Не содержащие лактозы, негигроскопичные и безводные фармацевтические препараты дескарбоэтоксилоратадина

Не содержащие лактозы, негигроскопичные и безводные фармацевтические препараты дескарбоэтоксилоратадина

Реферат

 

Фармацевтические препараты дескарбоэтоксилоратадина (ДКЛ), метаболической производной лоратадина, для лечения аллергических ринитов и других расстройств, вызываемых гистаминами. Препараты включают не содержащие лактозы, негигроскопичные и безводные устойчивые фармацевтические композиции ДКЛ. Изобретение позволяет избежать несовместимости между ДКЛ и реакционноспособными наполнителями, например, лактозой и другими моно- и дисахаридами. 8 с. и 22 з.п. ф-лы, 9 табл.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам 8 -хлор-6,11-дигидро-11-(4-пиперидилиден)-5Н-бензо[5,6] циклогепта[1,2-b] пиридина, известного под названием дескарбоэтоксилоратадин (ДКЛ).

ДЕСКАРБОЭТОКСИЛОРАТАДИН ДКЛ является метаболическим производным лоратадина - антагониста рецептора гистамина Н-1. Рецепторы гистамина Н-1 являются посредниками в антагонистическом отклике обычных антигистаминов. Показано, что лоратадин сравним по антигистаминной активности с терфенадином и астемизолом и в пересчете на миллиграмм вещества является вчетверо более сильнодействующим, чем терфенадин, в ингибировании аллергического бронхоспазма.

Показано также, что лоратадин эффективен при лечении многих расстройств, в том числе катаров верхних дыхательных путей, хронической крапивницы, сезонного аллергического ринита и сезонного и хронического ринита. Благодаря своему антигистаминному действию, лоратадин может быть полезен также при лечении аллергической астмы, диабетической ретинопатии и других нарушений состояния мелких сосудов, связанных с сахарным диабетом.

Употребление антигистаминов часто связано с отрицательными побочными эффектами, к которым относятся, например, седативное действие, головные боли, сухость во рту, запоры или поносы, увеличение веса и желудочно-кишечные расстройства. Лоратадин относится к классу антигистаминов, называемых неседативными антигистаминами. Этот класс включает также два других хорошо известных антигистамина, а именно, терфенадин и астемизол. Показано, что лоратадин обладает значительно меньшим седативным действием по сравнению с терфенадином, и что явления усталости, головные боли и тошнота, связанные с лоратадином, сравнимы с аналогичными явлениями, наблюдаемыми при употреблении терфенадина.

Как недостаток неседативных антигистаминов отмечено, что соединения этого класса вызывают другие сильные электрофизиологичекие побочные эффекты. Эти побочные эффекты включают фибрилляции желудочков и сердечные аритмии, например, желудочковые тахиаритмии или трепетание-мерцание желудочков. Сообщается о возникновении некоторых из этих серьезных сердечно-сосудистых побочных эффектов у "здоровых" пациентов, принимавших терфенадин одновременно с кетоконазолом либо эритромицином. Аритмии наблюдались также при совместном приеме астемизола с эритромицином и астемизола с эритромицином и кетоконазолом. Кроме того, известно, что кетоконазол, интраконазол и эритромицин, взятые каждый в отдельности, интерферируют с цитохромом Р450 и, таким образом, ингибируют метаболизм неседативных антигистаминов, например, терфенадина и астемизола. Поэтому, ввиду подобия фармакологического действия лоратадина, терфенадина и астемизола, необходимо также избегать употребления лоратадина одновременно с кетоконазолом, интраконазолом или макролидными антибиотиками, например, эритромицином.

Еще одним недостатком как астемизола, так и лоратадина является то, что прием каждого из этих лекарственных средств связан с ростом как меланом, так и фибросарком. Дозировка лоратадина при этом наблюдении составляла 10 мг в день.

