Трициклические соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Трициклические соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Реферат

 

Описываются новые трициклические соединения общей формулы I, где А и В независимо означают СН или азот; D означает С-W или азот; W означает водород, галоген, С_1-6-алкил или группу СН₂NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо означают С_1-6-алкил с прямой цепью; Е и G означают одновременно СН или азот; R¹ означает алканоил, содержащий 2-7 атомов углерода, группу, выбранную из CN, CONH₂, или остаток, выбранный из групп (а), (b), (с), (d), (е), (f), (g), (h), (i), (j), (k) и (m); где R² - водород или С_1-6-алкил с прямой цепью, С_3-7-циклоалкил или CF₃; R³ и R⁵ - независимо водород или С_1-6-алкил; R⁴ - водород, С_1-6-алкил с прямой цепью, алкоксиалкил, содержащий 2-7 атомов углерода, циклоалканоил, содержащий 3-7 атомов углерода, бензоил, замещенный галогеном, С_1-6-алкилом или фенилом, который, в свою очередь, является незамещенным или замещенным CF₃, или тиофеналканоил; Х - водород; Y - водород, С_1-6-алкил с прямой цепью, С_1-6-алкокси, гидрокси, галоген или CF₃, или их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения, фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста вазопрессина, и способ лечения заболевания или состояния млекопитающего, при котором желательна активность агониста вазопрессина, в частности несахарного диабета. 15 с. и 8 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым соединениям, действующим как агонисты вазопрессина, а также к способам лечения и фармацевтическим композициям, в которых применяются эти соединения.

Предпосылки изобретения Вазопрессин (антидиуретический гормон, АДГ), который является состоящим из девяти аминокислот пептидным гормоном и нейротрансмиттером, синтезируется в гипоталамусе мозга и транспортируется через расположенный над зрительным трактом гипофизарный тракт к нейрогипофизу (задней доле гипофиза), где он запасается. При восприятии увеличения осмоляльности плазмы осморецепторами мозга или уменьшения объема крови или кровяного давления, регистрируемых барорецепторами и волюморецепторами, вазопрессин высвобождается в кровоток и активирует V_1a-рецепторы вазопрессина на сосудах крови, что приводит к сужению сосудов с увеличением кровяного давления, и V₂-рецепторы вазопрессина на нефронах почки, чтобы удержать в основном воду и, в меньшей степени, электролиты для увеличения объема крови (Cervoni Р. and Chan P.S., Diuretic Agents, In Kirk-Othiner: Encyclopedia of Chemical Technology, 4th еd., Wiley, Volume 8, 398-432, 1993). О наличии вазопрессина в гипофизе было известно еще в 1895 году (Oliver, Н. and Schaefer, J. Physiol. (London), 18: 277-279, 1895). Определение структуры и полный синтез вазопрессина были осуществлены duVigneaud и сотр. в 1954 году (duVigneaud V., Gish D.T. and Katsoyannis, J. Am. Chem. Soc., 76: 4751-4752, 1954).

V_1а-рецепторы вазопрессина медиируются через фосфатидилинозитный путь. Активация V_1a-рецепторов вазопрессина вызывает сокращение гладких мышц кровеносных сосудов с повышением кровяного давления. Действия V₂-рецепторов вазопрессина опосредуются через активацию аденилатциклазной системы и повышение внутриклеточных уровней содержания цAМФ. Активация V₂-рецепторов вазопрессина вазопрессином или вазопрессинподобными (пептидными или непептидными) соединениями увеличивает водопроницаемость собирающих протоков нефрона и делает возможной повторную абсорбцию большого количества свободной воды. Конечным результатом является образование и экскреция концентрированной мочи, с уменьшением объема мочи и увеличением осмоляльности мочи.

