Производные нитроэфиров и композиции на их основе для использования при контролировании недержания мочи

Производные нитроэфиров и композиции на их основе для использования при контролировании недержания мочи

Реферат

 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым соединениям, которые можно использовать при мочевых расстройствах. Описываются производные нитроэфиров, обладающие фармакологической активностью при контролировании недержания мочи, имеющие общую формулу А-X₁-NO₂, или их соли, где A=RCO(X)_t, где t представляет собой целое число 0 или 1; Х = O; R выбирают из следующих групп:

* Группа IA)

*Группа IV А)

где R_II1, R _II2, R_II3 - одинаковые или различные и представляют водород, линейный C₁-С ₆ алкил или Cl, F, Br; R_II4 является R_II1 или бромом; R_II5 и R_II6 представляют Н и X ₁ является (CH₂-CH ₂-O)₂;

*Группа V А) выбрана из следующего:

где R_VAc1 является фенилом; X₁ в формуле А-X₁ -NO₂ является двухвалентным связующим мостиком, выбранным из следующего:

-YO-, где Y является линейным или, когда возможно, разветвленным C₁-C ₂₀алкилом, предпочтительно имеющим от 2 до 5 атомов углерода;

где n₃ является целым числом от 0 до 3. Также описываются композиции, обладающие фармакологической активностью при контролировании недержания мочи, и применение соединения формулы I по п.1, где А представляет собой RCOO, где R представляет собой радикал формулы

где X₁ представляет собой -(СН₂-СН₂-O) ₂-, для лечения недержания мочи. Технический результат - получение новых биологически активных соединений. 3 с. и 3 з.п. ф-лы, 8 табл.

Изобретение относится к новым лекарствам, используемым при мочевых расстройствах. Эти расстройства обычно группируются в один отдельный класс функциональной патологии и характеризуются несколькими симптомами, включающими изменения в мочеиспускании (как, например, недержание), изменения в выработке мочи (как, например, полиурия, олигурия, анурия), изменения в образовании мочи (как, например, гематурия), отек (как, например, анасарка), боль (как, например, боль в мочевом пузыре).

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим превосходную эффективность при лечении некоторых форм недержания мочи (соединения против недержания мочи) или отека (диуретики), и которые, по-видимому, хорошо переносятся организмом.

В частности, известно, что недержание мочи может быть рассмотрено, как нарушение в контроле мочеиспускания из-за повреждения или дисфункции нижних мочевых путей. В особенности, затронуты гладкая мышца мочевого пузыря, называемая сжимателем, и внутренний (гладкая мышца) и внешний (поперечно-полосатая мышца) сфинктеры мочеиспускательного канала (уретры). Смотри, например, Ferguson D. и Christopher N., Urinary bladder function and drug development. Trends in Pharmacological Sciences, 1996, 17, 161-165. Эта публикация раскрывает существование различных видов недержания, характеризующихся разными причинами и симптомами. В особенности, следующие могут быть упомянуты:

- стрессовое недержание, которое представляет собой выделение малых количеств мочи из-за увеличения внутрибрюшного давления, вызванного, например, кашлем или усилием. Стрессовое недержание обусловлено изменением угла между мочевым пузырем и уретрой и ослаблением мышцы сфинктера уретры. Стрессовое недержание мочи чаще наблюдается у женщин, в особенности у повторнородящих женщин;

- вынужденное недержание представляет собой неспособность контролировать мочевой пузырь и проявляется как внезапный и принудительный позыв к мочеиспусканию. Позыв мочеиспускания обусловлен перемежающимся сокращением мышцы мочевого пузыря по неизвестной причине (нестабильность сжимателя) или вызван межуточным циститом или другим воспалительным явлением, которое приводит к повышенной возбудимости мочевого пузыря.

По-видимому, во всех этих случаях присутствуют изменения в возбуждении мочевого пузыря;

- недержание из-за перерастяжения мочевого пузыря, которое происходит в случае хронической задержки мочи, обусловленной причинами, препятствующими ее продвижению. Мочевой пузырь никогда не опорожняется полностью, что приводит к непрерывному выделению малых количеств мочи.

- общее недержание, представляющее собой полную потерю контроля за мочевым пузырем из-за неспособности контролирования сфинктеров. Это является результатом некоторых неврологических повреждений.

В известном уровне техники, пригодные терапии основаны на трех различных подходах, смотри, например, вышеуказанную публикацию и Anderson K.E., Pharmacology of lower urinary tract smooth muscles and penile erectile tissues, Pharmacological Reviews, 1993, 45, 253-308:

- снижение активности сжимателя,

- изменение чувствительности передачи нервного импульса,

- изменение устойчивости мочеиспускательного канала.