Хотя лоратадин хорошо абсорбируется, он подвергается экстенсивному метаболизму с образованием в качестве основного метаболита фармакологически активного дескарбоэтоксилоратадина (ДКЛ). Следует отметить, что патент США 5595997, выданный 21 января 1997 г., указывает, что ДКЛ, обеспечивая эффективную неседативную антигистаминную терапию, в то же время позволяет избегнуть многих, часто сильных отрицательных, побочных эффектов, обычно связанных с употреблением как антигистаминов вообще, так и других неседативных антигистаминов, например, лоратадина, терфенадина и астемизола, в частности.

Важное значение имеет то, что, как показано, ДКЛ в 5-7 раз менее активен в отношении провоцирования опухолей и что ДКЛ является по крайней мере в 12 раз более мощным рецептором гистамина по сравнению с лоратадином. Таким образом, фармацевтические препараты, содержащие ДКЛ или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, весьма желательны.

Краткое описание изобретения Признавая целесообразность фармацевтических препаратов, содержащих ДКЛ, мы пришли к заключению, что в типичных условиях производства и хранения ДКЛ неустойчив и теряет свойства в присутствии лактозы - соединения, обычно употребляемого в качестве наполнителя в различных фармацевтических формах, например, в таблетках, капсулах или порошках. Со временем лактоза и ДКЛ образуют коричневый продукт, что соответствует высокой степени разложения ДКЛ. Интенсивность коричневой окраски, как правило, зависит от количества присутствующего ДКЛ, условий хранения, например, влажности и температуры, а также от длительности хранения.

Стабильность фармацевтического продукта можно определить как способность определенной композиции в конкретной упаковке сохранять соответствие физическим, химическим, микробиологическим, терапевтическим и токсикологическим требованиям (хотя имеются исключения) и сохранять, по крайней мере, 90% уровня активности, указанного в описании продукта. Таким образом, например, допустимый срок употребления определяется как время, в течение которого фармацевтический продукт остается стабильным при условии хранения в рекомендуемых условиях.

На стабильность фармацевтического продукта могут влиять различные факторы, в том числе стабильность терапевтического ингредиента (ингредиентов), потенциальное взаимодействие между терапевтическими и неактивными ингредиентами и т.д. Кроме того, как указано выше, химические взаимодействия и потеря качества продукта могут ускоряться или инициироваться физическими факторами, например, теплом, светом и влажностью.

Не намереваясь ограничиваться никакой конкретной теорией, отметим, что в данном случае принято считать, что лактоза может вступать в реакцию с ДКЛ, разлагая его с образованием енамина. Такая реакция может проходить также с участием других реакционноспособных наполнителей, например, других моно- или дисахаридов. Поэтому весьма желательными являются устойчивые фармацевтические препараты ДКЛ или его фармацевтически приемлемой соли в форме смесей, гранулированных или прессованных.

Настоящее изобретение относится к устойчивым фармацевтическим препаратам ДКЛ, в которых ДКЛ находится в смеси с одним или несколькими наполнителями, включающими смесевые, гранулированные или прессованные дозированные формы, но не ограниченным ими, в которых исключена несовместимость между ДКЛ и реакционноспособными наполнителями, например, лактозой и другими моно- или дисахаридами.

Соответственно, предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает устойчивые фармацевтические препараты, практически не содержащие реакционноспособных наполнителей, например, лактозы или других моно- или дисахаридов, в смешанной или гранулированной форме, содержащие дескарбоэтоксилоратадин либо его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых инертных наполнителей. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к химически устойчивым фармацевтическим препаратам в смешанных или гранулированных дозированных формах, которые практически не содержат реакционноспособных наполнителей и содержат от приблизительно 1% (мас.) до приблизительно 50% (мас.) ДКЛ либо его фармацевтически приемлемой соли и от приблизительно 99% (мас.) до приблизительно 50% (мас.) по крайней мере одного фармацевтически приемлемого инертного наполнителя. Препараты обеспечивают эффективное неседативное антигистаминное действие, но исключают отрицательные побочные эффекты, часто сильные, связанные с употреблением других антигистаминов. Таким образом, раскрываемые препараты обладают преимуществом при лечении многочисленных расстройств, вызываемых гистаминами, включающих аллергический ринит, аллергическую астму, крапивницу, симптоматический дермографизм, диабетическую ретинопатию и другие нарушения состояния мелких сосудов, связанные с сахарным диабетом, но не исчерпывающихся перечисленными заболеваниями.

