Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел

Желатиновые капсулы с твердым покрытием, включающие фармацевтические композиции, практически не содержащие масел

Реферат

 

Фармацевтическая композиция включает в качестве действующего вещества циклоспорин А, поверхностно-активное вещество и гидрофильную фазу. Поверхностно-активное вещество имеет значение гидрофильно-липофильного баланса, по меньшей мере, 10 и представляет собой продукт реакции природного или гидрогенизованного растительного масла и этиленгликоля. Гидрофильная фаза содержит полиэтиленгликоль и, по меньшей мере, один низший алканол. Алканол представляет собой этанол или пропиленгликоль. Каждый из указанных низших алканолов присутствует в количестве менее 12% по отношению к общей массе композиции. Композиция приспособлена для заполнения желатиновой капсулы с твердым покрытием. Композиции с циклоспорином имеют небольшой объем, являются стабильными при хранении в капсулах, что повышает удобство их применения для пациентов. Капсулы не становятся хрупкими. 16 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего вещества циклоспорин А, также известный под названием циклоспорин (далее в настоящем описании называемый циклоспорином).

До настоящего времени лишь немногие фармацевтические композиции, содержащие циклоспорин, были рекомендованы для продажи с целью применения для лечения людей. Так, в США разрешены только SANDIMMUNE и NEORAL (циклоспорин для микроэмульсий).

Эти композиции могут применяться в форме раствора для питья или в форме желатиновой капсулы с мягким покрытием. Такие желатиновые капсулы с мягким покрытием требуют специальной технологии изготовления.

Композиции по настоящему изобретению представляют собой содержащие циклоспорин композиции, которые удовлетворяют требованиям, необходимым для разрешения на применение в США или в других странах, и могут изготовляться в форме, которая может вводиться в виде желатиновой капсулы с твердым покрытием. Такие капсулы хорошо известны в данной области и могут быть изготовлены и заполнены общепринятым способом.

Одним из объектов настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для орального применения, содержащая циклоспорин А в смеси с (I) поверхностно-активным веществом, имеющим значение гидрофильного-липофильного баланса (ГЛБ) по крайней мере 10, и необязательно (II) повышающий вязкость агент и/или (III) гидрофильную фазу, причем гидрофильная фаза представляет собой полиэтиленгликоль и/или (низш.)алканол, при условии, что любой (низш. )алканол присутствует в количестве менее 12%, предпочтительно менее 10 или 8% по отношению к общей массе композиции, причем эта композиция приспособлена для заполнения желатиновой капсулы с твердым покрытием и служит ее наполнителем и практически не содержит какого-либо дополнительного масла.

Предлагаемые композиции основаны на применении очень небольшого количества компонентов, например поверхностно-активного вещества (включая соответствующие побочные продукты, обычно образующиеся при его изготовлении), необязательно повышающего вязкость агента (загустителя) и при необходимости дополнительной гидрофильной фазы (в дополнение к той, которая присутствует в поверхностно-активном веществе), выбранной из полиэтиленгликоля и/или (низш. )алканола, причем (низш.)алканол присутствует в количестве менее 12%, например 8%, по отношению к массе композиции.

Недостаток предложенных ранее композиций на основе циклоспорина состоит в том, что они не были стабильными в желатиновых капсулах с твердым покрытием, например, в течение 2-3 лет, и обладали биологической доступностью или вариабельностью, аналогичными таковым SANDIMMUNE и NEORAL. Композиции по настоящему изобретению обладают очень высокой стабильностью. Капсулы не становятся хрупкими.

Предпочтительно композиция содержит небольшое количество других эксципиентов. Это дает преимущество в отношении уменьшения объема. Так, предпочтительно присутствует менее 5%, предпочтительно менее 2% или 1% липофильных фрагментов (масел), помимо тех, которые присутствуют в поверхностно-активном веществе, или гидрофильных фрагментов, например алканолов, таких как этанол или пропиленгликоль.

Композиции могут содержать полиэтиленгликоль. Он может являться составной частью поверхностно-активного вещества, например, если оно изготавливается путем полиэтоксилирования, или его можно добавлять отдельно. Количество этого компонента может составлять, например, от 1 до 40% состава композиции. Предпочтительно полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу, например, от 200 до 600 дальтон, находится в жидком состоянии при 37^oС.