Согласно первому подходу сокращение сжимателя стимулируется парасимпатической системой и основным медиатором является ацетилхолин. Поэтому антихолинергические агенты используются для снижения повышенной активности мочевого пузыря. Однако эти агенты являются эффективными, но ограниченно используемыми из-за системных антихолинергических побочных эффектов, включающих, например, сухость во рту, запор и тахикардию. Учитывая, что чувствительность мочевого пузыря часто связана с его заболеванием, вызванным нарушениями в проходимости, применение антихолинергических агентов создает угрозу резкого задерживания мочи.

Другой фармакологический подход уменьшения активности сжимателя включает использование лекарств, которые помогают открыванию калиевых каналов, или кальциевых антагонистов, которые ослабляют гладкую мышцу. Однако существуют недостатки, такие как значительное гипотензивное действие, обусловленное неспецифическим вазодилаторным (сосудорасширяющим) эффектом, производимым этими агентами.

Дополнительной фармакологической мерой для уменьшения активности сжимателя является применение простагландиновых синтетических ингибиторов, которые были испытаны в некоторых случаях повышенной активности сжимателя и энуреза с перспективными результатами, однако они дают значительные побочные эффекты. Их применение основано на том факте, что многочисленные простагландины, как было установлено, синтезируются в мочевом пузыре после нервной стимуляции и некоторые из них, по-видимому, действуют как медиаторы сокращения сжимателя. Кроме того, некоторые простагландины могут участвовать в ряде случаев вынужденного недержания и повышенной активности мочевого пузыря при некоторых воспалительных заболеваниях мочевых путей.

Следовательно, нестероидные противовоспалительные лекарства являются потенциально полезными для снижения порога возбудимости мочевого пузыря и, таким образом, эффективными в случаях нестабильности сжимателя. К сожалению, их недостатком является плохая переносимость организмом в активных дозах, особенно желудочно-кишечным трактом.

Аналогично ингибиторы NO синтетазы могут предотвращать повышенную возбудимость мочевого пузыря и гипералгезию, возникающие в случаях воспаления, такого, как межуточный цистит; смотри Rice A.S.C., Topical spinal administration of a nitric acid synthase inhibitor prevents the hyperreflexia associated with a rat model of persistent visceral pain, Neuroscience Letters, 1995, 187, 11-114. Однако практически не существует агентов этого типа, которые могут быть использованы в терапии из-за неспецифичности их фармакологического профиля.

Второй подход, который заключается в изменении чувствительности передачи нервного импульса (всякий раз когда недержание мочи является результатом нарушений нервной системы), включает применение лекарств, которые действуют на передачу нервного импульса, например гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), или пептидов, или пуринов, которые являются важнейшими нейромедиаторами в мочевом тракте.

Известны также исследования, в которых применяли капсаицин для введения малыми дозами в мочевой пузырь с некоторыми удовлетворительными результатами. Однако такая обработка имеет ограниченное клиническое применение из-за скоротечности эффекта, который, кроме того, может быть получен только при местном применении.

Третий подход учитывает тот факт, что мышечный тонус в уретре опосредован различными системами передачи нервного импульса, включающими, например, адренергическую систему, и стимуляцией -рецепторов, поэтому лекарства -агонисты, которые увеличивают давление, выдерживаемое уретрой, используются для изменения устойчивости мочеиспускательного канала, иногда с удовлетворительными результатами. Однако использование этих соединений включает некоторую степень риска, как в случае заболевания мочевого пузыря, вызванного нарушениями в его проходимости, где даже применяются альфа-антагонисты. В этих случаях наблюдается повышенная активность сфинктера, который предотвращает регулярное освобождение мочевого пузыря, обусловленное вынужденным недержанием. В этом случае, также как и в описанном выше первом методе, наблюдаются некоторые побочные эффекты гипотензивного типа, относящиеся к -антагонистической активности в системе кровообращения сердца.

Для повышения устойчивости мочеиспускательного канала у женщин со стрессовым недержанием мочи используется терапия, основанная на эстрогене, который, как было найдено, эффективен для повышения внутриуретрального давления и изменения структуры слизистой мембраны и сосудов. Хорошие результаты наблюдались при объединении лечения -агонистами с лечением эстрогеном. Однако необходимо отметить хорошо известные побочные эффекты, наблюдаемые при лечении эстрогеном.

До настоящего времени торговые фармацевтические препараты позволяют решать эту проблему только в ограниченном ряде случаев. Кроме того, они обычно вызывают побочные эффекты, иногда даже несколько.