Вазопрессин играет жизненно важную роль в сохранении воды за счет концентрирования мочи в месте собирающих протоков почки. Собирающие протоки почки являются относительно непроницаемыми для воды без присутствия вазопрессина при рецепторах, и, следовательно, гипотоническая жидкость, образуемая после фильтрации через гломерулы (почечные клубочки), проходя через проксимальные извитые почечные канальцы, петли Генле и дистальные извитые почечные канальцы, будет экскретироваться в виде разбавленной мочи. Однако во время дегидратации, истощения объема или потери крови вазопрессин высвобождается из мозга и активирует V₂-рецепторы вазопрессина в собирающих протоках почки, делая эти протоки очень проницаемыми для воды, и, следовательно, вода повторно абсорбируется и экскретируется концентрированная моча. У пациентов и животных с центральным или нейрогенным несахарным диабетом синтез вазопрессина в мозгу нарушен, и, следовательно, они не вырабатывают вазопрессин или вырабатывают мало вазопрессина, но их рецепторы вазопрессина в почках являются нормальными. Поскольку они не могут концентрировать мочу, они могут производить в 10 раз больший объем мочи в сравнении с их здоровыми аналогами и являются очень чувствительными к действию вазопрессина и агонистов вазопрессина V₂. Вазопрессин и десмопрессин, который является пептидным аналогом природного вазопрессина, используются для пациентов с центральным несахарным диабетом. Агонисты вазопрессина V₂ применимы также для лечения ночного энуреза, никтурии (ночной полиурии), недержания мочи и способствуют обеспечению способности реципиента к временной задержке мочеиспускания, когда бы это ни было желательно.

Вазопрессин, через активацию его V_1а-рецепторов, оказывает сосудосуживающее действие, повышая таким образом кровяное давление. Антагонист V_1а-рецептора вазопрессина будет противодействовать этому эффекту. Вазопрессин и агонисты вазопрессина высвобождают фактор VIII и фактор фон Виллебранда, так что они полезны для лечения нарушений, связанных с кровотечением, таких как гемофилия. Вазопрессин и вазопрессинподобные агонисты высвобождают также активатор плазминогена тканевого типа (ТАЛ) в кровоток, так что они полезны в растворении сгустков крови, например, у пациентов с инфарктом миокарда и другими тромбоэмболическими нарушениями (Jackson Е.К., Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water. In: Goodman's and Gilmar's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., Eds. Hardman, Limbird, Molinoff, Ruddon and Gilman, McGraw-Hill, New York, pp. 715-731, 1996, Lethagen S., Ann. Hematol., 69: 173-180 (1994), Cash J.D. et al. , Brit. J. Haematol, 27:363-364, 1974, David J-L., Regulatory Peptides, 45, 311-317, 1993, и Burggraaf J., et al., Clin. Sci., 86, 497-503 (1994).

Следующие ссылки известного уровня техники описывают пептидные антагонисты вазопрессина: М. Manning et al., J. Med. Chem., 35, 382 (1992); M. Manning et al. , J. Med. Chem., 35, 3895 (1992); H. Gavras and B. Lammek, US Patent 5070187 (1991); M. Manning and W.H. Sawyer, US Patent 5055448 (1991); F. E. Ali, US Patent 4766108 (1988); R.R. Ruffolo et al. Drug News and Perspective, 4(4), 217, (May 1991), P.D. Williarms et аl., сообщали о сильных гексапептидных антагонистах окситоцина [J. Med. Chem., 35, 3905 (1992)], которые также проявляют слабое действие как антагонисты вазопрессина при связывании с V_1а- и V₂-рецепторами. Недостатком пептидных антагонистов вазопрессина является отсутствие пероральной активности и многие из этих пептидов не являются селективными антагонистами, так как они также проявляют частичное действие как агонисты.