Кроме того, поскольку раскрываемые препараты исключают эффекты, связанные с другими неседативными антигистаминами, исключено также взаимодействие между этими препаратами и агентами, ингибирующими цитохром Р450. Перечень таких агентов включает кетоконазол, интраконазол и макролиды, например, эритромицин, но он не исчерпывается указанными средствами.

Помимо активного ингредиента ДКЛ, раскрываемые препараты могут содержать также терапевтически эффективное количество нестероидного противовоспалительного агента или другого анальгетика ненаркотического типа, например, ацетилсалициловой кислоты, ацетаминофена, ибупрофена, кетопрофена или напроксена. Такие комбинированные препараты обладают преимуществом при лечении кашля, насморка, простуды и/или гриппа и дискомфорта, головных и других болей, лихорадочных состояний и общего недомогания, связанного с такими заболеваниями.

Другие комбинированные препараты, эффективные при лечении этих симптомов, могут содержать, наряду с анальгетиками, терапевтически эффективное количество одного или нескольких других активных компонентов, например, противоотечного или противозастойного средства, например, псевдоэфедрина, средства против кашля, например, декстрометорфана, либо отхаркивающего средства, например, гуаифенезина.

Интересен тот факт, что, как показали наши исследования, в отсутствие несвязанной воды разложение ДКЛ в препаратах, содержащих лактозу, идет очень медленно либо не происходит вообще. Хотя в типичных условиях упаковки и хранения дозированные формы фармацевтических препаратов ДКЛ могут подвергаться воздействию несвязанной воды, например, в виде атмосферной влаги, известны технологии производства и хранения, в которых воздействие несвязанной воды ограничено или исключено.

Кроме того, хотя для приготовления раскрываемых фармацевтических препаратов ДКЛ могут быть использованы другие наполнители, кроме лактозы, без отрицательных последствий для технологичности и терапевтической эффективности препаратов, лактоза, высушенная методом распылительной сушки, по-прежнему остается предпочтительным наполнителем. Высушенная методом распылительной сушки лактоза относится к лучшим наполнителям для прессованных форм по своей текучести и весьма эффективна для препаратов малых доз (менее 50 мг на дозу), где прессуемость активного ингредиента не играет большой роли. См., например, Р. Шангроу, "Выбор процессов приготовления и наполнителей с особым рассмотрением прямого прессования", материал курса "Технология гранулирования, таблетирования и капсулирования", Центр профессионального усовершенствования, Ист-Брунсвик, шт. Нью-Джерси (1996) (R. Shangraw, Selection of Manufacturing Process and Excipients with an Emphasis on Direct Compression, Course material from Granulation, Tableting and Capsule Technology, Center for Professional Advancement, East Brunswick, N.J. (1996)). Поэтому желательно по возможности включать лактозу в число доступных потенциальных наполнителей при разработке твердых дозированных форм.

Соответственно, еще один вариант осуществления настоящего изобретения охватывает негигроскопичные фармацевтические препараты, содержащие ДКЛ или его фармацевтически приемлемую соль и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель. Негигроскопичные фармацевтические препараты в соответствии с настоящим изобретением могут содержать наполнители, практически не содержащие несвязанную воду, т. е. воду, которая может участвовать во взаимодействии ДКЛ с реакционноспособными наполнителями, к примеру, во взаимодействии ДКЛ с лактозой; такие наполнители включают лактозу и другие реакционноспособные наполнители, например, другие моно- или дисахариды.

Следует отметить, что негигроскопичные фармацевтические препараты в соответствии с настоящим изобретением могут, тем не менее, содержать некоторые гигроскопичные ингредиенты; однако препарат в целом должен быть практически негигроскопичным. Далее, наполнители, пригодные для использования в таких негигроскопичных фармацевтических препаратах, включают гидратированные наполнители, например, моногидрат альфа-лактозы и т.п.

