Способы получения бифенилизоксазолсульфонамидов

Способы получения бифенилизоксазолсульфонамидов

Реферат

 

Изобретение относится к новому способу получения бифенилизоксазолсульфонамида формулы (I) его энантиомеров и диастереомеров и его солей, где Х представляет кислород, Y представляет азот, каждый из R³ и R⁴ непосредственно связан с углеродом кольца и независимо представляет алкил, каждый из R¹ и R² непосредственно связан с углеродом кольца и независимо представляет водород или алкил, каждый из R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо представляет водород, J представляет кислород, К представляет азот, L представляет углерод, р представляет 0 или целое число от 1 до 2, который включает (а) взаимодействие сложного эфира пинакола формулы II с галогенфенильным соединением формулы III в присутствии палладиевого (0) катализатора и, необязательно, основания, с образованием азотзащищенного производного формулы IV и (b) удаление защиты у атома азота в соединении формулы IV с образованием соединения формулы I. Сложный эфир пинакола общей формулы II, где Х представляет кислород, Y представляет азот, каждый из R³ и R⁴ непосредственно связан с углеродом кольца и независимо представляет алкил, каждый из R¹³ и R¹⁴ непосредственно связан с углеродом кольца и независимо представляет водород, "prot" означает азотзащитную группу. Способ получения соединения формулы II, включающий (а) взаимодействие соединения формулы V с амином формулы VI в присутствии органического основания и органического растворителя с образованием соединения формулы VII, (b) защиту азота указанного соединения формулы VII с получением соединения формулы VIII, (с) получением литиевого производного указанного соединения формулы VIII с использованием алкил- или ариллитиевого соединения с последующей реакцией образованного литиевого производного с триалкилборатом и последующим гидролизом с образованием бороновой кислоты формулы IX, (d) взаимодействие указанного соединения формулы IX с пинаколом с удалением воды и получением соединения формулы II. Технический результат - новый способ получения бифенилизоксазолсульфонамидов. 5 с. и 29 з.п. ф-лы.

В настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США рег. 60/011974, поданной 20, февраля 1996 и включенной в настоящее описание в виде ссылки.

Область изобретения Настоящее изобретение относится к способам получения бифенилизоксазолсульфонамидов и их промежуточных соединений. Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, полученным этими способами. Бифенилизоксазолсульфонамиды, полученные способами по настоящему изобретению, являются антагонистами эндотелина, которые могут быть использованы помимо прочего для лечения гипертензии.

