Лак для ногтей с антипсориазной активностью

Лак для ногтей с антипсориазной активностью

Реферат

 

Изобретение относится к области медицины и касается лака, обладающего антипсориазной активностью. Лак для ногтей содержит действующее вещество, физиологически приемлемый растворитель и не растворимый в воде пленкообразователь, при этом в качестве действующего вещества он содержит по меньшей мере один глюкокортикоид. Лак для ногтей может быть использован для лечения псориаза ногтей, он обеспечивает хорошую проницаемость, исключается рецидив заболевания ногтей. 5 з.п.ф-лы.

Широко известно, что псориаз затрагивает ногти на пальцах рук и ног. Согласно литературным данным у приблизительно 50% больных псориазом наряду с характерными симптомами кожи дополнительно наблюдаются изменения ногтей.

Изменения ногтей на пальцах рук встречаются чаще, чем на пальцах ног, и характеризуются в порядке их частоты следующими симптомами: образованием ямок (точечных или нерегулярной формы углублений, расположенных с определенным узором или же неупорядоченно на поверхности ногтевых пластинок), изменением цвета ногтевого ложа, онихолизом (отделением ногтевой пластинки от ногтевого ложа), подногтевым кератозом или аномалией ногтевой пластинки.

Для лечения пораженных псориазом ногтей до сих пор применялись, хотя и без решающего успеха, наряду с PUVA-фототерапией следующие четыре метода: Первый метод лечения состоит в оральном введении метотрексата, ретиноидов или циклоспорина А. Этот метод требует длительного лечения, которое, как показывает опыт, может приводить к интоксикациям.

Второй метод состоит в том, что в поврежденное место инъекцируют кортико-стероиды. Этот метод по своей природе очень болезнен, так что пациенты лишь вначале соглашаются лечиться этим методом, но позже отказываются от такого лечения.

Третий метод, предусматривающий хирургическое удаление пораженных ногтей, хотя и позволяет достигать хороших результатов лечения, однако в этом случае возможен рецидив в течение одной недели после новообразования, что ставит под сомнение хирургическое вмешательство.

И наконец, четвертый метод состоит в том, что лечение ногтей проводят специфическими, обладающими антипсориазной активностью веществами, такими как дитранол, аналоги витамина Д или кортикостероиды. При этом применяют самые различные методы лечения. Так, одно комбинированное лечение предусматривает обработку ногтей прежде всего растворами веществ, обладающими антипсориазной активностью, с возможным наложением на ночь кремовых повязок. Это лечение затруднительно для пациента и связано с психической нагрузкой. Во-первых, необходимо проводить лечение ногтей растворами несколько раз в день. Во-вторых, обработанные лекарствами ногти на ночь необходимо закрывать повязками.

Это приводит к тому, что пациенты во многих случаях не выдерживают обычного четырехмесячного курса лечения, более того, становятся небрежными и что в результате этого терапевтический успех не достигается. Терапевтический эффект этого метода далее снижается в результате того, что растворы и кремы обычно представляют собой смешивающиеся с водой (гидрофильные) вещества и поэтому при стирке, купании и принятии душа могут удаляться с поверхности ногтей, соответственно выщелачиваться из ногтя и, следовательно, после этого должны быть нанесены снова. По этой причине лечение этими лекарственными средствами местного применения является неэффективным и к тому же в высшей степени неэкономичным.

Известен метод, заключающийся в лечении пораженных ногтей смесью (50:50) из стандартных кортикостероидсодержащих лосьонов, кремов и мазей со стандартными косметическими прозрачными лаками (патент США 4250164 А). Хотя этот метод известен уже давно, однако он не получил всеобщего применения в терапии, так как удовлетворительный успех не достигается из-за использования этих (по своей природе физически неустойчивых) смесей, включающих недостаточно биодоступное активное вещество из системы твердых веществ, образующейся после высушивания смеси.

Поэтому многие случаи заболевания, в частности тяжелые, по-прежнему лечат вышеописанным хирургическим методом или инъекциями в пораженное место, или путем комбинированной терапии с помощью растворов и кремов.

Международная заявка с номером публикации WO 97/34644 описывает лекарственный состав для местного применения, содержащий антипсориазно активное вещество, по меньшей мере один растекающийся растворитель, по меньшей мере один летучий растворитель и один пленкообразователь, для лечения псориаза ногтей. Недостаток этого препарата (лака для ногтей) состоит в том, что он требует применения растекающегося растворителя, который вызывает дополнительные затраты при изготовлении и, учитывая сомнительность фармакологической переносимости растворителя, также усложняет или делает невозможным получение разрешения на применение данного лекарства.