Традиционно при приготовлении фармацевтических препаратов или композиций активный ингредиент или терапевтический агент (например, ДКЛ) размалывают и/или просеивают для уменьшения размеров частиц и получения более узкого распределения частиц по размерам (узкой гранулометрической фракции). Чаще всего это выполняют с целью оптимизации различных физико-химических характеристик композиции, таких как облегчение растворения, равномерность содержания, биодоступность активного ингредиента и т.п. Однако удельная поверхность частиц ДКЛ в фармацевтическом препарате или композиции может оказать влияние на взаимодействие между ДКЛ и реакционноспособными наполнителями, например, лактозой.

Таким образом, еще один вариант осуществления настоящего изобретения охватывает фармацевтические препараты для лечения расстройств, вызываемых гистаминами, содержащие ДКЛ или его фармацевтически приемлемую соль, состоящую из крупных частиц, и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для использования в этих препаратах, могут содержать один или несколько наполнителей, выбранных из группы, состоящей из инертных и реакционноспособных наполнителей, например, лактозы или других моно- или дисахаридов. Эти "крупнозернистые" фармацевтические препараты ДКЛ имеют приемлемые физико-химические характеристики (с точки зрения легкости растворения, равномерности содержания, биодоступности и т.п.), но исключают несовместимость с реакционноспособными наполнителями, например, лактозой.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения ДКЛ или его фармацевтически приемлемая соль, присутствующая в препарате, имеет распределение частиц по размерам, в котором более чем приблизительно 40% по массе ДКЛ или его фармацевтически приемлемой соли содержит частицы размером 250 мкм или более.

Другой способ ингибирования или предотвращения взаимодействия между ДКЛ и реакционноспособными наполнителями, например, лактозой, в фармацевтическом препарате заключается в предотвращении контакта ДКЛ с реакционноспособными наполнителями в препарате. Один из способов достижения такого положения является нанесение на частицы ДКЛ инертного или нереакционноспособного покрытия перед смешиванием с реакционноспособными наполнителями. Предпочтительно, чтобы инертное покрытие не оказывало существенного влияния на фармакодинамические характеристики препарата (например, время до начала действия и адсорбцию in vivo).

Соответственно, еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к твердым фармацевтическим препаратам для лечения расстройств, вызываемых гистаминами, содержащим терапевтически эффективное количество ДКЛ или его фармацевтически приемлемой соли с покрытием, которые содержат ДКЛ или его фармацевтически приемлемую соль в оболочке из инертного покрывающего агента и фармацевтически приемлемый носитель. В предпочтительном варианте ДКЛ или его фармацевтически приемлемую соль вначале гранулируют с инертным наполнителем, например, крахмалом, а затем на полученные гранулы наносят инертный или нереакционноспособный покрывающий агент. Затем полученный ДКЛ с покрытием можно смешивать с другими компонентами, в том числе с реакционноспособными наполнителями.

Пригодные инертные покрывающие агенты и методы нанесения покрытия на частицы или гранулы хорошо известны. Инертные покрывающие агенты, как правило, содержат инертный пленкообразующий агент, диспергированный в подходящем растворителе, и может, кроме того, содержать фармацевтически приемлемые добавки, например, красители и пластификаторы. Предпочтительно покрытие на частицы или гранулы ДКЛ наносят, используя способы нанесения пленки из водной или неводной среды либо микрокапсулирования. Перечень подходящих инертных пленкообразующих агентов включает (но не ограничен этими материалами) производные целлюлозы, например, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилгидроксиэтилцеллюлозу и натрийкарбоксиметилцеллюлозу; винилпроизводные, например, поливинилпирролидон; гликоли, например, полиэтиленгликоль, акриловые полимеры, например, сополимер диметиламиноэтилметакрилата со сложным эфиром метакриловой кислоты и сополимер этилакрилата с метилакрилатом; и другие углеводородные полимеры, например, мальтодекстрины и полидекстрозу. Предпочтительно инертный покрывающий агент содержит гидрофильный пленкообразующий агент, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, так что абсорбция in vivo существенно не замедляется.

После нанесения на частицы или гранулы ДКЛ инертного покрывающего агента, ДКЛ в оболочке может быть переработан известными стандартными способами, в том числе (но не только) смешиванием, гранулированием, прессованием и сочетаниями этих способов, совместно с другими инертными и реакционноспособными наполнителями, например, лактозой, с получением различных дозированных форм, например, таблеток, капсулированных таблеток, капсул, пастилок и т.п.

