2-(арилфенил)аминоимидазолиновые производные и фармацевтическая композиция на их основе

2-(арилфенил)аминоимидазолиновые производные и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к производным 2-(арилфенил)аминоимидазолина формулы I, где R¹ обозначает группу формулы (А), (В) или (С), a R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и Х такие, как определено в формуле изобретения. Также описана фармацевтическая композиция на основе этих соединений. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ценными биологическими свойствами. Изобретение может быть использовано в области медицины в качестве лекарственного средства. 2 с. и 18 з.п.ф-лы, 2 ил., 4 табл.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I где R¹ обозначает группу формулы (А), (В) или (С) где Х в каждом случае независимо друг от друга обозначает S, О или N; R² и R⁴ каждый независимо друг от друга обозначает (1) водород, (2) алкоксигруппу или (3) галоген; R³ в каждом случае независимо друг от друга обозначает (1) алкил, (2) циклоалкил, (3) галоген, (4) гетероциклил, (5) -NR⁸R⁹, (6) -(CH₂)_mCONR⁸R⁹, где m обозначает целое число 0-3, (7) -(CH₂)_mSO₂NR⁸R⁹, где m обозначает целое число 0-3, (8) -(CH₂)_mNR⁷COR⁹, где m обозначает целое число 0-3, (9) -(CH₂)_mNR⁷SO₂R⁹, где m обозначает целое число 0-3, (10) -(СН₂)_mNR⁷C(V)NR⁸R⁹, где V обозначает S или О, а m обозначает целое число 0-3, (11) -(CH₂)_mOY, где m обозначает целое число 0-3, a Y обозначает водород, алкил, алкилоксиалкил, циклоалкил, галоидалкил, гидроксиалкил, гетероциклил или карбоксиалкил, или (12) -O(CH₂)_nZ, где n обозначает целое число 1-4, a Z обозначает циклоалкил, гидроксиалкил, циклоалкоксигруппу, гетероциклил, арилоксигруппу, гетероарил, -COR⁹, -CONR⁸R⁹, -SO₂R⁹, -SO₂NR⁸R⁹, -NR⁷SO₂R⁹, незамещенный арил, моно-, ди- или тризамещенный арил, причем заместители независимо друг от друга выбраны из алкила, галогенов и алкилоксигруппы; R⁵ в каждом случае независимо друг от друга обозначает (1) -(CH₂)_mOY, где m обозначает целое число 0-3, а Y обозначает водород, алкил, алкилоксиалкил, циклоалкил, галоидалкил, гидроксиалкил, гетероциклил или карбоксиалкил, или (2) -O(CH₂)_nZ, где n обозначает целое число 1-4, а Z обозначает циклоалкил, гидроксиалкил, циклоалкилоксигруппу, гетероциклил, арилоксигруппу, гетероарил, -COR⁹, -CONR⁸R⁹, -SO₂R⁹, -SO₂NR⁸R⁹, -NR⁷SO₂R⁹, незамещенный арил, моно-, ди- или тризамещенный арил, причем заместители независимо друг от друга выбраны из алкила, галогенов и алкилоксигруппы; R⁶ в каждом случае независимо друг от друга обозначает (1) водород, (2) -COR⁹, (3) -CONR⁸R⁹, (4) -С(V)NR⁸R⁹, где V обозначает О или S, (5) -SO₂R⁹ или (6) -SO₂NR⁸R⁹, R⁷ и R⁸ каждый независимо друг от друга обозначает (1) водород, (2) алкил или (3) гидроксиалкил; R⁹ в каждом случае независимо друг от друга обозначает (1) алкил, (2) циклоалкил, (3) арилалкил, (4) гидроксиалкил, (5) галоидалкил, (6) гетероциклил, (7) незамещенный арил, моно-, ди- или тризамещенный арил, причем заместители независимо друг от друга выбраны из алкила, галогенов и алкилоксигруппы, или (8) гетероарил, или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное моноциклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем это кольцо необязательно замещено оксогруппой, или R⁷ и R⁹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членное моноциклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо, причем это кольцо необязательно замещено оксогруппой; а также к их фармацевтически приемлемым солям или их кристаллическим формам.

По настоящему изобретению предлагаются далее фармацевтические композиции, содержащие в качестве компонента терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или его кристаллической формы в смеси с одним или несколькими приемлемыми носителями.