Циклоспорин может присутствовать в стандартной для препарата на основе циклоспорина дозируемой форме, например в количестве 25, 50 или 100 мг на дозируемую форму. Дозируемая форма представляет собой, например, желатиновую капсулу с твердым покрытием, известную в данной области.

В настоящем изобретении предложены новые галеновы препараты на основе циклоспорина, которые удовлетворяют необходимым требованиям или существенно уменьшают известные в данной области трудности, связанные с использованием циклоспорина в терапии. В частности, установлено, что композиции по изобретению пригодны для изготовления твердых, полутвердых и жидких композиций, содержащих циклоспорин в концентрации, достаточно высокой для применения путем общепринятого орального введения, и при этом достигается увеличенная эффективность, например, в отношении характеристик биологической доступности.

В частности, было установлено, что композиции по настоящему изобретению позволяют осуществлять эффективную дозировку циклоспорина наряду с повышением уровней поглощения/биологической доступности, а также с уменьшенной вариабельностью уровней поглощения/биологической доступности как в отношении каждого отдельного пациента, подвергающегося лечению циклоспорином, так и в отношении различных индивидуумов. При осуществлении настоящего изобретения могут быть получены дозируемые формы на основе циклоспорина, позволяющие при использовании различных доз достичь меньшей вариабельности получаемых уровней циклоспорина в крови/сыворотке у отдельных пациентов, а также между отдельными пациентами в группе. Таким образом, изобретение позволяет уменьшить уровни доз циклоспорина, необходимые для проведения эффективной терапии. Кроме того, оно позволяет осуществлять более точную стандартизацию и оптимизацию условий ежедневного применения доз отдельными пациентами, подвергающимися лечению циклоспорином, а также для групп пациентов, подвергающихся такому же лечению.

При более точной стандартизации величин доз и получаемых при их применении уровней лекарства в крови/крови-сыворотке у отдельных пациентов, а также доз и параметров реакции организма у пациентов в группе, требования к наблюдению могут быть снижены, что существенно уменьшает стоимость лечения.

Благодаря снижению требуемых дозировок и стандартизации достигаемых характеристик биологической доступности настоящее изобретение также позволяет уменьшить возможность возникновения нежелательных побочных действий, в частности нефротоксичной реакции, у пациентов, подвергающихся лечению циклоспорином.

Композиции по настоящему изобретению имеют небольшой объем, являются стабильными, что повышает удобство их применения для пациентов.

Поверхностно-активное вещество предпочтительно представляет собой таковое, разрешенное для применения FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств), такое как поверхностно-активное вещество типа GRAS. Примеры таких поверхностно-активных веществ приведены ниже.

1.1. Полиэтоксилированное касторовое масло, например продукты взаимодействия натуральных или гидрогенизированных растительных масел и этиленгликоля, а именно, полиэтоксилированные натуральные или гидрогенизированные растительные масла, например полиэтоксилированные натуральные или гидрогенизированные касторовые масла. Такие продукты могут быть получены известным способом, например путем взаимодействия натурального или гидрогенизированного касторового масла или его фракций с этиленоксидом, например, в молярном соотношении приблизительно от 1:35 до приблизительно 1:60, с необязательным удалением из продукта свободных полиэтиленгликолевых компонентов, например согласно способам, описанным в DE-OS 1182388 и 1518819. Особенно пригодными являются различные поверхностно-активные вещества, поступающие в продажу под торговым названием Cremophor. Наиболее пригодными являются продукты Cremophor RH40, имеющий число омыления приблизительно 50-60, кислотное число <1, йодное число <1, содержание воды (по Фишеру) <2%, n_D ⁶⁰ приблизительно 1,453-1,457 и ГЛБ приблизительно 14-16; Cremophor RH60, имеющий число омыления приблизительно 40-50, кислотное число <1, йодное число <1, содержание воды (по Фишеру) приблизительно 4,5-5,5%, n_D ²⁵ - приблизительно 1,453-1,457 и ГЛБ приблизительно 15-17; и Cremophor EL, имеющий молекулярную массу (метод паровой осмометрии) приблизительно 1630, число омыления приблизительно 65-70, кислотное число приблизительно 2, йодное число приблизительно 28-32 и n_D ²⁵ приблизительно 1,471 (ср. Fiedler в упомянутом месте (loco citato), стр. 326-327). В качестве таких веществ также пригодны для использования различные поверхностно-активные вещества, поступающие в продажу под торговым названием Nikkol, например Nikkol НСО-60. Продукт Nikkol HCO-60 представляет собой продукт взаимодействия гидрогенизированного касторового масла и этиленоксида, имеющий следующие характеристики: кислотное число приблизительно 0,3, число омыления приблизительно 47,4, гидроксильное число приблизительно 42,5, рН (5%) приблизительно 4,6, цвет по АРНА приблизительно 40, t_пл приблизительно 36,0^oС, точка замерзания приблизительно 32,4^oС, содержание воды (%, KF) приблизительно 0,03.