ДКЛ может быть также приготовлен в виде быстрорастворимых дозированных препаратов, например, таких, которые описаны в патенте США 4371516 на имя Грегори и др. (Gregory et al.). Быстрорастворимые дозированные формы ДКЛ могут обладать особыми преимуществами в некоторых случаях употребления, поскольку эти дозированные формы обеспечивают быстрое поглощение ДКЛ в организме пациента. Термин "быстрорастворимый" в рамках настоящего описания означает, что дозированная форма или фармацевтический препарат быстро, например, в течение 10 с, распадается в воде. Время распада можно измерять, используя хорошо известные в практике методики, например, такие, которые изложены в патенте США 4371516. ДКЛ может быть введен также в "шипучие" дозированные формы, которые могут быть приготовлены хорошо известными способами. Шипучие дозированные формы содержат обычно, помимо активного ингредиента (например, ДКЛ), бикарбонат натрия и лимонную кислоту, винную кислоту либо бифосфат натрия. При смешении с водой выделяется диоксид углерода в результате реакции кислоты с основанием. Следует отметить, что быстрорастворимые или шипучие дозированные формы ДКЛ не должны приготовляться с добавкой реакционноспособных наполнителей, например, лактозы или других моно- или дисахаридов.

Соответственно, еще один вариант осуществления настоящего изобретения охватывает быстрорастворимые твердые фармацевтические дозированные формы для лечения расстройств, вызываемых гистаминами, содержащие матричную систему, несущую терапевтически эффективное количество ДКЛ или его фармацевтически приемлемой соли, в которых матричная система содержит фармацевтически приемлемый водорастворимый или диспергируемый в воде носитель, не взаимодействующий с ДКЛ или его фармацевтически приемлемой солью.

Подходящие носители или быстрорастворимые инертные носители для использования в быстрорастворимых фармацевтических дозированных формах в соответствии с настоящим изобретением включают (но не ограничены ими) полипептиды, например, желатин, в частности, гидролизованный желатин; полисахариды, например, гидролизованный декстран или декстрин; альгинаты, например, альгинат натрия; и смеси этих веществ. Носитель может содержать также другие инертные добавки, например, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, гуммиарабик, маннит, сорбит, глицин и их смеси. См. патент США 4371516. Кроме того, носитель может содержать также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, например, красители, отдушки, консерванты и т.п.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения предусматривает безводные фармацевтические препараты дескарбоэтоксилоратадина для лечения расстройств, вызываемых гистаминами, содержащие терапевтически эффективное количество ДКЛ или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Носители или наполнители, пригодные для использования в безводных препаратах в соответствии с настоящим изобретением, включают инертные наполнители, пригодные для приготовления устойчивых фармацевтических препаратов, практически не содержащих реакционноспособных наполнителей в соответствии с настоящим изобретением, а также лактозы или других реакционноспособных наполнителей, например, моно- и дисахаридных наполнителей.

Безводные фармацевтические препараты следует приготовлять и хранить так, чтобы сохранять их практически безводное состояние. Например, такие препараты можно приготовлять с применением безводных или низкой влажности ингредиентов в условиях низкой влажности, так, чтобы получаемые фармацевтические препараты были практически безводными, т.е. не содержали несвязанной воды.

Кроме того, как и в случае других раскрываемых фармацевтических препаратов в смесевой, гранулированной или прессованной формах, практически не содержащих реакционноспособных наполнителей, негигроскопичные и безводные фармацевтические препараты ДКЛ могут содержать терапевтически эффективное количество противовоспалительного агента нестероидного типа или другого ненаркотического анальгетика, а также терапевтически эффективное количество одного или нескольких других активных компонентов, например, противоотечного или противозастойного средства, средства против кашля или отхаркивающего. Примеры таких терапевтических агентов включают все агенты, пригодные для препаратов ДКЛ, практически не содержащих реакционноспособные наполнители, например, лактозу.