Цель изобретения состоит в том, чтобы предложить глюкокоркортидсодержащий состав, свободный от вышеописанных недостатков или имеющий их лишь в незначительной мере. Так, состав должен обеспечивать хорошую проницаемость ногтя для глюкокортикоида и тем самым хорошую биодоступность последнего, а также применение нерастворимого в воде пленкообразователя.

Особая цель состоит в том, чтобы найти состав, который и без дополнительных агентов, способствующих растеканию (проницаемости), обеспечивает хорошее проникновение глюкокортокоида в ноготь и тем самым хорошую его биодоступность.

Задача решается с помощью предлагаемого лака для ногтей, содержащего один или несколько глюкокортикоидов, физиологически переносимый, предпочтительно легколетучий растворитель или смесь таких растворителей и один или несколько нерастворимых в воде пленкообразователей.

Глюкокортикоиды, обладающие антипсориазной активностью, включают, например алкилометазондипропионат, амцинонид, беклометазондипропионат, бендакорт, бета-метазонбензоат, бета-метазондипропионат, бета-метазонвалерат, будезонид, хлорхинальдол, клиохинол, клобетазолпропионат, клобетазонбутират, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дихлоризон, дифлоразондиацетат, дифлукортолонвалерат, дифлупреднат, флуазакорт, флуцинолонацетонид, флуклоролонацетонид, флудроксикортид, флуматазонпивалат, флуоцинолонацетониды, флуоциноид, флуокортолон, фторметолон, флупамезон, флупредниден, флупредниденацетат, флурандренолид, хальцинонид, галометазон, гидрокортамат, гидрокортизонбутират, метилпреднизолонацепонат, мометазонфуроат, предникарбат, преднизолон, преднизон, тиксокортол, триамцинолонацетонид.

Глюкокортикостероиды могут присутствовать как в виде свободных спиртов, так и в виде их сложных эфиров.

В качестве нерастворимых в воде пленкообразователей пригодны, например, вещества на основе целлюлозы, такие как нитрат целлюлозы или этилцеллюлоза, или физиологически приемлемые полимеры, например, такие, которые обычно применяются в косметике. Такими веществами являются, например, поливинилацетат и частично омыленный поливинилацетат, сополимеры из винилацетата, с одной стороны, и акриловой кислоты или кротоновой кислоты, или моноалкильного эфира малеиновой кислоты, с другой стороны, тройные сополимеры из винилацетата, с одной стороны, и кротоновой кислоты и винилнеодеканоата или кротоновой кислоты и винилпропионата, с другой стороны, сополимеры из метилвинилэфира и моноалкильного эфира малеиновой кислоты, в частности монобутилового эфира малеиновой кислоты, сополимеры из винилового эфира жирной кислоты с акриловой кислотой либо метакриловой кислотой, сополимеры из N-винилпирролидона, метакриловой кислоты и алкильного эфира метакриловой кислоты, сополимеры из акриловой кислоты и метакриловой кислоты или алкильного эфира акриловой кислоты или алкильного эфира метакриловой кислоты, в частности, с содержанием четвертичных аммониевых групп, или полимеры, сополимеры или смеси, содержащие этилацетат, метилметакрилат или триметиламмонийэтилметакрилатхлорид, или поливинилацетали и поливинилбутирали, алкилзамещенные поли-N-винилпирролидоны, сложные алкильные эфиры из сополимеров олефинов с ангидридом малеиновой кислоты, продукты взаимодействия канифоли с акриловой кислотой, а также бензойные смолы. В сложных эфирах алкильные остатки обычно имеют короткую цепь и содержат, как правило, не более четырех атомов углерода.

В качестве физиологически приемлемых растворителей могут рассматриваться обычно применяемые в косметике углеводороды, галогенированные углеводороды, спирты, простые эфиры, кетоны и сложные эфиры, в частности эфиры уксусной кислоты с одноатомными спиртами, такие как этил- и бутилацетат, возможно в смеси с ароматическими углеводородами, такими как толуол, и/или спиртами, такими как этанол или изопропанол.

Как известно, комбинация растворителей имеет решающее значение для времени высыхания, способности намазываться на ноготь и других важных свойств лака, соответственно лаковой пленки. Система растворителей состоит преимущественно из оптимальной смеси низкокипящих компонентов (растворители с точкой кипения до 100^oС) и среднекипящих компонентов (растворители с точкой кипения до 150^oС), возможно с небольшой долей высококипящих компонентов (растворители с точкой кипения до 200^oС).

Под легколетучими растворителями подразумеваются соединения, имеющие точку кипения ниже 80^oС.