Недавно были описаны непептидные антагонисты вазопрессина. Albright et al. описывают трициклические диазепины в качестве антагонистов вазопрессина и окситоцина в US 5516774 (May 14, 1996); производные тетрагидробензодиазепина в качестве антагонистов вазопрессина описаны в JP 08081460-А (March 26, 1996); Ogawa et al. описывают бензогетероциклические производные в качестве антагонистов вазопрессина и окситоцина и в качестве агонистов вазопрессина в WO 9534540-А; Albright et al. описывают трициклические производные бензазепина в качестве антагонистов вазопрессина в US 5512563 (April 30, 1996) и Venkatesan et al. описывают трициклические производные бензазепина в качестве антагонистов вазопрессина и окситоцина в US 5521173 (May 28, 1996).

Как упоминалось выше, десмопрессин (1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин) (Huguenin, Boissonnas, Helv. Chim. Acta, 49, 695 (1966)) является агонистом вазопрессина. Это соединение является синтетическим пептидом с вариабельной биологической усваиваемостью. Интраназальный путь является плохо переносимым, а пероральная композиция для ночного энуреза требует в 10-20 раз большей дозы, чем доза, необходимая для интраназального введения.

Соединения этого изобретения являются непептидными и имеют хорошую пероральную усваиваемость. Они являются специфическими агонистами вазопрессина V₂ и не имеют агонистического действия в отношении V_1а, так что они не повышают кровяное давление. В противоположность этому соединения известного уровня (Ogawa H. et al., WO 9534540-A) являются антагонистами вазопрессина/окситоцина.

Сущность изобретения Это изобретение относится к новым соединениям, выбранным из соединений общей формулы (I) где А, В, Е, G обозначают независимо СН или азот; D обозначает независимо C-W или азот; R¹ обозначает алканоил из 2-7 атомов углерода, группу, выбранную из CN, COOH, CONH₂, -CC-H, -CC-R⁹, или остаток, выбранный из группы R², R³ и R⁵ обозначают независимо водород, алкил с прямой цепью из 1-6 атомов углерода, алкил с разветвленной цепью из 3-7 атомов углерода, циклоалкил из 3-7 атомов углерода или перфторалкил из 1-6 атомов углерода; R⁴ обозначает водород, алкил с прямой цепью из 1-6 атомов углерода, алкил с разветвленной цепью из 3-7 атомов углерода, циклоалкил из 3-7 атомов углерода, алкоксиалкил из 2-7 атомов углерода или ацильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из алканоила из 2-7 атомов углерода, алкеноила из 3-7 атомов углерода, циклоалканоила из 3-7 атомов углерода, ароила или арилалканоила; Х и Y обозначают независимо водород, алкил с прямой цепью из 1-6 атомов углерода, алкил с разветвленной цепью из 3-7 атомов углерода, циклоалкил из 3-7 атомов углерода, перфторалкил из 1-6 атомов углерода, алкоксиалкил из 2-7 атомов углерода, галоген (в том числе хлор, бром, фтор и иод), алкокси из 1-6 атомов углерода, гидрокси, СF₃ или перфторалкил из 2-6 атомов углерода; W обозначает водород, галоген (предпочтительно хлор, бром или иод), алкил, алкоксиалкил из 2-7 атомов углерода, гидроксиалкил из 1-6 атомов углерода или CH₂NR⁶R⁷; R⁶ и R⁷ обозначают независимо водород, алкил с прямой цепью из 1-6 атомов углерода, алкил с разветвленной цепью из 3-7 атомов углерода или взятые вместе с атомом азота группы CH₂NR⁶R⁷, R⁶ и R⁷ образуют пяти- или шестичленное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, как, например (но не ограничиваясь указанными), кольца группы R⁸ обозначает алкил с прямой цепью из 1-6 атомов углерода; R⁹ обозначает независимо водород, триметилсилил или алкил с прямой цепью из 1-6 атомов углерода; или их фармацевтически приемлемой форме соли, сложного эфира или пролекарства.

Е и G обозначают предпочтительно СН; D обозначает предпочтительно N или C-W, где W обозначает водород, алкил, CH₂NR⁶R⁷ или галоген, более предпочтительно W обозначает водород, метил, CH₂NMe₂ или бром.