Далее по настоящему изобретению предлагается способ лечения болевых состояний, вызванных самыми разнообразными причинами, включая, но не ограничиваясь ими, боли при воспалительных процессах, боли после хирургического вмешательства, висцеральные боли, зубную боль, предменструальную боль, головную боль, боль от ожога, мигрень или гистаминовые головные боли, боли при травмировании нервов, невритах, невралгиях, боли при отравлениях, ишемические боли, интерстициальный цистит, боли при раковых заболеваниях, болевые ощущения при заражении вирусами, паразитами и бактериями, посттравматические боли (включая болевые ощущения после переломов и спортивных травм); способ лечения воспалений, вызванных различными причинами, включая (но не ограничиваясь ими) бактериальную, грибковую и вирусную инфекцию, ревматоидный артрит, остеоартрит, хирургическое вмешательство, инфекции мочевого пузыря и идиопатическое воспаление мочевого пузыря, злоупотребления, пожилой возраст, недостаточность питания, простатит, конъюнктивит, боль, связанная с расстройствами пищеварительного тракта, такая, как синдром раздраженной толстой кишки, и, кроме того, способ лечения расстройств работы мочевого пузыря, связанных с синдромом инфравезикальной обструкции, и недержания мочи (включая острое недержание, недержание мочи при напряжении и повышенную реактивность мочевого пузыря); способ лечения астмы и септического шока у млекопитающих, включающий введение нуждающимся млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или его кристаллической формы.

Простагландины или простаноиды (PG) составляют группу биологически активных соединений, выделенных из мембранных фосфолидов, и их получают из некоторых полиненасыщенных жирных кислот. Они относятся к нескольким основным классам, обозначенным литерами, включая D, Е, F, G, Н и I (простациклин). Эти основные классы далее подразделяются на подклассы, обозначенные подстрочными цифрами 1, 2 или 3, которые соответствуют предшествующей жирной кислоте, например PGE₁ или PGE₂. Простаноиды продуцируются убиквитарно, причем скорость их продуцирования обычно возрастает в ответ на действие различных раздражителей. Они, таким образом, проявляют самые различные фармакологические свойства.

Разнообразие действия простаноидов можно объяснить существованием ряда определенных рецепторов, которые медиируют их действие. Рецепторы для природного простагландина, к которому они обладают наибольшим сродством, получили названия и их разделили на пять основных типов, обозначенных как DP (PGD₂), FP (PG₂), IP (PGI₂), TP (ТХА₂) и ЕР (РСЕ₂). Дополнительная информация, касающаяся простагландинов и их рецепторов, приведена в работе Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9-е изд., McGraw-Hill, Нью-Йорк, 1996, глава 26, стр. 601-616.

Простаноиды продуцируются большинством клеток в ответ на механическую, термическую или химическую травму и воспалительный процесс и обусловливают сенсибилизацию или прямую активацию ближних чувствительных нервных окончаний. Для нескольких моделей ноцицептивных воспалительных процессов имеются сообщения о гиперальгетическом действии (повышенной чувствительности к раздражителю, которым обычно является болезненное ощущение). Даже несмотря на то, что PGE₂ получил широкое признание как первичный медиатор гиперальгезии, под влиянием боли или воспалительного процесса выделяются значительные количества других простаноидов, включая PGI₂. В самом деле, при прямом сравнении действия PGE₂ и PGI₂ на афферентный нейрон в качестве гиперальгетических или сенсибилизирующих агентов PGI₂ как in vivo, так и in vitro оказывается равным или более эффективным. Однако до сих пор не существует каких-либо селективных рецепторных веществ-антагонистов, которые позволили бы с определенностью охарактеризовать подтип (подтипы) простаноидных рецепторов, медиирующих сенсибилизирующее действие PGE₂ или PGI₂.

Если принять во внимание характеристическую нестабильность и фармакокинетические свойства PGI₂, то результаты большинства исследований анальгезии in vivo на грызунах позволяют предположить, что PGI₂ играет основную роль в индукции гиперальгезии. Подобным же образом результаты исследований in vitro дают по существу явное основание полагать, что рецепторы IP действуют как важные модуляторы сенсорной функции нейронов. Поскольку рецепторы IP у сенсорных нейронов сообща активируют как аденилилциклазу, так и фосфолипазу С и, следовательно, кАМФ-зависимую протеинкиназу и протеинкиназу С, эти рецепторы способны оказывать мощное воздействие на активность ионных каналов и, таким образом, секретировать нейромедиаторы.