Такие продукты содержат "гидрофильную часть", состоящую приблизительно из 70-90% полиэтоксилированных эфиров жирных кислот и глицерина, а также полиэтоксилированных жирных кислот, и гидрофильную часть полиэтиленгликоля и этоксилированного глицерина (см., например, Karl Muller, Tenside, год 3, 2-е издание, стр. 37-45).

Предпочтительным поверхностно-активным веществом является полиэтоксилированное гидрогенизированное касторовое масло Cremophor RH.

1.2. Эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана (полисорбаты), например, получают сополимеризацией этиленоксида с эфирами жирных кислот и сорбита и его ангидридами, например, моно- и трилаурилового, пальмитилового, стеаринового и олеилового эфиров, например типа известных и поступающих в продажу под торговым названием Твин (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 1300-1304), включая следующие продукты Твин: 20 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат], 40 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмонопальмитат], 60 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат], 80 [полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат], 65 [полиоксиэтилен(20)сорбитантристеарат], 85 [полиоксиэтилен(20)сорбитантриолеат], 21 [полиоксиэтилен(4)сорбитанмонолаурат], 61 [полиоксиэтилен(4)сорбитанмоностеарат] и 81 [полиоксиэтилен(5)сорбитанмоноолеат].

Особенно предпочтительными продуктами из этого класса для использования в композициях по изобретению являются указанные выше продукты Твин 40 и Твин 80.

1.3. Полиэтоксилированные жирные кислоты, например, получаемые путем взаимодействия жирных кислот с этиленоксидом, например полиоксил(40)стеарат, например полиэтоксилированная стеариновая кислота известного типа, поступающая в продажу под торговым названием Myrj (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 834), а также известные Полиэтоксилированные жирные кислоты, поступающие в продажу под торговыми названиями Cetiol HE (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 284); особенно предпочтительным продуктом этого класса для применения в композициях по изобретению является продукт Myrj 52, имеющий D²⁵ приблизительно 1,1, t_пл приблизительно 40-44^oС, ГЛБ приблизительно 16,9, кислотное число приблизительно 0-1 и число омыления приблизительно 25-35.

1.4. Полиэтоксилированные моноэфиры жирных кислот и глицерина, например эфиры лауриловой, стеариновой, олеиловой или изостеариновой кислоты, например эфиры, поступающие в продажу под названиями Tagat О или L.

1.5. Полиоксиэтиленовые моноэфиры насыщенных С₁₀-С₂₂жирных кислот, например, замещенной, например, гидроксизамещенной С₁₈жирной кислоты; например, полиэтиленгликолевый (ПЭГ) эфир 12-гидроксиоктадекановой кислоты, например, где ПЭГ имеет молекулярную массу, например, приблизительно 600-900, например 660 Да, например, SOLUTOL H515, поставляемый фирмой BASF, Людвигсхафен, Германия.

1.6. Сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, полоксамеры, например, известных типов, поступающих в продажу под торговыми названиями Pluronic и Emkalix (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 956-958). Особенно предпочтительным продуктом этого класса для использования в композициях по изобретению является продукт Pluronic F68 (полоксамер 188).