Безводные фармацевтические препараты ДКЛ, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, должны приготовляться и храниться так, чтобы сохранить их безводное состояние. Соответственно, эти препараты следует упаковывать с применением известных материалов, предотвращающих воздействие влаги на препараты, обеспечивающих включение их в соответствующие наборы. Такие виды упаковки включают (но не ограничиваются ими) герметически уплотняемую фольгу, пластмассы и т.п., и упаковку единичиных доз, например, в блистеры или полоски. Эти формы упаковки могут также быть использованы для любых других дозированных форм, раскрываемых в настоящем описании.

Многочисленные другие преимущества и признаки настоящего изобретения ясны из нижеследующего подробного описания предпочтительных вариантов осуществления и пунктов формулы.

Подробное описание предпочтительного варианта осуществления изобретения Хотя настоящее изобретение может быть осуществлено во множестве различных форм, ниже представлены предпочтительные варианты его осуществления. Следует понимать, однако, что настоящее описание необходимо рассматривать как пример, иллюстрирующий принципы изобретения, которое не ограничивается приведенными вариантами осуществления.

Как указано выше, фармацевтические препараты или композиции ДКЛ, содержащие лактозу или другие реакционноспособные наполнители, более быстро теряют качество под воздействием несвязанной воды, например, влажности. Добавление воды (например, 5%) широко распространено в фармацевтической практике в качестве способа моделирования длительного хранения с целью определения таких характеристик, как допустимый срок хранения или устойчивость композиции во времени. См. , например, Йенс Т. Картенсен, "Устойчивость лекарственных средств: Принципы и практика", изд. 2 (Jens Т. Cartensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80). Действительно, воздействие воды и температуры ускоряет исследование.

Дале, влияние воды на препарат имеет большое значение в связи с тем, что условия, способствующие влагопоглощению, например, воздействие окружающей влажности, обычно имеют место в процессах приготовления, переработки, упаковывания, хранения, перевозок и употребления препарата. Таким образом, ясно, что применения лактозы или других реакционноспособных наполнителей, например, моно- или дисахаридных наполнителей, в фармацевтических препаратах, содержащих ДКЛ, следует избегать в связи с существенным воздействием влаги и/или воды, которое испытывают препараты в нормальных условиях производства, упаковывания и хранения.

Стабильность фармацевтического продукта можно определить как способность определенной композиции в конкретной упаковке сохранять соответствие физическим, химическим, микробиологическим, терапевтическим и токсикологическим требованиям (хотя имеются исключения) и сохранять, по крайней мере, 90% уровня активности, указанного в описании продукта. Таким образом, например, допустимый срок употребления определяется как время, в течение которого фармацевтический продукт остается стабильным при хранении в рекомендуемых условиях.

На стабильность фармацевтического продукта могут влиять различные факторы, в том числе стабильность терапевтического ингредиента (ингредиентов), потенциальное взаимодействие или несовместимость между терапевтическими и неактивными ингредиентами (например, взаимодействие между ДКЛ и определенными наполнителями, например, лактозой) и т.д.

Разложение ДКЛ не происходит в присутствии других нереакционноспособных наполнителей. Термины "инертный наполнитель" и "нереакционноспособный наполнитель" в значении, употребляемом здесь, означают компоненты, включающие (но не ограниченные ими) связующие/наполнители, дезинтегрирующие добавки, смазывающие вещества, вещества, препятствующие слеживанию, диспергирующие вещества, консерванты, пленкообразующие покрывающие агенты, пластификаторы, поверхностно-активные вещества и т.п., совместимые и не реагирующие с ДКЛ в типичных условиях производства, упаковки и хранения. Инертные наполнители и нереакционноспособные наполнители, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, хорошо известны в практике и включают (но не ограничиваются) мальтодекстрин, целлюлозу, фосфат кальция, дигидрофосфат кальция, карбонат кальция, тальк, стеарат кальция, дигидросульфат кальция и кукурузный крахмал. Кроме того, инертные или нереакционноспособные наполнители обеспечивают получение фармацевтического препарата, по своей технологичности и терапевтическому эффекту сравнимого с препаратами, содержащими лактозу.