R², R³ и R⁵ обозначают предпочтительно каждый независимо водород, алкил с прямой цепью из 1-6 атомов углерода, циклоалкил из 3-7 атомов углерода или перфторалкил из 1-6 атомов углерода, более предпочтительно водород или алкил с прямой цепью из 1-6 атомов углерода, наиболее предпочтительно водород или метил.

R⁴ обозначает предпочтительно водород, алкил с прямой цепью из 1-6 атомов углерода или ацильный заместитель, более предпочтительно водород, метил, этил, н-пропил, н-бутил, метоксиметил, ацетил, циклопропилкарбонил, н-пропилкарбонил, 2-тиенилкарбонил, 2-метил, 5-фторфенилкарбонил, 2-метилфенилкарбонил, 2-хлор-4-фторфенилкарбонил, 2,4-дифторфенилкарбонил или 2,4-дифторбензилкарбонил.

X и Y обозначают предпочтительно каждый независимо водород, перфторалкил из 1-6 атомов углерода, галоген, алкокси из 1-6 атомов углерода или гидрокси, более предпочтительно водород, трифторметил, хлор, бром, фтор, метокси или гидрокси. Наиболее предпочтительно по меньшей мере один из X и Y обозначает водород.

R⁶ и R⁷ оба обозначают предпочтительно метил.

Предпочтительные значения R¹ включают CN, CONH₂, ацетил или один из следующих остатков: - остаток а, в котором R², R³ и R⁵ обозначают каждый независимо водород или алкил с прямой цепью из 1-6 атомов углерода, при этом более предпочтительно алкил представляет собой метил; - остаток а, где два из R², R³ и R⁵ обозначают водород и третий обозначает циклоалкил из 3-7 атомов углерода или перфторалкил из 1-6 атомов углерода, более предпочтительно, где третий представляет собой циклопропил или трифторметил; - остаток b, с, d или i, где R² обозначает водород или алкил с прямой цепью из 1-6 атомов углерода, более предпочтительно, где алкил представляет собой метил; - остаток f, где R² обозначает водород и/или R⁴ обозначает водород, алкил с прямой цепью из 1-6 атомов углерода или ацильный заместитель, выбранный из группы, состоящей из алканоила из 2-7 атомов углерода, алкеноила из 3-7 атомов углерода, циклоалканоила из 3-7 атомов углерода, ароила или арилалканоила, более предпочтительно, где R⁴ обозначает водород, метил, этил, н-пропил, н-бутил, метоксиметил или ацетил, циклопропилкарбонил, н-пропилкарбонил, 2-тиенилкарбонил, 2-метил, 5-фторфенилкарбонил, 2-метилфенилкарбонил, 2-хлор-4-фторфенилкарбонил, 2,4-дифторфенилкарбонил или 2,4-дифторбензилкарбонил; - остаток f или g, где R⁴ обозначает водород и/или R² обозначает алкил с прямой цепью из 1-6 атомов углерода, более предпочтительно, где этот алкил представляет собой метил; - остаток k или h, где R² обозначает метил; - остаток m, где R² обозначает водород. Среди более предпочтительных соединений этого изобретения находятся соединения формулы где А и В обозначают независимо СН или азот; D обозначает C-W или азот; R¹ обозначает алканоил из 2-7 атомов углерода или группу, выбранную из R², R³ и R⁵ обозначают независимо водород, алкил с прямой цепью из 1-6 атомов углерода, алкил с разветвленной цепью из 3-7 атомов углерода, циклоалкил из 3-7 атомов углерода или перфторалкил из 1-6 атомов углерода; R⁴, X, Y, W, R⁶, R⁷ и R⁸ имеют определенные выше значения, или их фармацевтически приемлемая соль.

Применяемый в настоящем описании термин алкил в отношении к остатку (части) молекулы или к компоненту остатка (части) молекулы, например алкокси, включает в себя алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, например группы метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил и гептил. Применяемый в настоящем описании термин циклоалкил включает в себя насыщенные и ненасыщенные циклические группы, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопропенил, циклобутены, циклопентены, циклогексены и циклогептены. Предпочтительными являются предельные циклоалкилы.

