистоту >95%.

Настоящее изобретение относится также к физиологически приемлемым нетоксичным солям присоединения кислот соединений формул I и IIВ. Такие соли включают в себя соли, производные от органических и неорганических кислот, таких как, без ограничения, соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, сорбиновая кислота, аконитовая кислота, салициловая кислота, фталевая кислота, эмбоновая кислота, энантовая кислота и т.п.

Пероральные лекарственные формы включают в себя таблетки, капсулы, драже и сходные формованные, прессованные фармацевтические формы, содержащие от 1 до 100 мг лекарственного средства на стандартную дозу. Для парентерального введения, которое включает в себя внутримышечный, внутриоболочечный, внутривенный и внутриартериальный пути введения, могут быть использованы изотонические физиологические растворы, содержащие от 20 до 100 мг/мл. Ректальное введение может быть осуществлено с использованием суппозиториев, в состав которых входят традиционные носители, такие как масло какао.

Так, фармацевтические композиции содержат одно или более чем одно соединение формул I-IIB, соединенное с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. При приготовлении таких композиций активные ингредиенты обычно смешивают с эксципиентом или разбавляют эксципиентом, либо вводят внутрь такого носителя, который может быть в форме капсулы или саше. Когда эксципиент служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое действует как растворитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков. Примеры приемлемых эксципиентов включают в себя лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, аравийскую камедь, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Препараты могут дополнительно включать в себя смазочные агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло, смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты, подсластители или корригенты.

Композиции предпочтительно готовят в виде препарата в стандартной лекарственной форме, подразумевающей физически дискретные единицы, приемлемые в качестве единой дозы или предопределенной доли единой дозы для введения в режиме однократной или многократной дозировки людям или другим млекопитающим, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного вещества, рассчитанное на получение желаемого терапевтического эффекта, совместно с приемлемым фармацевтическим эксципиентом. Эти композиции могут быть приготовлены в виде препарата, который будет обеспечивать немедленное, пролонгированное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, используя для этого методики, хорошо известные в данной области.

Пероральные лекарственные формы включают в себя таблетки, капсулы, драже и сходные формованные, прессованные фармацевтические формы, содержащие от 1 до 100 мг лекарственного средства на стандартную дозу. Для парентерального введения, которое включает в себя внутримышечный, внутриоболочечный, внутривенный и внутриартериальный пути введения, могут быть использованы изотонические физиологические растворы, содержащие от 20 до 100 мг/мл. Ректальное введение может быть осуществлено с использованием суппозиториев, в состав которых входят традиционные носители, такие как масло какао.

Так, фармацевтические композиции содержат одно или более чем одно соединение формулы I, соединенное с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. При приготовлении таких композиций активные ингредиенты обычно смешивают с эксципиентом или разбавляют эксципиентом, либо вводят внутрь такого носителя, который может быть в форме капсулы или саше. Когда эксципиент служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое действует как растворитель, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков. Примеры приемлемых эксципиентов включают в себя лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, аравийскую камедь, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Препараты могут дополнительно включать в себя смазочные агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло, смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты, подсластители или корригенты.

Композиции предпочтительно готовят в виде препарата в стандартной лекарственной форме, подразумевающей физически дискретные единицы, приемлемые в качестве единой дозы или предопределенной доли единой дозы для введения в режиме однократной или многократной дозировки людям или другим млекопитающим, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного вещества, рассчитанное на получение желаемого терапевтического эффекта, совместно с приемлемым фармацевтическим эксципиентом. Эти композиции могут быть приготовлены в виде препарата, который будет обеспечивать немедленное, пролонгированное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, используя для этого методики, хорошо известные в данной области.

Нижеследующие примеры служат дальнейшему раскрытию сущности изобретения, но они не должны быть истолкованы как ограничение его объема, который определен исключительно прилагаемой формулой изобретения.

Пример 1 N-Бензилоксикарбонил--метил-глутаминовая кислота К перемешиваемому раствору -метил-D,L-глутаминовой кислоты (10 г, 62 ммоль) в 2н. гидроксиде натрия (62 мл) при 0-5^oС добавляли бензилхлорформиат (12,7 г, 74,4 ммоль) в течение 30 мин. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В течение этого времени поддерживали рН около 11 добавлением 2н. гидроксида натрия (33 мл). Затем реакционную смесь экстрагировали эфиром (60 мл). Водный слой охлаждали на ледяной бане, а затем подкисляли 4н. соляной кислотой (34 мл) до рН 1. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3100 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали рассолом (60 мл) и высушивали (МgSО₄). Растворитель удаляли в вакууме с получением 15,2 г (83%) N-бензилоксикарбонил--метил-глутаминовой кислоты в виде масла: ¹H ЯМР (СDСl₃) 8.73 (m, 5Н), 5.77 (b, 1H), 5.09 (s, 2Н), 2.45-2.27 (m, 4H), 2.0 (s, 3Н).

Аналогичным образом из -этил-D,L-глутаминовой кислоты и -пропил-D,L-глутаминовой кислоты получены N-бензилоксикарбонил--этилглутаминовая кислота и N-бензилоксикарбонил--пропилглутаминовая кислота, соответственно.

Пример 2 N-Бензилоксикарбонил--метил-глута