Краткое описание изобретения Способы настоящего изобретения позволяют получить бифенилсульфонамиды следующей формулы I: где фенильные кольца бифенильной группы могут быть независимо незамещенными или замещены одной или несколькими замещающими группами; а также их энантиомеры и диастереомеры, и соли, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительными замещающими группами для бифенильной группы являются группы R¹¹-R¹⁴, описанные ниже, а особенно предпочтительно, если бифенильная группа является 2-бифенильной группой, в 4'-положении. Предпочтительные способы настоящего изобретения позволяют получить соединения следующей формулы Iа: их энантиомеры и диастереомеры, и соли, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли. В описании настоящего изобретения вышеуказанные символы имеют следующие значения: один из Х и Y представляет N, а другой представляет О; каждый из R¹, R², R³ и R⁴ непосредственно связан с углеродом кольца и каждый независимо представляет: (a) водород; (b) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилокси, аралкил или аралкокси, каждый из которых может быть замещен Z¹, Z² и Z³; (c) галоген; (d) гидроксил; (e) циано; (f) нитро; (g) -С(О)Н или -C(О)R⁵; (h) -CO₂H или -CО₂R⁵; (i) -Z⁴-NR⁶R⁷; (j) -Z⁴-N(R¹⁰)-Z⁵-NR⁸R⁹; или (к) R³ и R⁴, взятые вместе, могут также представлять алкилен или алкенилен, каждый из которых может быть замещен Z¹, Z² и Z³, с образованием 4-8-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического кольца вместе с атомами углерода, к которым они присоединены; R⁵ представляет алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, каждый из которых может быть замещен Z¹, Z² и Z³; каждый из R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо представляет: (a) водород; или (b) алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил или аралкил, каждый из которых может быть замещен Z¹, Z² и Z³; или R⁶ и R⁷, взятые вместе, могут представлять алкилен или алкенилен, каждый из которых может быть замещен Z¹, Z² и Z³, с образованием 3-8-членного насыщенного или ненасыщенного кольца вместе с атомом азота, к которому они присоединены; либо любые два из R⁸, R⁹ и R¹⁰, взятые вместе, представляют алкилен или алкенилен, каждый из которых может быть замещен Z¹, Z² и Z³, образуя 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены; каждый из R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ независимо представляет: (a) водород; (b) алкил, алкенил, алкинил, алкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилокси, аралкил или аралкокси, каждый из которых может быть замещен Z¹, Z² и Z³; (c) гетероцикл, замещенный гетероцикл или гетероциклокси; (d) галоген; (e) гидроксил; 1(f) циано; (g) нитро; (h) -C(О)H или -C(О)R⁵; (i) -CО₂H или -CO₂R⁵; (j) -SH; -S(О)_nR⁵, -S(О)_m-OH; -S(О)_m-OR⁵; -O-S (O)_m-OR⁵; -О-S(O)_m-OH; или -О-S(О)_m-OR⁵; (k) -Z⁴-NR⁶R⁷; или (1) -Z⁴-N(R¹⁰)-Z⁵-NR⁸R⁹; каждый из Z¹, Z² и Z³, независимо, представляет: (a) водород; (b) галоген; (c) гидрокси; (d) алкил; (e) алкенил; (f) арил; (g) аралкил; (h) алкокси; (i) арилокси; (j) аралкокси; (k) гетероцикл, замещенный гетероцикл или гетероциклоокси (l) -SH; -S(О)_nZ⁶, -S(О)_m-ОН; -S(О)_m-OZ⁶; -О-S(O)_m-OZ⁶; -О-S(О)_m-ОН или -О-S(O)_m-OZ⁶; (m) оксо; (n) нитро; (о) циано; (р) -С(О)Н или -C(О)Z⁶; (q) -СО₂Н или -CO₂Z⁶; (r) -Z⁴-NZ⁷Z⁸; (s) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-H; (t) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-Z⁶; или (u) -Z⁴-N(Z¹¹)-Z⁵-NZ⁷Z⁸; каждый из Z⁴ и Z⁵ независимо представляет: (a) простую связь; (b) -Z⁹-S(O)_n-Z¹⁰-; (c) -Z⁹-C(O)-Z¹⁰-; (d) -Z⁹-C(S)-Z¹⁰-; (e) -Z⁹-O-Z¹⁰-; (f) -Z⁹-S-Z¹⁰-; (g) -Z⁹-O-C(O)-Z¹⁰-; или (h) -Z⁹-C(O)-O-Z¹⁰-; Z⁶ представляет алкил; алкил, замещенный одной-тремя группами, выбранными из галогена, арила, арилокси и алкокси; алкенил; алкинил; циклоалкил; циклоалкил, замещенный одной-тремя группами, выбранными из алкила, арила, алкенила и алкоксиарила; циклоалкил, который конденсирован с бензольным кольцом; арилокси, замещенный одним или двумя атомами галогена; циклоалкилалкил; циклоалкенил; циклоакенилалкил; арил; арил, замещенный метилендиокси или одной-четырьмя группами, выбранными из алкила, диалкиламино, циано, галогена, тригалогеналкила, алкокси и тригалогеналкокси; или гетероцикл или замещенный гетероцикл; каждый из Z⁷ и Z⁸ независимо представляет водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, или аралкил; или ⁷ и Z⁸, взятые вместе, представляют алкилен или алкенилен с образованием 3-8-членного насыщенного или ненасыщенного кольца вместе с атомом азота, к которому они присоединены; каждый из Z⁹ и Z¹⁰ независимо представляет простую связь, алкилен, алкенилен или алкинилен; Z¹¹ представляет: (a) водород; или (b) алкил; алкил, замещенный одним, двумя или тремя галогенами, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, или аралкил; или любые два из Z⁷, Z⁸ и Z¹¹, взятые вместе, представляют алкилен или алкенилен с образованием 3-8-членного насыщенного или ненасыщенного кольца вместе с атомами, к которым они присоединены; J представляет О, S, N или NR¹⁵; К и L представляют N или С при условии, что, по крайней мере, один из К или L представляет С; R¹⁵ представляет водород, алкил, гидроксиэтоксиметил или метоксиэтоксиметил; каждый m независимо представляет 1 или 2; каждый n независимо представляет 0, 1 или 2; и р представляет 0 или целое число от 1 до 2.