Для соединений, которые определены выше и на которые ссылаются в настоящем описании, если не указано иначе, ароильные группы включают в себя, например, бензоил, нафтоил, которые могут быть замещены независимо одним или несколькими заместителями из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, алкила с прямой цепью из 1-6 атомов углерода, алкила с разветвленной цепью из 3-7 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, СF₃ или фенила (который сам является необязательно замещенным). Гетероароильными группами в данном описании называют карбонил (радикал), непосредственно связанный с атомом углерода пятичленного гетероциклического кольца, имеющего один иди два гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы, например 2-тиеноил. Гетероциклическое кольцо этих гетероароильных групп может также включать в себя, но не ограничивается ими, группы, в которых гетероарильная часть представляет собой группу фуран, пиррол, 2Н-пиррол, имидазол, пиразол, изотиазол, изоксазол, тиофен, пиразолин, имидазолидин или пиразолидин. Гетероарильные группы здесь могут быть замещены независимо одним или несколькими заместителями из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, алкила с прямой цепью из 1-6 атомов углерода или алкила с разветвленной цепью из 3-7 атомов углерода.

Арилалканоильными группами в настоящем описании называют карбонильную группу (или радикал), непосредственно связанную с алкильной группой из 1-6 атомов углерода, которая в концевом положении замещена арильной группой, например фенилуксусную кислоту. Арильная группа может быть замещена независимо одним или несколькими заместителями из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, алкила с прямой цепью из 1-6 атомов углерода, алкила с разветвленной цепью из 3-7 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, СF₃ или фенила, или замещенного фенила, где заместители выбраны из галогена, циано, алкила с прямой цепью из 1-6 атомов углерода, алкила с разветвленной цепью из 3-7 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, СF₃.

Галогены, упоминаемые здесь, могут быть выбраны из фтора, хлора, брома или иода, если не указано иначе.

Специалистам, работающим в данной области, должно быть понятно, что определение соединений формулы (I), когда R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X или Y содержат асимметричные атомы углерода, охватывает все возможные стереоизомеры и их смеси, которые обладают обсуждаемой ниже активностью. В частности, оно включает в себя любые оптические изомеры и диастереомеры, а также рацемические и разделенные энантиомерно чистые R и S стереоизомеры, а также другие смеси R и S стереоизомеров и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие указанной активностью. Оптические изомеры могут быть получены в чистом виде при помощи стандартных способов разделения. Понятно также, что определение R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Х или Y соединений формулы (I) включает в себя все возможные региоизомеры и их смеси, которые обладают активностью, обсуждаемой ниже. Такие региоизомеры могут быть получены в чистом виде при помощи стандартных способов разделения, известных специалистам в этой области.

Также среди предпочтительных групп соединений этого изобретения находятся соединения в следующих подгруппах: а) соединения, имеющие общую формулу где А, В, W, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, Х и Y определены, как указано выше; b) соединения, имеющие общую формулу где А, В, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁹, X и Y определены, как указано выше, и с) соединения, имеющие общую формулу где А, В, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁹, X и Y определены, как указано выше.

Должно быть понятно, что в составе приведенных выше подгрупп а)-с) можно далее выделить подгруппы, в которых А и В независимо обозначают СН или азот; R¹ обозначает алканоил из 2-7 атомов углерода или группу, выбранную из R², R³ и R⁵ обозначают независимо водород, алкил с прямой цепью из 1-6 атомов углерода, алкил с разветвленной цепью из 3-7 атомов углерода, циклоалкил из 3-7 атомов углерода или перфторалкил из 1-6 атомов углерода, и R⁴, X, Y, W, R⁶, R⁷ и R⁸ определены, как указано выше, или их фармацевтически приемлемую соль.