Последнее неоспоримое доказательство выдающейся роли рецепторов IP (предпочтительно PGI₂) в болевых ощущениях при воспалительных процессах получено в недавних исследованиях на мышах, выведенных внутригенной мутацией, лишенных рецепторов IP (Т. Murata и др., Nature 1997, 388, 678-682). У этих животных вызываемые уксусной кислотой судороги или вызываемый каррагенаном отек лап ослабляли до уровней, аналогичных тем, который проявлялся у мышей диких разновидностей при введении в организм индометацина. В противоположность этому спинальные ноцицептивные рефлексы, которые определяли по ударам хвостом и испытанием с горячей плитой, были нормальными. Умеренные судороги как реакция, вызванная PGE₂, у животных, выведенных внутригенной мутацией, оставались неизменными.

Основываясь на этих наблюдениях, можно полагать, что соединения по настоящему изобретению являются эффективными антиноцицептивными средствами.

Помимо того, что простаноиды являются медиаторами гиперальгезии, они, как известно, локально продуцируются в мочевом пузыре в ответ на действие физиологических раздражителей, таких, как растягивание детрузорной гладкой мышцы, травмы везикальной слизистой оболочки и стимуляции нервов [К. Anderson, Pharmacological Reviews, 1993, 45(3), 253-308]. PGI₂ является основным простаноидом, выделяемым мочевым пузырем человека. Основываясь на нескольких сериях доказательств, полагают, что простаноиды могут служить связующим звеном между растягиванием детрузорной мышцы, происходящим при наполнении мочевого пузыря, и активацией С-волокнистых афферентов вследствие растяжения мочевого пузыря. Было высказано предположение о том, что простаноиды могут участвовать в патофизиологии расстройств работы мочевого пузыря, например в синдроме инфравезикальной обструкции, и состояниях, связанных с недержанием мочи, таких, как острое недержание, недержание мочи при напряжении и повышенная реактивность мочевого пузыря. Таким образом, полагают, что при лечении таких состояний окажутся полезными вещества-антагонисты простаноидных рецепторов IP.

В патентной литературе в качестве примеров упомянуты некоторые 2-(замещенный фенил) аминоимидазолиновые соединения. Так, в частности, в европейской заявке ЕР 0017484 В1 (поданной фирмой Fujisawa Pharmaceutical) описаны соединения, которые могут быть использованы для лечения гипертензивных, воспалительных и желудочно-кишечных заболеваний и для ослабления болей различной природы; в патенте США 4287201 (выдан на имя Olson и др.) описаны соединения, которые можно применять при задержке начала яйценоскости у молодых кур, при прерывании яйценоскости у взрослых кур и при инициировании искусственной линьки; в патенте США 4396617 (выдан на имя Dolman и Kuipers) описаны фунгициды, действующие против ржавчины бобов, бурой ржавчины пшеницы и мучнистой росы зерновых; в патенте США 4889868 (выдан на имя Huang) описаны ингибиторы липоксигеназы и фосфолипазы С и вещества-антагонисты рецептора фактора активации тромбоцитов, которые могут быть использованы для лечения воспалительных или аллергических состояний и инфаркта миокарда; в патенте США 5326776 (выдан на имя Winn и др.) описаны соединения, которые являются веществами-антагонистами рецептора ангиотензина II; в заявке на патент Великобритании GB 2038305 (поданной фирмой Duphar International Research) описаны соединения, которые можно применять для ингибирования роста боковых побегов растений табака или томатов, или ингибирования роста растительности на газонах, или для выращивания низкорослых декоративных растений; а в заявке WO 96/30350 (поданной фирмой Fujisawa Pharmaceutical) описаны соединения, которые могут быть использованы в качестве медикаментозных средств для профилактики и терапевтического лечения заболеваний, медиированных оксидазотной синтазой.

На фиг. 1 представлена рентгенограмма кристаллической формы I сульфата 2-[4-(4-изопропоксибензил)фенил]аминоимидазолина.