В соответствии с указанным соединение формулы I или его соль могут быть получены способом, включающим следующие стадии: (а) взаимодействие сложного эфира пинакола формулы II или его соли: где фенильное кольцо указанной формулы II может быть, кроме того, замещенным одной или несколькими группами, описанными здесь для групп R¹¹-R¹⁴, с производным галогенфенила формулы III или с его солью: где фенильное кольцо указанной формулы III может быть, кроме того, замещено одной или несколькими группами, описанными здесь для групп R¹¹-R¹⁴, и, в частности, если бифенильная группа указанного соединения формулы I или его соли является 2-бифенилом, то находится в пара-положении по отношению к галогеновой группе, в присутствии палладиевого(0) катализатора и предпочтительно основания с образованием азотзащитного производного формулы IV или его соли: где фенильные кольца бифенильной группы могут быть независимо незамещенными или замещены одной или несколькими замещающими группами заместителей; и (b) удаление защиты у атома азота указанного соединения формулы IV или его соли с образованием указанного соединения формулы I или его соли.

Обозначение "Prot", используемое в формуле II и во всем описании, означает азотзащитную группу, которая может быть любой подходящей азотзащитной группой, такой как 2-этоксиэтил, 2-метоксипропил, метоксиэтоксиметил или группой, описанной в публикации Европейской патентной заявки 569193 (1993), включенной здесь в качестве ссылки и предпочтительно метоксиэтоксиметил ("MEM"). Группой галогена в формуле III предпочтительно является бром или йод, а наиболее предпочтительно йод.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения, соединение формулы Iа или его соль могут быть получены способом, включающим следующие стадии: (а) взаимодействие сложного эфира пинакола формулы IIа или его соли: с галогенфенильным производным формулы IIIa или его солью: в присутствии палладиевого(0) катализатора и предпочтительно основания с образованием азотзащищенного производного формулы IVa или его соли: и (b) удаление защиты у атома азота соединения указанной формулы IVa или его соли с образованием соединения формулы Iа или его соли.

Рассматриваемые способы получения соединения формулы I или его соли имеют то преимущество, что они позволяют получить высокие выходы нужного соединения с минимальными примесями или без них.

Кроме того, приложены новые промежуточные соединения по способам настоящего изобретения и новые способы получения этих промежуточных соединений.

Подробное описание изобретения Далее представлено более подробное описание изобретения. Ниже приводятся определения терминов, используемых в настоящем описании. Если это не оговорено особо, то эти определения относятся к терминам, используемым во всем описании независимо от того, используются ли они отдельно или являются составной частью другой группы.

Термин "алкил" или "алк-" относится к прямым или разветвленным углеводородным группам, имеющим 1-10 атомов углерода, а предпочтительно 1-7 атомов углерода. Понятие "низший алкил" относится к алкильным группам, имеющим 1-4 атомов углерода.

Термин "алкокси" означает алкил-О-.

Термин "арил" или "ар-" относится к фенилу, нафтилу и бифенилу.

Термин "алкенил" означает прямые или разветвленные углеводородные группы с 2-10 атомами углерода, имеющие, по крайней мере, одну двойную связь. При этом предпочтительными являются группы с 2-4 атомами углерода.

Термин "алкинил" означает прямые или разветвленные углеводородные группы с 2-10 атомами углерода, имеющие, по крайней мере, одну тройную связь. При этом предпочтительными являются группы с 2-4 атомами углерода.

Термин "алкилен" означает мостик с прямой цепью и 1-5 атомами углерода, присоединенный посредством одинарных связей (например, (СН₂)_х-, где х=1-5), который может быть замещен 1-3 низшими алкильными группами.