Предлагаемые согласно изобретению лаки для ногтей могут содержать обычные добавки, такие как пластификаторы на основе фталата или камфоры, красители, соответственно красящие пигменты, перламутровые блескообразователи, замедлители седиментации, сульфонамидные смолы, силикаты, пахучие вещества, производные ланолина, светозащитные средства, такие как 2-гидрокси-4-метоксибензофенон, вещества, обладающие антимикробной активностью, и вещества с кератолитическим и/или кератопластическим действием, такие как сульфат аммония, сложные эфиры и соли тиогликолевой кислоты, мочевина, аллантоин, ферменты и салициловая кислота.

Предлагаемый согласно изобретению лак для ногтей позволяет достичь при лечении псориазных ногтей решающего излечения, причем ноготь отрастает после этого обычно без деформации. На фоне имеющегося до сих пор неудовлетворительного опыта лечения это является исключительно зажным результатом.

Предлагаемый согласно изобретению лак для ногтей пригоден также и для профилактического применения против псориаза ногтей, причем в ногте достигается достаточно высокий уровень активного вещества, благодаря чему исключается внезапный рецидив болезни.

Содержание действующего вещества в предлагаемом согласно изобретению лаке для ногтей зависит от структуры каждого действующего вещества и, в свою очередь, от его высвобождения из лаковой пленки, его способности проникать в ноготь и его активности.

В предлагаемом согласно изобретению лаке для ногтей, т.е. в его содержащей растворители форме применения, действующее вещество содержится, как правило, в количестве от 0,5 до 20, предпочтительно от 2 до 15 мас.%. Наименьшее содержание действующего вещества в медицинских лаках для ногтей, т. е. в лаках для лечения, составляет предпочтительно 8 мас.%; лаки для ногтей, применяемые для профилактики, содержат предпочтительно от 1 до 4 мас.% активного вещества.

Преимущество окрашенных, соответственно пигментированных лаков для ногтей состоит, например, в том, что предлагаемый согласно изобретению препарат может применяться в соответствии с эстетическим вкусом пациента.

Изготовление лака для ногтей осуществляется обычным образом путем смешения отдельных компонентов и, если необходимо, дальнейшей переработки для получения соответствующей препаративной формы.

Предлагаемый согласно изобретению лак для ногтей имеет следующий состав: Пример 1 Клобетазол-17-пропионат - 8,0% 50%-ный раствор сополимера метилвинилового эфира с монобутиловым эфиром малеиновой кислоты в изопропаноле - 30,0% Изопропиловый спирт - 31,0% Этилацетат - 31,0% Количества веществ в процентах указаны в пересчете на массу.

Лак для ногтей получают растворением различных компонентов в растворителях.

Пример 2 Дезоксиметазон - 5,0% Этилакрилат-метилметакрилат-триметиламмонийэтилметакрилат-хлорид в молярном соотношении 1:2:0,2 (EUDRAGITRL 100) - 12,0% Этанол 96%-ный - 60,0% Этилацетат - 13,0% Бутилацетат - 10,0% Пример 3 Бета-метазондипропионат - 5,0% Этилцеллюлоза - 11,0% Этилацетат - 30,0% Бутилацетат - 34,0% Этанол 96%-ный - 20,0% Пример 4 Предникарбат - 7,5% Поливинилбутираль - 4,7% Нитрат целлюлозы - 4,3% Дибутилфталат - 0,6% Этилацетат - 10,0% Этанол 96%-ный - 72,9% Пример 5 Хальцинонид - 2,0% Сополимер (1:1) метакриловой кислоты с этилакрилатом - 6,5% Этанол 96%-ный - 71,5% Этилацетат - 20,0% Действие предлагаемого согласно изобретению лака для ногтей доказывается с помощью теста на проникновение на коровьих роговых пластинках и в опытах по лечению на добровольцах. Тест на проникновение на коровьих роговых пластинках позволяет проверить высвобождение действующего вещества из определенного препарата и последующее проникновение через кератиновый материал.

В настоящее время пока не известно никаких препаратов для лечения псориаза ногтей глюкокортикоидами, из которых действующее вещество высвобождается в достаточном количестве, проникает в ногти и тем самым может воздействовать в терапевтической дозе на нижележащую матрицу или ногтевое ложе.

В качестве контрольного примера растворяют клобетазол-17-пропионат (8,0%) в изопропиловом спирте (92,0%).

А) Тест на проникновение на коровьих роговых пластинках Измерение проникновения действующего вещества проводится методом разрешенного по времени инфракрасного затухающего полного внутреннего отражения (Time resolved infrared attenuated total reflection. см.Th. M. Bayer et al.; J.Invest. Dermatol. lo5:291-295, 1995).