На фиг. 2 представлена рентгенограмма кристаллической формы II сульфата 2-[4-(4-изопропоксибензил)фенил]аминоимидазолина.

Используемые в данном описании и формуле изобретения следующие термины во всех случаях, если не указано иное, имеют приведенные ниже значения.

"Алкил" обозначает одновалентную разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую от одного до восьми углеродных атомов включительно, такую, как метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил и т.п.

"Циклоалкил" означает одновалентную насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от трех до четырнадцати углеродных атомов включительно, такую, как циклопропилметил, циклопропилэтил, циклопропил, циклобутил, 3-этилциклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.

"Алкилоксигруппа" означает радикал -OR, где R обозначает алкил, который описан выше, необязательно замещенный одной или несколькими алкилоксигруппами. Примеры включают (хотя не ограничиваются ими) метокси-, этокси-, изопропокси-, втор-бутокси-, изобутокси-, 2-этокси-1-(этоксиметил)этоксигруппы и т.п.

"Циклоалкилоксигруппа" означает радикал -OR, где R обозначает циклоалкил, который описан выше, например циклопентилокси-, циклогексилоксигруппу и т.п.

"Гидроксиалкил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до четырех углеродных атомов, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий три или четыре углеродных атома, замещенный одной или двумя гидроксильными группами, при условии, что в случае наличия двух гидроксильных групп они не связаны с одним и тем же углеродным атомом. Примеры гидроксиалкильных радикалов включают, но не ограничены ими, гидроксиметил, 1-гидроксиметилэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-гидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил и т.п., предпочтительно 2-гидроксиэтил и 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил.

"Алкилоксиалкил" означает гидроксиалкил, в котором водородный атом (водородные атомы) или одна или обе гидроксильные группы замещены С_1-4алкилом, например 2-метоксиэтил, 3-метоксибутил, 2-метоксиметил, 2-изопропоксиэтил, 2-этокси-1-(этоксиметил)этил и т.п.

"Карбоксиалкил" означает радикал -RCOOH, где R обозначает алкил, который описан выше, например остаток 2-пропионовой кислоты, 3-бутановой кислоты и т.п.

"Арил" означает моноциклический ароматический углеводородный радикал, содержащий пять или шесть кольцевых атомов, или 9-14-членную бициклическую или трициклическую кольцевую систему, в которой по меньшей мере одно кольцо по своей природе является ароматическим. Примеры арильных радикалов включают, но не ограничены ими, бензил, фенил, нафтил и т.п.

"Арилоксигруппа" означает радикал -OR, где R обозначает арил, который описан выше, например феноксигруппу и т.п.

"Арилалкил" означает радикал R^аR^b-, где R^a обозначает арил, который описан выше, a R^b обозначает алкил, который описан выше, например бензил, фенетил, 3-фенилпропил и т.п.

"Гетероарил" означает моноциклическое ароматическое кольцо или 9-14-членную бициклическую кольцевую систему, в которой по меньшей мере одно кольцо по своей природе является ароматическим; это понятие охватывает гетероциклы, содержащие в кольце один, два или три гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры гетероарильных радикалов включают, но не ограничены ими, тиенил, имидазолил, пиридинил, пиразинил и т.п.

"Гетероциклил" означает одновалентный насыщенный карбоциклический радикал, содержащий пять, шесть или семь кольцевых атомов, из которых один или два выбирают из азота, кислорода и серы. Примеры гетероциклильных радикалов включают, но не ограничены ими, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, [1,3] диоксан-5-ил, 5-метил[1,3]диоксан-5-ил, морфолин, имидазолинил, пиперидинил, пирролидинил, пирролидин-2-он, пирролидин-2,3-дион и т.п., наиболее предпочтителен тетрагидропиранил.

"Галоген" означает атом фтора, брома, хлора или иода, предпочтительно фтора или хлора.

"Галоидалкил" означает алкил, замещенный одним-тремя атомами фтора или хлора, например хлорметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил и т.п.