Термин "алкенилен" означает мостик с прямой цепью и 2-5 атомами углерода, который имеет одну или две двойные связи, которые присоединены посредством простых связей, и может быть замещен 1-3 низшими алкильными группами. Примерами алкениленовых групп являются -СН=СН-СН=СН-, СН₂-СН=СН-, -СН₂-СН=СН-СН₂-, -С(СН₃)₂СН=СН- и -СН(C₂H₅)-СН=СН-.

Термин "алкинилен" означает мостик с прямой цепью и 2-5 атомами углерода, который имеет тройную связь, присоединен посредством простых связей и может быть замещен 1-3 низшими алкильными группами. Примерами алкиниленовых групп являются -СС-, -СН₂-СС-, -СН(СН₃)-СС- и -CC-CH(C₂H₅)CH₂-.

Термин "алканоил" означает группы формулы С(О)алкил.

Термины "циклоалкил" и "циклоалкенил" означают циклические углеводородные группы с 3-8 атомами углерода.

Термин "гидроксиалкил" означает алкильную группу, включающую один или несколько гидроксирадикалов, таких, как -СН₂СН₂ОН, -СН₂СН₂ОНСН₂ОН, -CH(CH₂OH)₂, и т.п.

Термины "галоген" и "галогеновая группа" относятся к фтору, хлору, брому и йоду.

Термины "гетероцикл", "гетероциклический" и "гетеробицикло" относятся к необязательно замещенной, полностью насыщенной или ненасыщенной, ароматической или неароматической циклической группе, например, такой, которая представляет собой 4-7-членную моноциклическую, 7-11-членную бициклическую, или 10-15-членную трициклическую кольцевую систему, которая имеет, по крайней мере, один гетероатом, по крайней мере, в одном кольце, содержащем один атом углерода. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащее гетероатом, может иметь 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из атомов азота, кислорода и серы, где указанные гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены, а гетероатомы азота могут быть необязательно кватернизованы. Гетероциклическая группа может быть связана с любым гетероатомом или атомом углерода.

Примерами моноциклических гетероциклических групп являются пирролидинил, пирролил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиразинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан, и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, и т.п.

Примерами бициклических гетероциклических групп являются индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-с]-пиридинил, фуро[3,2-b] пиридинил, или фуро[2,3-b]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), тетрагидрохинолинил, и т.п.

Примерами трициклических гетероциклических групп являются карбазолил, бензидолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил, и т.п.

Выражение "замещенный гетероцикл" означает гетероцикл, замещенный 1, 2 или 3 из следующих групп: (a) алкил, особенно низший алкил; (b) гидрокси (или защищенный гидрокси); (c) галоген; (d) оксо (то есть, = О); (e) амино, алкиламино или диалкиламино; (f) алкокси; (g) карбоцикло, такой, как циклоалкил; (h) карбокси; (i) гетероциклоокси; (j) алкоксикарбонил, такой как незамещенный низший алкоксикарбонил; (k) карбамил, алкилкарбамил или диалкилкарбамил; (l) меркапто; (m) нитро; (n) циано; (о) карбоалкокси; (р) сульфонамидо; сульфонамидоалкил; или сульфонамидодиалкил; (s) арил; (t) алкилкарбонилокси; (u) арилкарбонилокси; (v) арилтио; (w) арилокси; (х) алкилтио; (y) формил; (z) арилалкил или (а') арил, замещенный алкилом, циклоалкилом, алкокси, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеном или тригалогеналкилом.

Термин "гетероциклоокси" означает гетероциклическую группу, присоединенную посредством кислородного мостика.

Во всем описании группы и их заместители могут быть выбраны так, чтобы они обеспечивали получение стабильных радикалов и соединений.

Соединение формулы I и их промежуточные соединения могут образовывать соли, которые также входят в объем настоящего изобретения. При этом предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли (то есть нетоксичные физиологически приемлемые соли), хотя могут быть также использованы и другие соли, например, для выделения и очистки соединений настоящего изобретения.