1.7. Пропиленгликолевые моно- и диэфиры жирных кислот, такие как пропиленгликольдикаприлат, пропиленгликольдилаурат, пропиленгликольоксистеарат, пропиленгликольизостеарат, пропиленгликольлаурат, пропиленгликольрицинолеат, пропиленгликольстеарат и т.д. (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 1013 и далее). Особенно предпочтительным является пропиленгликолевый диэфир каприловой и каприновой кислот, известный и поступающий в продажу под торговым названием Migliol 840 (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 809). Migliol 840 имеет следующее содержание жирных кислот: С₆ максимум приблизительно 3%, C₈ приблизительно 65-80%, С₁₀ приблизительно 15-30%, С₁₂ максимум 3%. Кислотное число равно максимум 0,1, число омыления равно приблизительно 320-340, йодное число равно максимум 1.

Ниже приведены примеры ионогенных поверхностно-активных веществ: 2.1. Диоктилсукцинат, диоксилнатрийсульфосукцинат, ди[2-этилгексил] сукцинат или лаурилсульфат натрия.

2.2. Фосфолипиды, в частности лецитины (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 731-733). Лецитины, пригодные для применения в композициях по изобретению, включают, в частности, лецитины бобов сои.

2.3. Соли желчной кислоты, например соли щелочных металлов, например таурохолат натрия.

Примерами других липофильных поверхностно-активных веществ, пригодных для использования в качестве компонентов поверхностно-активного вещества, являются, например, следующие.

2.1. Продукты переэтерификации природных триглицеридов растительного масла и полиалкиленовые полиолы. Такие продукты переэтерификации известны в данной области и могут быть получены, например согласно общим методам, описанным в патенте US 3288824. Они включают продукты переэтерификации различных природных (например, негидрогенизированных) растительных масел, например кукурузного масла, пальмоядрового масла, миндального масла, арахисового масла, оливкового масла и пальмового масла и их смесей, с полиэтиленгликолями, в частности с полиэтиленгликолями, имеющими среднюю молекулярную массу от 200 до 800. Предпочтительными являются продукты, получаемые переэтерификацией 2 молярных частей триглицерида природного растительного масла с одной молярной частью полиэтиленгликоля (например, имеющего среднюю молекулярную массу от 200 до 800). Различные формы продуктов переэтерификации этого типа известны и поступают в продажу под торговым названием Labrafil [ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 707]. Особенно предпочтительными для применения в качестве компонентов композиций по изобретению являются следующие продукты: Labrafil М 1944 CS, продукт переэтерификации пальмоядрового масла и полиэтиленгликоля, имеющий кислотное число приблизительно 2, число омыления приблизительно 145-175 и йодное число приблизительно 60-90; Labrafil M 2130 CS, продукт переэтерификации С₁₂-С₁₈глицерида и полиэтиленгликоля, имеющий t_пл приблизительно 35-40^oС, кислотное число <2, число омыления приблизительно 185-200 и йодное число <3.

oС, и имеет кислотное число максимум 2, йодное число максимум 1, число омыления приблизительно 235-275, процентное содержание моноглицеридов приблизительно 40-50%, процентное содержание свободного глицерина максимум 2%, t_пл приблизительно 24-26^oС, содержание неомыляемых продуктов максимум 0,3%, пероксидное число максимум 1.

2.3. Эфиры жирных кислот и сорбитана, например известные продукты, поступающие в продажу под торговым названием Спан, например, включающие сорбитанмонолаурат, -монопальмитат, -моностеарат, -тристеарат, -моноолеат и триолеат (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 1139-1140).

2.4. Эфиры пентаэритрита и жирных кислот и простые эфиры пентаэритрита и полиалкиленгликоля, например пентаэритритдиолеат, -дистеарат, -монолаурат, -моностеарат и простой эфир пентаэритрита и полигликоля, а также эфиры пентаэритрита и жирных кислот (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 923-924).

2.5. Моноглицериды, например моноолеат глицерина, монопальмитат глицерина и моностеарат глицерина, например известные продукты, поступающие в продажу под торговым названиями Myvatex, Myvaplex и Myverol (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 836), и ацетилированные, например моно-и диацетилированные моноглицериды, например известные продукты, поступающие в продажу под торговым названием Myvacet (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 835).