"Аминозащитной группой" называют защитную группу, защищающую реакционноспособную аминогруппу, которая в противном случае в ходе проведения некоторых химических реакций подверглась бы превращению. Обычно используемые аминозащитные группы включают те, которые хорошо известны в данной области техники, например бензилоксикарбонил (карбобензилоксигруппа, КБЗ), пара-метоксибензилоксикарбонил, триалкилсилилкарбоксил, трифторметилкарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, N-трет-бутоксикарбонил (ВОС) и т.п. Некоторые аминозащитные группы предпочтительнее других благодаря относительной простоте удаления.

Термины "необязательный" и "необязательно" означают, что описываемое событие или обстоятельство может иметь место или его может не быть, и описание включает случаи, когда такие события или обстоятельства имеют место, и случаи, когда они отсутствуют. Так, например, "необязательно связанный" означает, что связь может содержаться или отсутствовать и что описание охватывает как одинарные, так и двойные связи.

"Инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означает растворитель, инертный в указанных в настоящем описании условиях проведения с его использованием в реакции, включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ (СНС1₃), метиленхлорид и дихлорметан (CH₂Cl₂), дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Во всех случаях, если не указано иное, в качестве растворителей для проведения реакций по настоящему изобретению применяют инертные растворители.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает носитель, который может быть использован для приготовления фармацевтической композиции, который обычно совместим с другими компонентами композиции, не оказывает нежелательного действия на реципиента, не является нежелательным ни биологически, ни как-либо иначе и охватывает носители, которые приемлемы для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения при лечении человека. Термин "фармацевтически приемлемый носитель" в настоящем описании и формуле изобретения использован в качестве охватывающего как один, так и более чем один такой носитель.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая фармацевтически приемлема и которая обладает требуемым фармакологическим действием исходного соединения. Такие соли включают (1) кислотно-аддитивные соли, полученные с использованием минеральных кислот, таких, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или полученные с использованием органических кислот, таких, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п., и (2) соли, образующиеся, когда кислотный протон, содержащийся в исходном соединении, либо замещается ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия, либо образует координационную связь с органическим основанием, таким, как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.

Термин "кристаллическая форма" относится к различным твердым формам одного и того же соединения, например, к полиморфам, сольватам и аморфным формам.

(а) Полиморфы представляют собой кристаллические структуры, которые могут образовываться при кристаллизации соединения в виде различных кристаллических упаковок, причем все они характеризуются одинаковым элементным составом. Различным полиморфам обычно свойственны различные рентгенограммы, инфракрасные спектрограммы, точки плавления, значения плотности, твердости, кристаллические формы, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Конкретно используемый для перекристаллизации растворитель, скорость кристаллизации, температура хранения и другие факторы могут обусловить преобладание какой-либо одной кристаллической формы.

(б) Сольваты представляют собой в общем кристаллическую форму, которая включает либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя. В процессе кристаллизации некоторые соединения в твердом кристаллическом состоянии часто проявляют тенденцию захватывать определенную молярную долю молекул растворителя, образуя таким образом сольват. Когда растворителем служит вода, могут образовываться гидраты.

(в) Аморфные формы представляют собой некристаллические материалы, не имеющие сколько-нибудь значительной упорядоченной зоны, которым обычно не свойственна четкая порошковая рентгенограмма.

Кристаллические формы по настоящему изобретению получены для сульфата 2-[4-(4-изопропоксибензил)фенил] аминоимидазолина, они обозначены как кристаллические формы I и II. Кристаллические формы I и II получали методами, описанными в примерах соответственно 1 и 22, они более подробно описаны в примерах 21-23. В целом кристаллические формы далее описаны в работе Вуrn и др. в Pharmaceutical Research, 1995, том 12(7), 945-954, и в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, под редакцией E.W.Martin, Mack Publisching Company, 19-е изд. , Истон, шт. Пенсильвания, том 2, глава 83, 1447-1462.

"Лечение" заболевания включает (1) профилактику заболевания, то есть предотвращение развития клинических симптомов заболевания у млекопитающих, которые могут подвергаться воздействию или оказаться предрасположенными к заболеванию, но еще не подвержены и не проявляют симптомов заболевания; (2) ингибирование заболевания, т.е. задержку развития заболевания или его клинических симптомов, или (3) ослабление заболевания, т.е. обеспечение регресса заболевания или его клинических симптомов.