Соединения формулы I и их промежуточные соединения могут образовывать соли со щелочными металлами, такими как натрий, калий и литий; с щелочноземельными металлами, такими как кальций и магний; с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин, трет-бутиламино, бензатин, N-метил-D-глюкамид и гидрабамин; и с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Такие соли могут быть получены посредством реакции этих соединений с нужным ионом в среде, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

Если группы, такие как заместители R¹-R⁴ или R¹¹-R¹⁴, содержат основную часть, такую как амино или замещенный амино, то соединения формулы I и их промежуточные соединения могут образовывать соли с рядом органических и неорганических кислот. Такими солями являются соли, образованные хлористоводородной кислотой, бромистым водородом, метансульфоновой кислотой, серной кислотой, уксусной кислотой, малеиновой кислотой, бензолсульфонатом, толуолсульфонатом и различными другими сульфонатами, нитратами, фосфатами, боратами, ацетатами, тартратами, малеатами, цитратами, сукцинатами, бензоатами, аскорбатами, салицилатами и т.п. Такие соли могут быть образованы посредством реакции указанных соединений в эквивалентном количестве кислоты в среде, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

Кроме того, если группы, такие как заместители R¹-R⁴ или R¹¹-R¹⁴, содержат основную часть, такую как амино, то могут быть образованы цвиттерионы ("внутренние соли").

Некоторые группы, такие как заместители R¹-R⁴ или R¹¹-R¹⁴ соединений настоящего изобретения, могут содержать асимметрические атомы углерода. Поэтому соединения настоящего изобретения, такие как соединения формулы I и их соли, могут существовать в энантиомерных и диастереомерных формах и в виде их рацемических смесей. Все указанные формы входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, такие соединения, как соединения формулы I и их соли, могут существовать в виде энантиомеров даже при отсутствии асимметрических атомов углерода. Все указанные энантиомеры входят в объем настоящего изобретения.

Заявка на патент США рег. 08/493331, поданная 24 июля 1995 (Attorney Docket НА662с) Murugesan et al., и являющаяся ее частичным продолжением заявка на патент США рег. 08/603975, поданная 20 февраля 1996 (Attorney Docket НА662с) Murugesan et al. под названием "Substituted Biphenyl Isoxazole Sulfonamides" ("Замещенные бифенилизоксазолсульфонамиды"), в которых описаны антагонисты эндотелина, исходные соединения и методы, вводятся в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки.

Реакция сочетания соединений формул II и III и удаление защиты Соединение формулы I или его соль могут быть получены путем реакции взаимодействия сложного эфира пинакола формулы II или его соли с галогенфениловым соединением формулы III или его солью с последующим удалением защиты у атома азота соединения IV или его соли, образованного (или образованной) с помощью вышеуказанной реакции.

Реакцию взаимодействия соединений формул II и III или их солей проводят в присутствии палладиевого (0) катализатора, предпочтительно ацетата палладия/трифенилфосфина или другой соли палладия (II)/трифенилфосфина, тетракисфенилфосфинпалладия или трис(дибензилиденацетон)дипалладия и предпочтительно основания, предпочтительно водного карбоната калия или карбоната натрия, в результате чего получают замещенное у атома азота соединение формулы IV или его соль. Предпочтительное мольное отношение соли палладия(II) к трифенилфосфину составляет от 1:1 до 1:3. Условия катализа описаны в работах Suzuki et al. . Pure & Applied Chemistry, 63, 419-422 (1991); А. Martin et al. , Acta. Chem. Scand., 47, 221 (1993); Н. Jendralla et al., Liebig Ann., 1253 (1995), которые вводятся в настоящее описание посредством ссылки.

Если галогенфенильным производным III является соединение IIIa, то в некоторых случаях для облегчения реакции взаимодействия может оказаться желательной защита гетероатомов J и К или L. Так, например, если J и К или L представляют N, то одна из этих групп может быть защищена подходящей защитной группой, такой как трет-бутоксикарбонил, и т.п. Конкретные группы R¹¹-R¹⁴ могут быть выбраны в соответствии с реакционными условиями. Кроме того, конкретные группы R¹¹-R¹⁴ могут быть преобразованы в альтернативные группы R¹¹-R¹⁴ либо до, либо после реакции взаимодействия с использованием любых подходящих способов, известных специалистам.