Заявитель неожиданно нашел, что особенные классы соединений, описанные ниже, могут быть выгодно использованы при лечении различных типов недержания мочи, описанных выше, так как эти соединения проявляют фармакологический профиль, превосходящий профиль известных препаратов, используемых для этого типа заболеваний.

Предметом настоящего изобретения является применение для лечения недержания мочи следующих классов соединений, имеющих общую формулу

А-X₁-NO ₂,

или их солей,

где

А=RCO(X) _t, где t представляет целое число 0 или 1;

Х=О, NH, NR_1c, где R_1c является линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов C;

R выбирают из следующих групп:

* Группа I А), в которой t=1,

где R_II5 представляет Н, линейный или, когда возможно, разветвленный C ₁-С₃ алкил;

R _II6 имеет те же самые значения, что и R _II5, или когда R_II5 является Н, R _II6 может быть бензилом;

R_II1 R_II2 и R_II3 - одинаковые или различные и представляют водород, линейный или, когда возможно, разветвленный C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкокси, или Cl, F, Br;

R_II4 является R_II1 или бромом;

предпочтительными являются соединения, в которых R_II1, R _II2 и R_II4 являются H, и R _II3 является Cl, и R_II3 находится в орто-положении к NH; R_II5 и R _II6 представляют Н, Х равен О и X₁ является (СН₂-СН₂ -О)₂;

(I Ab) является остатком 2-[[2-метил-3-(трифторметил)фенил]амино]-3-пиридинкарбоновой кислоты и когда -СООН присутствует, он известен как фланиксин;

предпочтительны соединения, в которых Х=O;

* II А) выбирают из следующего:

где, когда t=1, R представляет группу

где R_2a и R _3a представляют Н, линейный или, когда возможно, разветвленный замещенный или незамещенный C₁-C ₁₂ алкил, аллил при условии, что когда один из них является аллилом, другой представляет Н; предпочтительно R _2a является Н, алкилом, имеющим от 1 до 4 атомов C, R _3a представляет водород;

R_1a выбирают из

II Аа)

где

- в соединениях формулы (IV), остатке кетопрофена:

R_III1 - Н, SR _III3, где R_III3 содержит от 1 до 4 атомов C линейных или, когда возможно, разветвленных;

R_III2 является Н, гидроксилом;

предпочтительными являются соединения, в которых R_III1 и R_III2 представляют Н, R _3a - Н, R_2a - метил, Х=O;

- в соединениях формулы (XXI), остатке капрофена:

R _xxio - Н, линейный или, когда возможно, разветвленный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, C₁-C ₆ алкоксикарбонил, присоединенный к C₁ -C₆ алкилу, C₁-C ₆ карбоксиалкил, C₁-C ₆ алканоил, возможно замещенный галогеном, бензил или галобензил, бензоил или галобензоил;

R_xxi - Н, галоген, гидроксил, CN, C₁-C ₆ алкил, возможно содержащий ОН группы, C ₁-С₆ алкокси, ацетил, бензилокси, SR_xxi2, где R_xxi2 - C₁-С₆ алкил; перфторалкил, имеющий от 1 до 3 атомов C, C₁-С ₆ карбоксиалкил, возможно содержащий ОН, NO ₂, сульфамоил, диалкилсульфамоильные группы с алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов C, или дифторалкилсульфонил с алкилом, имеющим от 1 до 3 атомов C;

R_xxi1 является галогеном, CN, C₁-С ₆ алкилом, содержащим одну или более ОН групп, C ₁-С₆ алкокси, ацетил, ацетамидо, бензилокси; SR_III3 таким, как он определен выше, перфторалкилом, имеющим от 1 до 3 атомов С, гидроксилом, карбоксиалкилом, имеющим от 1 до 6 атомов С, NO ₂, амино, моно- или диалкиламино, имеющим от 1 до 6 атомов C, сульфамоилом, диалкилсульфамоилом, имеющим от 1 до 6 атомов C, или дифторалкилсульфамоилом, как он определен выше; или R _xxi совместно с R_xxi1 представляет алкилендиокси, имеющий от 1 до 6 атомов C;

предпочтительными являются соединения, в которых R_xxio является Н, связывающий мостик находится в положении 2, R _xxi представляет Н, R_xxi1 является хлором и находится в пара-положении к азоту;

R _3a - Н, R_2a является метилом и Х представляет O;

- в соединениях формулы (XXXV), остатке тиапрофеновой кислоты:

Ar есть фенил, гидроксифенил, возможно моно- или полизамещенный галогеном, алканоил или алкокси, имеющие от 1 до 6 атомов C, триалалкил, имеющий 1-6 атомов C, предпочтительно 1-3 атома C, циклопентил о-гексил о-гептил, гетероарил, предпочтительно тиенил, фурил, возможно содержащий ОН, пиридил;

предпочтительными соединениями формулы (XXXV) являются те, в которых Ar - фенил, R_3a - Н, R_2a является метилом и Х-O;

- в соединениях формулы (II), остатке супрофена, показанном выше, в котором предпочтительно, когда R _3a=Н, R_2a=СН₃ и Х=О, могут быть использованы его эквиваленты, описанные и полученные в патенте US 4035376, введенном здесь в качестве ссылки;

- в соединениях формулы (VI),

из которых предпочтительны индопрофен, когда R_2a является СН ₃, или индобуфен, когда R_2a равен Н и R_3a=СН₃ и Х=О, были показаны выше, могут быть использованы их эквиваленты, описанные и полученные согласно патенту US 3997669, введенном здесь в качестве ссылки;

- в соединениях формулы (VIII),

из которых предпочтительный этодолак, когда R_3a=R _2a=Н и Х=О, уже был показан, могут быть использованы его эквиваленты, описанные и полученные согласно патенту US 3843681, введенном здесь в качестве ссылки;

- в соединениях формулы (VII),

из которых предпочтительный фенопрофен, когда R _3a=Н, R_2a=СН₃ и Х=О, показан выше, могут быть использованы его эквиваленты, которые описаны и получены согласно патенту US 3600437, введенном здесь как ссылка;

- в соединениях формулы (III),

из которых предпочтительный фенбуфен, когда R _3a=R_2a=Н и Х=О, был уже показан, могут быть использованы его эквиваленты, описанные и полученные согласно патенту US 3784701, который включен здесь в качестве ссылки;

- в соединениях формулы (X), остатке толметина, когда R_3a=R_2a=Н и Х=О, могут быть использованы его эквиваленты, описанные и полученные согласно патенту FR 1574570, который включен здесь в качестве ссылки;

- в соединениях формулы (IX), остатке фларбипрофена, когда R_3a=Н, R_2a=СН ₃, Х=О, его эквиваленты, описанные в известном уровне техники, могут быть использованы;

II Ab)

где значения являются следующими:

- когда IIIa) содержит -CH(СН₃)-СООН, оно известно как пранопрофен: -метил-5Н-[1]бензопиран[2,3-b]пиридин-7-уксусная кислота. В предпочтительных соединениях R_2a=Н, R _3a=СН₃ и Х=О;

- когда остаток (XXX) содержит -СН(СН₃)-СООН, он известен как бермопрофен: дибенз[b,f]оксепин-2-уксусная кислота. Предпочтительным является соединение, где Х=О, R_2a=Н, R _3a=СН₃;

- остаток (XXXI) известен как CS-670, 2-[4-(2-оксо-1-циклогексилиденметил)фенил]пропионовая кислота, когда радикал является -СН(СН₃ )-СООН. Предпочтительное соединение имеет R_2a =Н, R_3a=СН и Х=О;

- остаток (XXXII) происходит от известного пемедолака, который содержит группу -СН₂-СООН. Это предпочтительное соединение имеет R_2a=R_3a=Н и Х=О;

- когда остаток (XXXIII) дополнен группой -СН ₂СООН, он известен, как пиразолак: производные кислоты 4-(4-хлорфенил)-1-(4-фторфенил)-3-пиразолила. В предпочтительных соединениях R_2a=R_3a =Н и Х=О;

- когда остаток (XXXVI) дополнен группой -СН(СН ₃)-СОО-, он известен как залтопрофен. Когда этот остаток дополнен гидрокси или амино-группой или солями кислоты, эти соединения известны как производные дибензотиепина. Соединения предпочтительно имеют R_2a=Н, R_3a=СН ₃ и Х=О;

- когда в остатке (XXXVII) есть группа -СН₂-СООН, он происходит от известного мофезолака: 3,4-ди(п-метоксифенил)изоксазол-5-уксусная кислота. Предпочтительные соединения включают R_2a =R_3a=Н, t=1, X=О;

* Группа IIIA), где t=1,

где R_IVd и R _IVd1 представляют, по крайней мере, один Н, а другой - линейный или, когда возможно, разветвленный C ₁-С₆ алкил, предпочтительно C ₁ и C₂, или дифторалкил с алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов C, предпочтительно C ₁, или R_IVd и R_IVd1 вместе образуют метиленовую группу;

R _IV имеет следующее значение:

где соединения группы III А) имеют следующие значения;

- в соединениях формулы (II):