Особенно предпочтительными среди соединений группы а), описанной выше, является соединения, в которых W представляет собой Н, А и В, каждый обозначает СН, и R¹ обозначает группу алканоил из 2-7 атомов углерода или группу, выбранную из остатков (а), (b), (е), (f), (g), (h), (i) или (k), перечисленных выше.

Фармацевтически приемлемые соли включают в себя соли, произведенные из таких органических и неорганических кислот, как молочная, лимонная, уксусная, винная, янтарная, малеиновая, малоновая, хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая и столь же известные приемлемые кислоты.

В соответствии с данным изобретением предлагается также способ лечения заболеваний, состояний или нарушений, в которых желательным является действие соединения как агониста вазопрессина, причем этот способ предусматривает введение человеку или другому млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Представленные способы лечения включают способы лечения заболеваний, состояний или нарушений, при которых является желательным высвобождение фактора VIII и фактора фон Виллебранда в сердечно-сосудистую систему, высвобождение активатора плазминогена тканевого типа (ТАП) в кровоток или воздействие на почечное сохранение воды и концентрирование мочи. Такие способы лечения включают в себя, но не ограничиваются ими, способы лечения несахарного диабета, ночного энуреза, никтурии (ночной полиурии), недержания мочи или нарушений, связанных с кровотечением и свертыванием крови, у человека или других млекопитающих.

Описанные здесь способы включают в себя облегчение для человека или других млекопитающих временной задержки мочеиспускания, которое может быть также описано как регулирование или лечение неспособности временной задержки мочеиспускания, в любой ситуации, когда это является желательным. Предполагается, что этот способ включает в себя процедуры лечения, облегчающие временную задержку мочеиспускания, которые отделены от лечения состояния, известного как ночной энурез, и не включают в себя ночной энурез.

Таким образом, в данном изобретении предлагается фармацевтическая композиция, применимая для лечения вышеупомянутых заболеваний, состояний или расстройств, причем эта фармацевтическая композиция содержит одно или несколько соединений или их фармацевтически приемлемых солей согласно данному изобретению в сочетании или соединении с фармацевтически приемлемым носителем.

Эти композиции предпочтительно приспособлены для перорального введения. Однако они могут быть приспособлены для других способов введения, например парентерального введения для пациента, страдающего от сердечной недостаточности.

Для достижения постоянства введения является предпочтительным, чтобы композиция этого изобретения находилась в форме унифицированной (стандартной) дозы. Подходящие формы унифицированной дозы включают в себя таблетки, капсулы и порошки в мешочках (сашэ) или флаконах. Такие формы унифицированных доз могут содержать от 0,1 до 1000 мг соединения этого изобретения и предпочтительно от 2 до 50 мг. Еще более предпочтительные формы унифицированных доз содержат 5-25 мг соединения данного изобретения. Соединения данного изобретения могут вводиться перорально в диапазоне доз ~0,01-100 мг/кг или предпочтительно в диапазоне доз 0,1-10 мг/кг. Такие композиции могут вводиться от 1 до 6 раз в день, в более типичном случае от 1 до 4 раз в день.

Композиции изобретения могут быть приготовлены с общепринятыми носителями или эксципиентами, такими как наполнители, разрыхлители, связующие вещества, смазывающие вещества, улучшающие вкус и задах агенты и т.п. Их готовят общепринятым способом, например, подобным способу, применяемому для известных гипотензивных агентов, диуретиков и -блокирующих агентов.

В соответствии с данным изобретением обеспечены также способы получения соединений данного изобретения.

Способ получения согласно изобретению Соединения данного изобретения могут быть получены в соответствии с одним из общих способов, описанных ниже.