Эту реакцию предпочтительно проводят при температуре от около 25^oС до около 100^oС (наиболее предпочтительно от около 45^oС до около 75^oС), под давлением около 1 атм, в атмосфере аргона или азота. Мольные отношения сложного эфира пинакола II или его соли к галогенфенильному соединению III или его соли составляют предпочтительно от около 1:1 до около 1:1,2. Количества палладиевого(0) катализатора и основания выбирают для катализа реакции сочетания, и эти количества предпочтительно составляют от около 2,5 мол. % до около 10 мол.%, и от около 2,5 эквивалентов до около 7 эквивалентов соответственно. Используемые в реакции растворители предпочтительно выбирают из водных или органических жидких растворителей, таких как ацетон, этанол, толуол, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и вода, или их смесей, предпочтительно смеси толуола и этанола. Количества растворителя являются предпочтительно такими, при которых сложный эфир пинакола II или его соль составляет от около 4 до около 9 мас.% исходя из общей массы растворителя и сложного эфира пинакола II или его соли. Так, например, примерные количества растворителя сложного эфира пинакола II/основания составляют: тетрагидрофуран (30-70 мл), толуол (100-200 мл), этанол (80-160 мл)/ сложный эфир пинакола II (15-20 г)/водный 2М карбонат натрия (100-150 мл).

Остатки палладиевого катализатора предпочтительно удаляют либо перед, либо после удаления защиты у соединения формулы IV или его соли путем взаимодействия с хелатообразующим агентом, таким как тритиоциануровая кислота ("ТМТ"). В настоящем изобретении также предусматривается осуществление кристаллизации соединения формулы V или его соли после удаления защиты при условии, что кристаллическая форма соединения формулы I или его соли является подходящей для целей настоящего изобретения. Кристаллизацию предпочтительно осуществляют из перенасыщенного этанольного раствора в отсутствии или в присутствии сорастворителей, таких как гептан или вода, особенно с использованием затравки желаемой кристаллической формы. Наиболее предпочтительно, когда кристаллизацию осуществляют способами, описанными в нижеприведенных примерах.

Соединения формулы III и его соли могут быть получены методами, аналогичными методам, описанным в заявке на патент США, рег. 08/493331, и в вышеуказанной заявке, являющейся ее частичным продолжением. Предпочтительно оксазольные производные формулы IIIa или его соли получают новыми способами, разработанными для их получения и описанными в настоящей заявке. Соединения формулы II и его соли предпочтительно получают новыми способами, разработанными для их получения и описанными в настоящей заявке.

Удаление защиты соединения формулы IV или его соли, образованного (или образованной) путем взаимодействия, осуществляемого способом по настоящему изобретению, может быть проведено подходящим методом, таким как методы, аналогичные описанным в заявке на патент США, рег. 08/493331, и в вышеуказанной заявке, являющейся ее частичным продолжением. Причем, если "prot" обозначает MEM, то удаление защиты предпочтительно проводят путем нагревания в смеси водной НС1 и этанола.