Термин "инертный носитель" в значении, употребляемом здесь, означает носитель (основу), содержащий один или несколько инертных наполнителей или нереакционноспособных наполнителей.

Употребляемый здесь термин "реакционноспособный(ые) наполнитель(и)" относится к наполнителям, вступающим в реакцию с ДКЛ в присутствии несвязанной воды и охватывает, например, лактозу и другие моно- или дисахаридные наполнители. Термины "практически не содержащий реакционноспособных наполнителей", "практически не содержащий лактозы" и "не содержащий лактозы (свободный от лактозы)", употребляемые здесь, означают, что количество реакционноспособных наполнителей (наполнителя) или, соответственно, лактозы, в случае их присутствия в дозированной форме ДКЛ, недостаточно для возникновения несовместимости между ДКЛ и конкретным наполнителем (наполнителями), например, лактозой, которая, как обнаружено авторами настоящего изобретения, отрицательно влияет на эффективность ДКЛ, вызывая ее снижение до уровня ниже 90% исходного значения на протяжении срока хранения дозированной формы фармацевтического препарата. См. стандарты, изложенные в Фармакопее США (USP XXI/NF XVI). Как правило, количество любого реакционноспособного наполнителя, присутствующее в препаратах согласно настоящему изобретению, практически не содержащих реакционноспособных наполнителей, должно быть менее приблизительно 20% (мас.), предпочтительно менее приблизительно 10% (мас.) и более предпочтительно менее приблизительно 1% (мас.).

Термин "несвязанная вода", употребляемый здесь, относится к воде, не присутствующей в форме стабильного гидрата одного или нескольких компонентов фармацевтического препарата, например, моногидрата альфа-лактозы. Аналогично, термин "безводный", употребляемый здесь, означает, что количество несвязанной воды в случае ее присутствия в дозированной форме или фармацевтическом препарате ДКЛ, недостаточно для инициирования и/или ускорения несовместимости между ДКЛ и реакционноспособными наполнителями, например, лактозой. Далее, "безводные условия" в значении, употребляемом здесь, означают практическое отсутствие несвязанной воды, в том числе в виде влажности. Термин "негигроскопичный" в значении, употребляемом здесь, означает, что общая композиция или фармацевтический препарат практически негигроскопичны, т. е. не поглощают несвязанную воду в количествах, достаточных для инициирования и/или ускорения несовместимости между ДКЛ и реакционноспособными наполнителями, например, лактозой.

Термин "практически не содержащий несвязанной воды" означает, как правило, присутствие менее приблизительно 5% (мас.), предпочтительно менее приблизительно 1% (мас.), более предпочтительно менее приблизительно 0,1% (мас.) воды.

ДКЛ может присутствовать в фармацевтических препаратах, приготовленных в соответствии с настоящим изобретением, либо в виде свободного основания, либо в виде его фармацевтически приемлемой соли. "Фармацевтически приемлемая соль" означает соль, приготовленную из фармацевтически приемлемых нетоксичных органических или неорганических кислот или оснований. Примеры таких органических кислот включают, например, алифатические, ароматические, карбоновые и сульфоновые органические кислоты, например, муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, глутаминовую, глюкуроновую, малеиновую, фуранкарбоновую, бензойную, антраниловую, салициловую, фенилуксусную, миндальную, эмбоновую, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, пантотеновую, стеариновую, сульфаниловую, галактуроновую и альгиновую. Примерами неорганических кислот являются хлороводородная, бромоводородная, иодоводородная, серная и фосфорная. Примеры органических оснований включают, например, N, N-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумаин (N-метилглюкамин), лизин и прокаин. Примеры неорганических оснований включают соли металлов: лития, алюминия, кальция, магния, калия, натрия и цинка.

Фармацевтические препараты в соответствии с настоящим изобретением могут также содержать (1) терапевтически эффективное количество ДКЛ или его фармацевтически приемлемой соли и (2) терапевтически активное количество, по крайней мере, одного противовоспалительного агента нестероидного типа или ненаркотического анальгетика или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, раскрываемые препараты могут содержать (1) терапевтически эффективное количество ДКЛ или его фармацевтически приемлемой соли и (2) терапевтически активное количество противоотечного или противозастойного средства или его фармацевтически приемлемой соли.