2.6. Триацетат или (1,2,3)-триацетин глицерина (ср. Piedler в упомянутом месте, стр. 952).

2.7. Стерины и их производные, например холестерины и их производные, в частности фитостерины, например продукты, включающие ситостерин, кампестерин или стигмастерин, и их аддукты с этиленоксидом, например соевые стерины и их производные, такие как продукты, известные под торговым названием Generol (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 554 и 555), в частности продукты Generol 122, 122 Е5, 122 Е10 и 122 Е25.

Следует отметить, что поверхностно-активные вещества могут представлять собой сложные смеси, содержащие побочные продукты или непрореагировавшие исходные продукты, необходимые для их получения, а смеси, получаемые, например, путем полиоксиэтилирования, могут содержать другой побочный продукт, например полиэтиленгликоль.

Композиции по изобретению также могут содержать загуститель (также называемый агентом, повышающим вязкость).

Пригодными загустителями могут быть известные и применяемые в данной области вещества, например фармацевтически приемлемые полимерные материалы и неорганические загустители, которые способствуют быстрому заполнению композиций и препятствуют вытеканию, например тиксотропные агенты. Они также должны обладать свойством быстро растворяться (например, в течение 5 мин) в желудочных соках или воде или при значениях рН 1-2. Пример таких загустителей приведены ниже.

3.1. Водорастворимые полиэтоксилированные эфиры токоферола и янтарной кислоты (ТПГЯ), например, с числом полимеризации приблизительно 1000, например, поставляемые фирмой Eastman Fine Chemicals Kingsport, Техас, США.

3.2. Водорастворимые целлюлозы и производные целлюлозы, включая алкилцеллюлозы, например метил-, этил- и пропилцеллюлозы; гидроксиалкил-целлюлозы, например, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлозы; ацилированные целлюлозы, например ацетаты целлюлозы, ацетатфталаты целлюлозы, ацетатсукцинаты целлюлозы и фталаты гидроксипропилметилцеллюлозы; соли указанных соединений, такие как натриевые соли карбоксиметилцеллюлозы. Примерами таких продуктов, пригодных для применения согласно настоящему изобретению, являются известные продукты, поступающие в продажу под торговыми названиями Klucel и Methocel (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 688 и 790).

3.3. Водорастворимые поливинилпирролидоны, включая, например, поли-N-винилпирролидоны и сополимеры винилпирролидона, такие как сополимеры винилпирролидона и винилацетата, прежде всего имеющие низкую молекулярную массу. Примерами таких соединений, пригодных для применения согласно настоящему изобретению, являются известные продукты, поступающие в продажу, например, под торговым названием Kollidon (или Povidon в США) (ср. Fiedler в упомянутом месте, стр. 694 и 696), в частности продукты Kollidon 30 и 90.

3.4. Неорганические загустители в небольших количествах, такие как аттапульгит, бентонит и силикаты, включая гидрофильные продукты на основе двуокиси кремния, например алкилированные (например, метилированные) силикагели, в частности известные продукты на основе коллоидной двуокиси кремния, поступающие в продажу под торговым названием Aerosil [ср. Handbook of Pharmaceutical Excipients, в упомянутом месте, стр. 253 и 256], в частности продукты Aerosil 130, 200, 300, 380, О, ОХ 50, ТТ 600, МОХ 80, МОХ 170, LK 84 и метилированный Aerosil R 972.

Композиции могут также включать один или несколько других ингредиентов, например, в количестве от 0,1 до 5%, в частности антиоксиданты [например, аскорбилпальмитат, бутилгидроксианизол (БГА), бутилгидрокситолуол (БГТ) и токоферолы, например -токоферол (витамин Е)], корригенты и т.д. Особенно предпочтительно применение антиоксиданта, в частности токоферола.

Соотношение ингредиентов в композициях по изобретению, как очевидно, в значительной степени варьируется в зависимости от конкретного типа рассматриваемой композиции. Технологичные соотношения в любом конкретном случае, как правило, может определить специалист в данной области. Поэтому следует отметить, что все приведенные ниже номинальные соотношения и диапазоны относительных масс характеризуют только предпочтительные или отдельные варианты осуществления изобретения и не ограничивают объем изобретения.