На верхнюю сторону коровьей роговой пластинки толщиной 0,5 мм наносят на определенной площади 100 мкл испытуемого препарата (испытуемый препарат или контрольный пример). После истечения времени высыхания, равного 15 мин, указанную пластинку с нанесенным на нее слоем лака помещают на измерительный кристалл и прижимают внешним устройством. Давление прижима и глубина проникновения измерительного луча были выбраны так, что ИК-спектр не регистрировал никаких частей пластинки. В течение 48 часов записывают спектры лакового слоя и исследуют уменьшение полос действующего вещества, которое объясняется проникновением действующего вещества в кератиновый материал.

При этом оказалось, что характеристическая полоса клобетазол-17-пропионата 1660 см^-1 в прозрачной пленке предлагаемого согласно изобретению лака для ногтей за время измерения в течение 48 часов уменьшается до приблизительно 60%, в то время как действующее вещество из контрольного примера при испарении растворителя почти количественно выпадает в осадок и тем самым не может быть использовано для проникновения в кератиновый материал.

Кроме того, после нанесения предлагаемого согласно изобретению лака для ногтей на коровьи роговые пластинки присутствие клобетазол-17-пропионата на обратной стороне применяемой пластинки может быть доказано количественно, в то время как после нанесения контрольного препарата такого доказательства получить не удавалось.

Хотя в Европейском патенте 0226984 описываются подобные свойства проникновения обладающих антимикробной активностью определенных гидроксипиридоновых соединений из твердых лаковых пленок, результат по изобретению тем не менее следует рассматривать как неожиданный, так как нельзя было предвидеть, что глюкокортикоиды, представляющие собой громоздкую жесткую четырехкольцевую систему циклопентанопергидрофенантрена, могут быть биодоступнее из получающейся после сушки лакового препарата водонерастворимой системы твердых веществ и легче проникают в кератиновый материал, соответственно через него, чем из изопропанолового раствора.

Б) Испытание активности 1) Антипсориазная активность предлагаемого согласно изобретению лака для ногтей была проверена на двух пациентах с долгосрочным псориазом ногтей больших пальцев обеих рук. Ежедневное, в течение лишь четырех месяцев лечение пораженных ногтей предлагаемым согласно изобретению лаком согласно примеру 1 привело к отрастанию новых бессимптомных ногтевых пластинок.

2) При другом испытании терапевтической активности на 14 пациентах с псориазом ногтей было показано, что при двухразовом в неделю применении предлагаемого согласно изобретению лака для ногтей в соответствии с примером 1 после 6 месяцев лечения достигалось стойкое улучшение или даже полное отсутствие симптомов.

Формула изобретения

1. Лак для ногтей, содержащий действующее вещество, физиологически приемлемый растворитель и не растворимый в воде пленкообразователь, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества он содержит по меньшей мере один глюкокортикоид.

2. Лак для ногтей по п. 1, отличающийся тем, что он содержит в качестве глюкокортикоида алклометазондипропионат, амцинонид, беклометазондипропионат, бендакорт, бета-метазонбензоат, бета-метазондипропионат, бета-метазонвалерат, будезонид, хлорхинальдол, клиохинол, клобетазолпропионат, клобетазонбутират, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дихлоризон, дифлоразондиацетат, ди флукортолонвалерат, дифлупреднат, флуазакорт, флуцинолонацетонид, флуклоролонацетонид, флудроксикортид, флуматазонпивалат, флуоцинолонацетониды, флуоциноид, флуокортолон, фторметолон, флупамезон, флупредниден, флупредниденацетат, флурандренолид, хальцинонид, галометазон, гидрокортамат, гидрокортизонбутират, метилпреднизолонацепонат, мометазонфуроат, предникарбат, преднизолон, преднизон, тиксокортол или триамцинолонацетонид.

3. Лак для ногтей по п. 2, отличающийся тем, что он содержит в качестве глюкокортикоида клобетазолпропионат, дезоксиметазон, бета-метазондипропионат, предникарбат или хальцинонид.

4. Лак для ногтей по одному или нескольким из пп. 1-3, отличающийся тем, что он содержит действующее вещество или действующие вещества в общей концентрации 0,5-20,0% в пересчете на общую массу состава.

5. Лак для ногтей по одному или нескольким из пп. 1-4, отличающийся тем, что он содержит действующее вещество или действующие вещества в общей концентрации 2-15% в пересчете на общую массу состава.

6. Лак для ногтей по одному или нескольким из пп. 1-5, отличающийся тем, что он содержит в качестве не растворимого в воде пленкообразователя сополимер метилвинилового эфира с монобутиловым эфиром малеиновой кислоты, этилакрилат-метилметакрилат-триметиламмонийэтилметакрилат-хлорид в молярном соотношении 1: 2: 0,2, этилцеллюлозу, поливинилбутираль, нитрат целлюлозы или сополимер метакриловой кислоты с этилакрилатом.