Как показано на Схеме I, трициклический бензодиазепин формулы (1) обрабатывают соответствующим образом замещенным ацетилароил- или (гетероароил)галогенидом, предпочтительно ароил- или (гетероароил)хлоридом формулы (2) в присутствии основания, такого как пиридин или триалкиламин, как, например, триэтиламин, в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температурах от -40 до 50^oС с получением ацилированного производного формулы (3). Обработка (3) диалкилацеталем диалкиламида формулы (4) в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан, при температурах в диапазоне от 0^oС до температуры кипения растворителя дает енон формулы (5) в соответствии с методикой Lin et al., J. Het. Chem., 14, 345 (1977). Обработка (5) гидроксиламином или замещенным гидразином формулы (6) в уксусной кислоте при температурах в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя дает целевые соединения формулы (I), в которых А, В, D, Е, G, Х, Y, R² и R⁴ определены, как указано выше, и R¹ представляет собой гетероциклический остаток, выбранный из группы, состоящей из гетероциклов (f), (g) или (j), определенных выше.

Предпочтительные замещенные ацетилароил- или (гетероароил)хлориды формулы (2) Схемы I, приведенной в конце описания, легко получают обработкой соответствующих карбоновых кислот тионилхлоридом при температурах в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя или оксалилхлоридом в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, в присутствии каталитического количества диметилформамида при температурах в диапазоне от 0 до 40^oС. Предпочтительные диалкилацетали диалкиламида либо имеются в продаже, либо известны в литературе или могут быть легко получены в соответствии с методиками, аналогичными мотодикам, описанным в литературе. Kantlehner W. Chem. Ber., 105, 1340 (1972).

Предпочтительными трициклическими бензодиазепинами формулы (1) являются 10,11-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензодиазепин (Albright et al., US Patent No. 5536718, issued July 16, 1996), 10,11-дигидро-5Н-пиразол[5,1-с][1,4] бензодиазепин, Cecchi L. et al., J. Het. Chem., 20, 871 (1983), и 10,11-дигидро-5Н-тетразол[5,1-с] [1,4]бензодиазепин, Klaubert D.H., J. Het. Chem., 22, 333 (1985).

Альтернативный способ получения промежуточных продуктов формулы (3) иллюстрирован на Схеме II, приведенной в конце описания.

Согласно схеме трициклический бензодиазепин формулы (1) обрабатывают подходящим образом замещенным бромароил- (или гетероароил)галогенидом, предпочтительно ароил- (или гетероароил)хлоридом формулы (8) в присутствии органического основания, такого как пиридин или триалкиламин, как, например, триэтиламин, в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, при температурах от -40 до 50^oС с получением ацилированного промежуточного продукта формулы (9). Затем промежуточный продукт (9) связывают с ацетиленом, монозамещенным при концевом атоме таким заместителем, как триметилсилил или алкил с прямой цепью из 1-6 атомов углерода, в присутствии пиридина и катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид и иодид меди(I), в органическом основании, таком как триэтиламин, в качестве растворителя, в запаянной пробирке высокого давления при температурах в диапазоне от температуры окружающей среды до 100^oС, по существу, в соответствии с методикой Martinez et al., J. Med. Chem., 35, 620 (1992). Затем полученный ацетиленовый промежуточный продукт формулы (10) гидратируют обработкой 1% серной кислотой в апротонном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, насыщенном сульфатом ртути(II), при температуре окружающей среды, по существу, в соответствии с методикой Reed et al., J. Org. Chem., 52, 3491 1,1987) с получением целевого ацилсоединения формулы (3), где А, В, D, Е, G, Х к Y определены, как указано выше, R⁹ обозначает водород или алкил с прямой цепью из 1-6 атомов углерода. Альтернативно соединение 9, в котором R⁹ представляет собой триметилсилил, обрабатывают тетрабутиламмонийфторидом в простом эфире, таком как тетрагидрофуран, в качестве растворителя с получением соединения (10), где R⁹ представляет собой водород.

Предпочтительные ацилирующие агенты формулы (8) Схемы II легко получают обработкой соответствующим образом замещенной арил(гетероарил)карбоновой кислоты формулы (7) тионилхлоридом при температурах в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя или оксалилхлоридом в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, в присутствии каталитического количества диметилформамида при температурах в диапазоне от 0 до 40^oС. Защищенные ацетиленовые промежуточные продукты Схемы II либо имеются в продаже, либо известны в данной области или могут быть легко получены при помощи методик, аналогичных процедурам, описанным в данной области.