"Терапевтически эффективное количество" в случае ДКЛ или его фармацевтически приемлемой соли означает такое количество, которое обеспечивает терапевтический эффект при лечении и ведении расстройств, вызываемых гистаминами, которые включают (но не ограничены) аллергический ринит и другие аллергические расстройства, например, крапивницу, симптоматический дермографизм, дерматиты, аллергическую астму, диабетическую ретинопатию и другие нарушения состояния мелких сосудов, связанные с сахарным диабетом, и симптомы, связанные с аллергическим ринитом, например, кашель, насморк, симптомы простуды и/или гриппа, в том числе (но не только) чиханье, ринорея (слизетечение из носа), слезотечение и раздражение кожи.

Величина профилактической или терапевтической дозы ДКЛ при остром или хроническом течении заболевания варьирует в зависимости от тяжести состояния, подлежащего лечению. Дозировка и, возможно, также частота приема также варьируют в зависимости от возраста, массы тела и чувствительности конкретного пациента. В общем случае суммарная суточная доза при вышеописанных расстройствах лежит в пределах от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10 мг и принимается однократно или в несколько приемов. Предпочтительно суточная доза для перорального приема составляет от 0,1 до 5 мг и, более предпочтительно, от 0,2 до 1 мг.

Кроме того, рекомендуется, чтобы дети, пациенты в возрасте свыше 65 лет, а также пациенты с нарушениями функций почек и печени получали вначале уменьшенную дозу, а затем доза устанавливалась в зависимости от индивидуальной чувствительности или реакции крови. Для специалистов должно быть ясно, что в особых случаях может оказаться необходимым применение дозировок, лежащих за пределами вышеуказанных диапазонов. Далее, подразумевается, что клиницист или лечащий врач знает, как и когда следует прервать, уточнить или ограничить режим приема лекарства в зависимости от индивидуальной реакции пациента.

Термин "Терапевтически эффективное количество ДКЛ или его фармацевтически приемлемой соли" охватывается вышеуказанными дозами. Кроме того, выражения "содержать (1) терапевтически эффективное количество ДКЛ или его фармацевтически приемлемой соли и (2) терапевтически активное количество, по крайней мере, одного противовоспалительного агента нестероидного типа или ненаркотического анальгетика или его фармацевтически приемлемой соли" и "содержать (1) терапевтически эффективное количество ДКЛ или его фармацевтически приемлемой соли и (2) терапевтически активное количество противоотечного или противозастойного средства или его фармацевтически приемлемой соли" также охватываются вышеуказанными диапазонами дозирования и схемами приема.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением можно принимать любым подходящим способом, обеспечивающим введение в организм пациента терапевтически эффективной дозы ДКЛ. Как правило, описанные здесь фармацевтические препараты ДКЛ соответствуют композициям для перорального приема. Пригодные дозированные формы включают таблетки, пастилки, облатки, капсулированные таблетки, капсулы, в том числе твердые и мягкие желатиновые капсулы, и т.д. Однако предпочтительной дозированной формой является таблетированная форма, ввиду ее преимуществ как для пациента (например, точность дозировки, компактность, портативность, приятный вкус и простота приема), так и для производителя (например, простота и экономичность приготовления, стабильность и удобство упаковки, перевозки и реализации).

Фармацевтические препараты, практически не содержащие реакционноспособных наполнителей, могут дополнительно содержать "фармацевтически приемлемый инертный носитель", и подразумевается, что это выражение охватывает один или несколько инертных наполнителей, в том числе крахмалы, полиолы, гранулирующие агенты, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, смазывающие агенты, связующие, дезинтегрирующие агенты и т.п., кроме лактозы. Безводные, негигроскопичные и другие препараты в соответствии с настоящим изобретением могут содержать любой "фармацевтически приемлемый носитель", и подразумевается, что это выражение охватывает один или несколько инертных наполнителей, а также реакционноспособные наполнители, например, моногидрат альфа-лактозы. При желании таблетированные дозированные формы раскрываемых здесь препаратов могут быть покрыты оболочкой с использованием стандартных способов с применением водных ил