Получение соединений формулы II Сложные эфиры пинакола формулы II и его соли могут быть сами получены новыми способами, описанными в настоящей заявке. В соответствии с этим сложный эфир пинакола формулы II или его соль могут быть получены способом, включающим следующие стадии: (а) взаимодействие соединения формулы V или его соли: где фенильная группа указанной формулы V может быть, кроме того, замещена одной или несколькими группами, описанными выше для групп R¹¹-R¹⁴, а галоген является предпочтительно бромом, хлором или йодом, и наиболее предпочтительно бромом, с амином формулы VI или его солью: в присутствии органического основания и органического растворителя с образованием соединения формулы VII или его соли: где фенильная группа в указанной формуле VII может быть, кроме того, замещена одной или несколькими группами, описанными выше для групп R¹¹-R¹⁴, (b) защиту атома азота указанного соединения формулы VII или его соли с образованием соединения формулы VIII или его соли: где фенильная группа в указанной формуле VIII может быть, кроме того, замещена одной или несколькими группами, описанными выше для групп R¹¹-R¹⁴; (с) получение литиевого производного указанного соединения формулы VIII или его соли с использованием алкил- или ариллитиевого соединения и взаимодействие образованного литиевого производного с триалкилборатом с последующим гидролизом с образованием бороновой кислоты формулы IX или ее соли: где фенильная группа в указанной формуле IX может быть, кроме того, замещена одной или несколькими группами, описанными выше для групп R¹¹-R¹⁴; и (d) взаимодействие указанного соединения формулы IX или его соли с пинаколом (то есть 2,3-диметил-2,3-бутандиолом) с удалением воды и образованием в результате указанного соединения формулы II или его соли.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения сложный эфир пинакола формулы IIа или его соль могут быть получены способом, включающим следующие стадии: (а) взаимодействие соединения формулы Va или его соли: с амином формулы VIa или его солью: в присутствии органического основания или органического растворителя с образованием соединения формулы VIIa или его соли: (b) защиту азота указанного соединения формулы VIIa или его соли с получением соединения формулы VIIIa или его соли: (с) получение литиевого производного указанного соединения формулы VIIIa или его соли с использованием алкил- или ариллитиевого производного и взаимодействие образованного литиевого производного с триалкилборатом с последующим гидролизом и образованием бороновой кислоты формулы IХа или ее соли: (d) взаимодействие указанного соединения формулы IХа или его соли с пинаколом с удалением воды и получением в результате указанного соединения формулы IIа или его соли.

Термин "уходящая группа", используемый в настоящем описании, означает любую подходящую уходящую группу, такую как галогеновая группа, предпочтительно хлор. На стадии (а) может быть использовано любое подходящее органическое основание. Предпочтительными органическими основаниями являются амины, такие как пиридин или триалкиламин. Органическим растворителем, используемым в стадии (а), является предпочтительно галогеналкан, такой как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан либо в качестве растворителя может быть использовано органическое основание, такое как чистый пиридин.

Как описано выше, соединения формулы VIII и его соли могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы V или его соли с производным амина формулы VI или его солью с последующей защитой у атома азота полученного соединения VII или его соли. Затем соединение формулы VIII или его соль подвергают преобразованию в литиевое производное с использованием алкил- или ариллитиевого соединения, предпочтительно н-бутиллития или фениллития, предпочтительно при температурах от около -40^oС до около -105^oС (особенно от около -70^oС до около -100^oС) с образованием соединения: где фенильная группа в указанном соединении может быть, кроме того, замещена одной или несколькими группами, описанными выше для групп R¹¹-R¹⁴, или его соли; а предпочтительно соединения: или его соли. Обработка литиевого производного или его соли триалкилборатом, таким как триизопропилборат или предпочтительно триметилборат, предпочтительно при температурах от около -40^oС до около -105^oС (особенно от около -70^oС до около -100^oС) приводит к получению следующего боронатного эфира: где фенильная группа в указанном соединении может быть, кроме того, замещена одной или несколькими группами, описанными выше для групп R¹¹-R¹⁴, или его соли; предпочтительно боронатного эфира: или его соли, который (или которая) может быть затем гидролизован(а) подходящей кислотой, предпочтительно водной кислотой, такой как водная соляная кислота; либо подходящим основанием с образованием бороновой кислоты IX или ее соли. Стадия гидролиза с образованием бороновой кислоты IX или ее соли является предпочтительной, поскольку указанная бороновая кислота обладает повышенной стабильностью по сравнению с боронатным сложным эфиром, из которого она была получена. Вышеуказанные стадии могут быть проведены методами, аналогичными методам, описанным в публикации европейской патентной заявки 569193 (1993), в заявке на патент США рег. 08/493331 и в вышеуказанной заявке, являющейся ее частичным продолжением, а также с использованием соединений, полученных методами, аналогичными методам, описанным в указанных работах.