"Терапевтически эффективное количество" означает то количество соединения, которое при введении в организм млекопитающего для лечения заболевания является достаточным для эффекта такого лечения заболевания. "Терапевтически эффективное количество" обычно варьируется в зависимости от соединения, болезненного состояния, которое необходимо устранить лечением, серьезности заболевания, которое лечат, возраста и относительного состояния здоровья пациента, пути и формы введения в организм, мнения соответствующего лечащего врача и других факторов.

Как хорошо известно в данной области техники, имидазолин-2-иламиновые группы в соединениях, таких, как соединения формулы I, находятся в таутомерном равновесии с имидазолин-2-илиденаминогруппами Для удобства все соединения формулы I представлены как обладающие имидазолин-2-иламиновой структурой, но необходимо иметь в виду, что в объем изобретения включены обе таутомерные формы.

Наименование и нумерация положений в соединениях по настоящему изобретению проиллюстрированы ниже.

Боковые цепи заместителя R¹ пронумерованы так, как это показано ниже Соединения по изобретению называют имидазолиновыми производными, а номенклатура, используемая в настоящей заявке, основана в общем на рекомендациях ИЮПАК. Однако, поскольку жесткая привязка к этим рекомендациям приводила бы к существенному изменению названий при замене всего лишь одного заместителя, форма наименований соединений сохраняет соответствие номенклатуре в отношении базовой структуры молекулы.

Так, например, соединение формулы I, у которого R¹ обозначает группу формулы (А), R² и R⁴ обозначают водородные атомы, а R³ обозначает втор-бутоксигруппу, называют 2-[4-(4-втор-бутоксибензил)фенил]аминоимидазолином.

В частности, соединение формулы I, у которого R¹ обозначает группу формулы (С), где Х обозначает S, R² и R⁴ обозначают водородные атомы, а R⁵ обозначает метоксигруппу, называют 2-[4-(5-метокситиенил-2-илметил)фенил] аминоимидазолином.

Например, соединение формулы I, у которого R¹ обозначает группу формулы (С), где Х обозначает N, R² и R⁴ обозначают водородные атомы, а R³ обозначает этиламинокарбонил, называют 2-[4-(1-этиламинокарбонилпиперидин-4-илметил)фенил] аминоимидазолином.

В группе соединений по настоящему изобретению, которые представлены в кратком изложении сущности изобретения, предпочтительная категория включает соединения формулы I, у которых R² и R⁴ каждый независимо друг от друга в каждом случае обозначает водород или галоген, предпочтительно водород, фтор или хлор.

В рамках этой категории одна предпочтительная подгруппа включает соединения формулы I, у которых R¹ обозначает группу формулы (А), где (1) R³ обозначает -(СН₂)_mОY, где m обозначает целое число 0-3, а предпочтительный Y обозначает (а) алкил, предпочтительно метил, изопропил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил; (б) алкилоксиалкил, предпочтительно 2-этокси-1-(этоксиметил)этил; (в) циклоалкил, предпочтительно циклопентил или циклогексил, или (г) гетероциклил, предпочтительно тетрагидропиран-2-ил или тетрагидропиран-4-ил; (2) R³ обозначает -O(CH₂)_nZ, где n обозначает целое число 1-4, a Z предпочтительно обозначает (а) циклоалкил, предпочтительно циклопентил или циклогексил; (б) гетероциклил, предпочтительно тетрагидропиран-2-ил или тетрагидропиран-4-ил; (в) гидроксиалкил, предпочтительно 1-гидроксиметил; (3) R³ обозначает -(CH₂)_mSO₂NR⁸R⁹ или -(СН₂)_mСОNR⁸R⁹, где m обозначает целое число 0-3, а (а) R⁸ обозначает водород или алкил, предпочтительно водород, метил, этил или изопропил; (б) R⁹ обозначает (I) алкил, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, втор-бутил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, или (II) арилалкил, предпочтительно бензил, или (4) R³ обозначает -(CH₂)_mNR⁷SO₂R⁹ или -(CH₂)_mNR⁷COR⁹, где m обозначает целое число 0-3, а (а) R⁷ обозначает водород или алкил, предпочтительно водород, метил, этил или пропил; (б) R⁹ обозначает (I) алкил, предпочтительно метил, этил, пропил или изопропил; (II) арил, предпочтительно фенил, или (III) арилалкил, предпочтительно бензил.