R _IV-II является алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов C, циклоалкилом, имеющим от 3 до 7 атомов C, алкоксиметилом, имеющим от 1 до 7 атомов С, трифторалкилом, имеющим от 1 до 3 атомов С, винилом, этинилом, галогеном, алкокси, имеющим от 1 до 6 атомов С, дифторалкокси с алкилом, имеющим от 1 до 7 атомов С, алкоксиметилокси, имеющим от 1 до 7 атомов С, алкилтиометилокси с алкилом, имеющим от 1 до 7 атомов С, алкилметилтио с алкилом, имеющим от 1 до 7 атомов С, циано, дифторметилтио, замещенным фенил- или фенилалкилом с алкилом, имеющим от 1 до 8 атомов С; предпочтительно R _IV-II является СН₃О, R _IVd является Н и R_IVd1 - СН ₃, и известен как остаток напроксена;

Х=NH и X ₁=(СН₂)₄ или (СН₂СН₂O) ₂; также предпочтительным является такое же соединение, где Х=О;

- в предпочтительных соединениях формулы (X), для которых был показан остаток локсопрофена, остатки, описанные в патенте US 4161538, введенном здесь в качестве ссылки, могут быть использованы как эквиваленты; предпочтительными являются соединения, где R_IVd представляет Н и R _IVd1 есть СН₃, Х=NH и X ₁=(CH₂)₄ или (СН₂СН₂O) ₂, также предпочтительным является такое же соединение, где Х представляет O;

- в соединениях формулы (III):

R_IV-III - С₂-С ₅ алкил, разветвленный, когда это возможно, C ₂ и C₃ алкокси, аллилокси, фенокси, фенилтио, циклоалкил, имеющий от 5 до 7 атомов C, возможно замещенный в положении 1 C₁-C₂ алкилом;

предпочтительным является соединение, в котором R_IV-III представляет

и R_IVd=H, R _IVd1 является СН₃, соединение известно как остаток ибупрофена; Х=NH и X₁=(СН ₂)₄ или (СН₂ СН₂O)₂; также предпочтительно такое же соединение с Х=О;

* Группа IV А)

где A=RCOO, t=1,

в которой остаток известного индометацина был показан, могут быть использованы его эквиваленты, которые описаны и получены в патенте US 3161654, введенном здесь в качестве ссылки;

* Группа V А) выбрана из следующего:

- V Аа) значения выбирают из следующего,

где t=1

- V Ab), производные нифламиновой кислоты, где t=1;

- V Ac), COX₂ ингибиторы, где t=0 и R означает следующее:

- V Ad) производные диуретиков, когда t=1 и R представляет следующие группы:

- V Ae) производные диуретиков, когда t=0 и R представляет следующие группы:

где значение в группе V А) является следующим:

в V Аа):

- в соединениях (V Aa1) - остатком энфенаминовой кислоты, 2-[(2-фенилэтил)амино]бензойной кислоты, который был показан, где СООН группа замещена согласно настоящему изобретению. Он может быть получен согласно патентам Индии 103066 и 114805, включенным здесь в качестве ссылки. Аналогичные продукты, содержащие различные заместители, описанные в указанных патентах, могут быть также использованы;

- в соединениях (V Аа2) - остатком флуфенаминовой кислоты, 2-[[3-(трифторметил)фенил]амино]бензойной кислоты, где СООН группа была замещена в соответствии с настоящим изобретением, который показан выше. Он может быть получен согласно статье Wilkinson, Finar. J. Chem. Soc., 1948, 32, введенной здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в названной статье;

- в соединениях (V Аа3) - остатком меклофенаминовой кислоты, 2-[(2,6-дихлор-3-метилфенил)амино]бензойной кислоты, который показан выше, где СООН группа замещена согласно настоящему изобретению. Он может быть получен согласно патенту DE 1149015 и патенту US 3313848, введенным здесь как ссылки. Может быть использован также любой эквивалентный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в названных патентах;

- в соединениях (V Аа4) - остатком мефенаминовой кислоты, 2-[(2,3-диметилфенил)амино]бензойной кислоты, который был показан, где СООН группа замещена согласно настоящему изобретению. Он может быть получен согласно патенту Бельгии 605302, введенному здесь в качестве ссылки. Может быть использован также любой аналогичный продукт, содержащий разнообразные заместители, как описано в названном патенте;

- в соединениях (V Аа5) - остатком толфенаминовой кислоты, 2-[(3-хлор-2-метилфенил)амино]бензойной кислоты, который был показан, где группа СООН была замещена согласно настоящему изобретению. Он может быть получен согласно патенту US 3313848, введенному здесь в качестве ссылки. Может б