Бороновая кислота IX или ее соль могут быть затем подвергнуты взаимодействию с пинаколом при удалении воды с образованием соответствующего сложного эфира пинакола II или его соли. Удаление воды может быть осуществлено, например, путем добавления осушителя, такого как сульфат магния, или путем азеотропного удаления воды при нагревании с растворителем, таким как толуол. Эту реакцию предпочтительно осуществляют при температуре от около 110^oС до около 120^oС (наиболее предпочтительно от около 112^oС до около 115^oС), под давлением около 1 атм, в атмосфере аргона или азота. Мольные отношения пинакола к бороновой кислоте IX или ее соли составляют предпочтительно от около 1:1 до около 1,1:1. Используемые растворители предпочтительно выбраны из органических жидких растворителей, таких как толуол. Количества растворителя являются предпочтительно такими, при которых бороновая кислота IX или ее соль составляет от около 4 до около 10 мас.%, исходя из общей массы растворителя и бороновой кислоты IX или ее соли.

Бороновая кислота IX или ее соль (предпочтительно бороновая кислота IХа или ее соль) могут быть подвергнуты непосредственному взаимодействию с галогенфенильным производным III или его солью с образованием соединения формулы IV или его соли. Этот метод, особенно когда галогенфенильное производное III или его соль является йодфенильным соединением III или его солью (предпочтительно йодфенильным соединением IIIa или его солью), также рассматривается в настоящем изобретении. Однако по сравнению с бороновой кислотой IX или ее солью сложный эфир пинакола II или его соль может иметь определенные преимущества, поскольку сложноэфирные соединения пинакола являются в высокой степени стабильными и в результате взаимодействия с галогенфенильным производным III или его солью могут образовываться меньшие количества примесей и могут быть получены более высокие выходы соединения формулы IV.

Получение соединений формулы III Галогенфенильные производные формулы III или их соли могут быть получены методами, аналогичными описанным в заявке на патент США, рег. 08/493331, и в вышеуказанной заявке, являющейся ее частичным продолжением. Предпочтительные соединения формулы IIIa и их соли, несущие оксазольное кольцо, могут быть также получены новыми способами, описанными в настоящей заявке. В соответствии с этим оксазол формулы IIIа(1) или его соль могут быть получены способом, включающим следующие стадии: (а) взаимодействие фенилгалогенангидрида Х или его соли: с аминоацеталем XI или его солью: в присутствии основания и растворителя с образованием амидоацеталя формулы XII или его соли: (b) циклизацию амидоацеталя формулы XII или его соли в присутствии циклизующего агента с образованием оксазолфенилгалогенида формулы IIIa(l) или его соли: Исходный фенилгалогенангидрид Х или его соль является коммерчески доступным продуктом либо он может быть легко получен любым специалистом. Галогеновой группой галогенангидридной части является предпочтительно хлор; а галогеновой группой, находящейся в пара-положении по отношению к галогенангидридной части, является предпочтительно бром, хлор или йод и наиболее предпочтительно йод. Исходный аминоацеталь IX или его соль также является коммерчески доступным продуктом, либо он может быть легко получен каждым специалистом. Алкильными группами ацетальной части являются предпочтительно метил или этил и наиболее предпочтительно метил.

Основанием, используемым на стадии (а), может быть любое подходящее основание, предпочтительно карбонат, бикарбонат или гидроксид щелочного металла, и наиболее предпочтительно бикарбонат калия (в растворителе, таком как вода и/или ацетон), или карбонат калия (в растворителе, таком как метиленхлорид).

Циклизацию осуществляют путем взаимодействия амидоацеталя XII или его соли с циклизующим агентом, которым может быть любое соединение, осуществляющее реакцию циклизации, предпочтительно реактив Итона (Eaton) (то есть метансульфоновая кислота и оксид фосфора) или полифосфорная кислота (РРА) и наиболее предпочтительно реактив Итона. Циклизацию предпочтительно осуществляют при температуре от около 125^oС до около 150^oС (наиболее предпочтительно от около 130^oС до около 135^oС), под давлением около 1 атм, в атмосфере аргона или азота. Количества циклизующего агента выбирают так, чтобы осуществлялась реакция циклизации, и эти количества предпочтительно составляют от около (катализатор/субстрат) 8 мл/г до около 15 мл/г при использовании реактива Итона. Реактив Итона представляет собой ра