В рамках этой категории другая предпочтительная подгруппа включает соединения формулы I, у которых R¹ обозначает группу формулы (В), где Х обозначает S, а (1) R³ обозначает -(СН₂)_mОY, предпочтительно где m обозначает целое число 0 или 1, a Y обозначает (а) алкил, предпочтительно метил, изопропил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил; (б) алкилоксиалкил, предпочтительно 2-этокси-1-(этоксиметил)этил; (в) циклоалкил, предпочтительно циклопентил или циклогексил, или (г) гетероциклил, предпочтительно тетрагидропиран-2-ил или тетрагидропиран-4-ил, или (2) R³ обозначает -O(CH₂)_nZ, где n обозначает целое число 1-4, a Z имеет значение, указанное для группы формулы (А).

В рамках этой категории другая предпочтительная подгруппа включает соединения формулы I, у которых R¹ обозначает группу формулы (С), в которой Х обозначает N.

Примерами особенно предпочтительных соединений являются 2-[4-(4-изопропоксибензил)фенил]аминоимидазолин; 2-{4-[4-(втор-бутокси)бензил]фенил}аминоимидазолин; 2-{4-[4-(циклопентилокси)бензил]фенил}аминоимидазолин; 2-{4-[4-(тетрагидропиран-4-илокси)бензил]фенил}аминоимидазолин; 2-{4-[4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензил]фенил}аминоимидазолин; 2-{4-[4-(тетрагидропиран-2-илметокси)бензил]фенил}аминоимидазолин; 2-{ 4-[2-фтор-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензил] фенил} аминоимидазолин; 2-{4-[4-(2-этокси-1-(этоксиметил)этокси)бензил]фенил}аминоимидазолин; 2-[4-(4-циклопентилокситиенил-2-илметил)фенил]аминоимидазолин; 2-{4-[4-(4-метоксифенил)сульфонилметиламиноэтокси)бензил]фенил}аминоимидазолин; 2-{4-[4-(1-гидроксиметилэтокси)бензил]фенил}аминоимидазолин; 2-[4-(5-метокситиенил-2-илметил)фенил]аминоимидазолин; 2-[4-(4-бутиламиносульфонилбензил)фенил]аминоимидазолин; 2-[4-(4-изопропоксиметилбензил)фенил]аминоимидазолин; 2-[4-(4-втор-бутоксиметилбензил)фенил]аминоимидазолин; 2-{4-[4-(изобутиламиносульфонил)бензил]фенил}аминоимидазолин 2-[4-(4-бензиламинокарбонилбензил)фенил]аминоимидазолин; 2-[4-(4-изопропиламиносульфонилбензил)фенил]аминоимидазолин; 2-[4-(4-изобутиламинокарбонилбензил)фенил]аминоимидазолин и 2-[4-(4-трет-бутиламиносульфонилбензил)фенил]аминоимидазолин

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены методами, проиллюстрированными реакционными схемами, приведенными ниже.

Исходные материалы и реагенты, которые использованы при получении этих соединения, могут быть либо приобретены у промышленных поставщиков, таких, как фирма Aldrich Chemical Co., либо получены методами, которые известны специалистам в данной области техники, в ходе проведения процессов, описанных в такой литературе, как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: Нью-Йорк, 1991, тома 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, тома 1-5 и дополнения, и Organic Reactions, Wiley & Sons: Нью-Йорк, 1991, тома 1-40. Эти схемы являются лишь иллюстрациями некоторых методов, в соответствии с которыми могут быть синтезированы соединения по настоящему изобретению, поэтому такие схемы можно подвергать различным модификациям, которые обычно может предположить любой специалист в данной области техники, ссылаясь на настоящее описание. Если необходимо, исходные материалы и промежуточные продукты такой реакции можно выделять и очищать в соответствии с обычными техническими приемами, включая, но не ограничиваясь ими, фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и т. п. Такие материалы можно охарактеризовать с применением обычных средств, включая физические константы и спектрографические данные.

Во всех случаях, если не указано иное, представляемые в настоящем описании реакции проводят под атмосферным давлением в температурном интервале от примерно -78 до примерно 150^oС, более предпочтительно от примерно 0 до примерно 125^oС, а наиболее предпочтительно при примерно комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например при приблизительно 20^oС.