а) Циклоспорин обычно присутствует в количестве от 5 до 30 мас.%, предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 25 мас.% в пересчете на общую массу композиции за вычетом массы желатиновой капсулы с твердым покрытием.

б) Если в состав входит какой-либо полиэтиленгликоль, то он обычно присутствует в количестве приблизительно от 15 мас.% до приблизительно 30 мас.% в пересчете на общую массу композиции за вычетом массы желатиновой капсулы с твердым покрытием.

в) Любой дополнительный эксципиент, отличный от поверхностно-активного вещества и используемый в качестве загустителя, предпочтительно присутствует в количестве приблизительно от 0,1 до 5 мас.% в пересчете на общую массу композиции за вычетом массы желатиновой капсулы с твердым покрытием.

В состав описанных выше композиций дополнительно может входить загуститель, хотя, как указывалось ранее, обычно это является менее предпочтительным. Количество присутствующего загустителя может варьироваться, например, в зависимости от требуемой консистенции конечного продукта, например, в зависимости от того, должен ли он находиться в загустевшей текучей форме, например, для заполнения капсулы. Количество, как очевидно, также должно зависеть от природы выбранного загустителя. В целом компоненты (4) загустителя, если он имеется, присутствуют в количестве приблизительно до 25 мас.% в пересчете на общую массу композиции, более предпочтительно приблизительно до 15 или 20 мас.%, например, в количестве от 0,5 или 5 до 15 или 20 мас.% в пересчете на общую массу композиции.

Композиции также могут включать дополнительные добавки или ингредиенты, например, описанные выше. В частности, они могут включать антиоксиданты, например, в количестве приблизительно до 0,5 или 1 мас.% в пересчете на общую массу композиции, и подсластители или корригенты, например, в количестве приблизительно до 2,5 или 5 мас.% в пересчете на общую массу композиции.

В предпочтительном варианте другие эксципиенты отсутствуют. Поэтому объем может быть выдержан небольшим, и композицией могут быть заполнены капсулы размера 1, 2 или 3.

Было установлено, что композиции обладают особенно предпочтительными характеристиками при введении оральным путем, например, как в отношении консистенции, так и достигаемого высокого уровня биологической доступности, что продемонстрировано в стандартных опытах на людях или, например, на гончих собаках. В частности, было установлено, что в отличие от других галеновых систем, например от известных в данной области, такие композиции совместимы с поверхностно-активными веществами, например с солями желчной кислоты, присутствующими в желудочно-кишечном тракте. Иными словами, они полностью диспергируются в водных системах, включающих такие природные поверхностно-активные вещества, и поэтому способны образовывать микроэмульсионные системы in situ, которые являются стабильными и в которых не происходит осаждения или другого нарушения тонкой специфической структуры. Функциональная способность таких систем при оральном введении остается неизменной и/или не ухудшается вследствие соответственно присутствия или отсутствия солей желчной кислоты в любой конкретный момент времени или для любого конкретного индивидуума. Следовательно, такие композиции являются особенно предпочтительными согласно изобретению. Характеристики биологической доступности могут быть оценены в стандартных клинических опытах или на собаках с использованием стандартного радиоиммунного анализа на наличие циклоспоринов. В предпочтительном варианте капсулы имеют короткое Т_max. Предпочтительно, чтобы после разбавления водой композиции образовывали мицеллярные растворы, в которых можно обнаружить капельки, например, диаметром от 10 до 150 нм.

Описанные выше композиции предпочтительно следует заключать в оболочки желатиновых капсул с твердым покрытием, служащие в качестве стандартных дозируемых форм, предназначенных для орального введения. Если композиции находятся в виде стандартных дозируемых форм, каждая стандартная дозируемая форма предпочтительно содержит приблизительно от 5 или 10 до приблизительно 200 мг циклоспорина, более предпочтительно приблизительно от 15 или 25 до приблизительно 150 мг, например 25, 50 или 100 мг циклоспорина. Так, стандартные дозируемые формы по изобретению, пригодные для введения 1, 2 или 3 раза в день и до 5 раз в день (например, в зависимости от конкретной цели терапии, фазы терапии и т.д.), должны соответственно содержать, например, приблизительно 25 мг, приблизительно 50 мг или приблизительно 100 мг циклоспорина на одну стандартную дозируемую форму.

Дополнительные подробности, касающиеся эксципиентов, приведены у Fiedler.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.

Пример 1 Желатиновые капсулы с твердым покрытием Циклоспорин А - 100 мг Поверхностно-активное вещество (Cremophor RH или Твин) - 300 мг Пример 2 Композиция имеет тот же состав, что и в примере 1, но дополнительно содержит 10 мг ТПГЯ.

Каждая композиция имеет профиль биологической доступности для людей и собак, например, в отношении AUC, Т_max и С_max, сходный с профилем NEORAL.

Желатиновые капсулы с твердым покрытием остаются стабильными в течение по крайней мере 2 лет и сохраняют очень хорошие характеристики.

Пример 3 Желатиновые капсулы с твердым покрытием Циклоспорин А - 50 мг Поверхностно-активное вещество (Cremophor RH или Твин) - 300 мг 1,2-пропиленгликоль или этанол - 8 мас.% в пересчете на общую массу всей композиции Пример 4 Желатиновые капсулы с твердым покрытием Циклоспорин А - 50 мг Поверхностно-активное вещество (Cremophor RH или Твин) - 300 мг ПЭГ 300 - 30 мас.% в пересчете на общую массу всей композициис

Формула изобретения

1. Желатиновая капсула с твердым покрытием, содержащая фармацевтическую композицию, которая включает: циклоспорин А, поверхностно-активное вещество, имеющее значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) по меньшей мере 10, содержащее продукт реакции природного или гидрогенизованного растительного масла и этиленгликоля, и гидрофильную фазу, содержащую полиэтиленгликоль и по меньшей мере один (низш. ) алканол, выбранный из этанола и пропиленгликоля, где каждый из низших алканолов присутствует в количестве менее 12% в пересчете на общую массу композиции за вычетом массы желатиновой капсулы с твердым покрытием.

2. Желатиновая капсула с твердым покрытием по п. 1, где поверхностно-активное вещество дополнительно включает эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана.

3. Желатиновая капсула с твердым покрытием по п. 2, где поверхностно-активное вещество дополнительно включает эфир жирной кислоты и сорбитана.

4. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из пп. 1-3, где низшим алканолом является этанол.

5. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из пп. 1-3, где низшим алканолом является пропиленгликоль.

6. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из пп. 1-3, где низшим алканолом является этанол и пропиленгликоль.

7. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, в которой циклоспорин присутствует в количестве от 5 до 30 мас. % в пересчете на общую массу композиции за вычетом массы желатиновой капсулы с твердым покрытием.

8. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, где полиэтиленгликоль находится в жидком состоянии при нагревании до 37^oС.

9. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, где полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу от 200 до 600 дальтон.

10. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, где полиэтиленгликоль присутствует в количестве от 1 до 40% в пересчете на общую массу композиции за вычетом массы желатиновой капсулы с твердым покрытием.

11. Желатиновая капсула с твердым покрытием по п. 8 или 9, где фармацевтическая композиция является полутвердой и циклоспорин растворен в ней.

12. Желатиновая капсула с твердым покрытием по п. 8 или 9, где фармацевтическая композиция является жидкой и циклоспорин растворен в ней.

13. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, где фармацевтическая композиция при разбавлении водой образует мицеллярные растворы.

14. Желатиновая капсула с твердым покрытием по п. 13, в которой мицеллярные растворы содержат капли размером от 10 до 150 нм.

15. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, где каждый из присутствующих (низш. )алканолов присутствует в количестве от 8 до менее чем 10% в пересчете на общую массу композиции за вычетом массы желатиновой капсулы с твердым покрытием.

16. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, включающая менее чем 5% липофильной составляющей в отличие от той, что присутствует в поверхностно-активном веществе.

17. Желатиновая капсула с твердым покрытием по любому из предыдущих пунктов, способная к образованию микроэмульсионных систем in situ.

Приоритет по пунктам: 30.01.1997 - по пп. 1-17; 07.02.1997 - по пп. 1-17 (уточнение их признаков).