Обычно соединения формулы I получают проведением взаимодействия промежуточных фениламиновых соединений формул Ia-II с имидазолиновым соединением 40 в форме кислотно-аддитивной соли или свободного основания. Схемы А-Ж иллюстрируют методы получения промежуточных фениламиновых соединений, у которых R¹ обозначает группу формулы (А); схемы З и И иллюстрируют методы получения промежуточных фениламиновых соединений, у которых R¹ обозначает группу формулы (В); схемы К-М иллюстрируют методы получения промежуточных фениламиновых соединений, у которых R¹ обозначает группу формулы (С). Схема М иллюстрирует метод получения соединений формулы I.

На схеме А проиллюстрирован способ получения соединений формулы I, у которых R¹ обозначает группу формулы (А), а R³ обозначает -O(CH₂)_nZ или -(СН₂)_mОY, из соответствующего промежуточного соединения формулы Iа.

Обычно исходные соединения формул 1а, 1b, 1с, 2а, 2с и 3а технически доступны, например, на фирме Aldrich Chemical Company, или либо известны, либо могут быть легко синтезированы любыми специалистами в данной области техники. Так, например, метоксибензоилнитробензол 3а можно получить по методу, который описан в работе Shani, Jashovam и др., опубликованной в J. Med. Chem., 1985, 28, 1504.

Метод (а) иллюстрирует получение соединения формулы Iа, в которой R³ имеет указанные выше значения, в частности где m обозначает 0.

На стадии 1 метоксибензоилнитробензол 3а получают ацилированием метоксибензола 1а ацилирующим агентом 2а, где L обозначает уходящую группу, такую, как хлор, в условиях ацилирования по Фриделю-Крафтсу. Эту реакцию проводят в инертной атмосфере в присутствии кислоты Льюиса, такой, как хлорид алюминия, трифторид бора и т.п. Приемлемые для проведения этой реакции инертные органические растворители включают галоидированные углеводороды, такие, как дихлорметан, дихлорэтан, сероуглерод и т.п., предпочтительно сероуглерод.

На стадии 2 гидроксибензоилнитробензол 4а получают обработкой соединения 3а сильной кислотой, такой, как смесь бромистоводородной кислоты с ледяной уксусной кислотой. Реакция деметилирования протекает с выдержкой при высокой температуре или при температуре кипения с обратным холодильником.

На стадии 3 соединение 5а получают прямым алкилированием соединения 4а алкилирующим агентом, таким, как алкилгалогенид, или ацилированием ацилирующим агентом, таким, как эфир галоидкарбоновой кислоты. Реакция протекает в инертной атмосфере в присутствии иодидного катализатора, такого, как иодид натрия или калия, и основания, такого, как карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия. Приемлемые для проведения такой реакции растворители включают апротонные органические растворители, например ацетон, ацетонитрил, N, N-диметилформамид, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран и т.п., предпочтительно тетрагидрофуран.

По другому варианту соединение 5а получают взаимодействием соединения 4а с органическим фосфином, таким, как трифенилфосфин, в сочетании с диалкилазодикарбоксилатом, таким, как диэтилазодикарбоксилат, в условиях реакции Мицунобу. Приемлемые для проведения этой реакции растворители включают инертные органические растворители, такие, как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, этилацетат, тетрагидрофуран и т.п., предпочтительно тетрагидрофуран.

На стадии 4 фениламиновое соединение формулы Iа получают восстановлением кетогруппы и нитрогруппы соединения 5а. Приемлемые для восстановления кето- и нитрогрупп условия включают наличие борида никеля в подкисленном метаноле или каталитическую гидрогенизацию с использованием платинового или палладиевого катализатора (например, РtO₂ или Pd/C, предпочтительно 10%-ного Pd/C) в протонном органическом растворителе, таком, как подкисленный метанол или подкисленный этанол, предпочтительно подкисленный этанол.

Метод (б) иллюстрирует другой вариант получения соединения формулы Iа, в которой R³ имеет указанные выше значения, в частности где m обозначает 0.

На стадии 1 замещенный бромбензол 2b получают обработкой бромфенола 1b алкилирующим агентом, таким, как алкилгалогенид. Эта реакция протекает в присутствии основания, такого, как карбонат калия, карбонат натрия или