Как показано на Схеме III, приведенной в конце описания, промежуточные ацетилсоединения (3) Схемы I могут быть получены также реакцией сочетания Штилле (Stille) бромарил (или гетеррарил) соединения формулы (9) Схемы II с (-этоксивинил)триалкилоловом, предпочтительно (-этоксивинил)трибутилоловом, в присутствии каталитического количества бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорида в апротонном органическом растворителе, таком как толуол, при температурах в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, по существу, в соответствии с методикой Kosugi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 767 (1987).

Получение ацетилсоединения (3) может быть также выполнено через катализируемое палладием арилирование винилалкилового простого эфира, такого как винилбутиловый простой эфир, с арилгалогенидным промежуточным продуктом формулы (9) в соответствии с методикой Cabri et al., Tetrahedron Lett., 32, 1753 (1991).

Промежуточные продукты типа (-алкоксивинил)триалкилолова Схемы III либо доступны коммерчески, либо хорошо известны в данной области или могут быть легко получены посредством методик, аналогичных методикам, описанным в данной области.

В случае, когда R⁴ на Схеме I представляет собой водород, гетероциклический азот может быть алкилирован или ацилирован в соответствии с реакциями, описанными на схеме IV, приведенной в конце описания.

Согласно схеме IV соединение пиразола формулы (I, R⁴ представляет собой Н) алкилируют обработкой сильным основанием, таким как гидрид натрия или калия, и алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид, предпочтительно алкилхлорид (бромид или иодид), в апротонном органическом растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран, при температурах в диапазоне от 0 до 80^oС с получением соединения (I, R¹=(f) или (g)), в котором А, В, D, Е, G, X, Y и R² определены, как указано выше, a R⁴ представляет собой алкильную часть молекулы. Альтернативно соединение (I) ацилируют обработкой галогенидом карбоновой кислоты, предпочтительно хлоридом, или ангидридом карбоновой кислоты в присутствии аминного основания, такого как пиридин или триалкиламин, предпочтительно триэтиламин, в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан иди тетрагидрофуран, без дополнительного растворителя при использовании в качестве основания пиридина, при температурах в диапазоне от -40^oС до температуры окружающей среды с получением соединения (I), в котором A, В, D, Е, G, X, Y и R² определены, как указано выше, а R⁴ представляет собой ацильный остаток. Алкилирование или ацилирование соединения формулы (I, R⁴ представляет собой Н) приводит к смеси региоизомеров, где R² представляет собой водород и R¹ представляет собой гетероциклический остаток, выбранный из группы, включающей гетероциклы (f) или (g), определенные выше и иллюстрированные ниже соответственно.

Соединения общей формулы (I) Схемы I, где А и В обозначают углерод, R² обозначает Н и R¹ обозначает гетероциклический остаток, выбранный из определенного выше гетероцикла (g), могут быть получены в соответствии с общим способом, описанным на Схеме V, приведенной в конце описания.

Согласно схеме эфир подходящим образом замещенной галогенарил(или гетероарил)карбоновой кислоты, предпочтительно бром(или иод)метиловый эфир формулы (11) соединяют сочетанием с диалкиламинопропином, предпочтительно 1-диметиламинопропином, в присутствии катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид и иодид меди(I), в органическом основании, таком как триэтиламин, в качестве растворителя и при температурах в диапазоне от температуры окружающей среды до 80^oС, по существу, в соответствии с методиками Alami et at., Tetrahedron Lett., 34, 6403 (1993), и Sanogashira et al., Tetrahedron Lett., 4467 (1975), с получением замещенного ацетиленового промежуточного продукта общей формулы (12). Затем промежуточный продукт (12) превращают в его N-оксид обработкой окислителем при помощи любой из ряда стандартных методик окисления (Albini A., Synthesis, 263 (1993), или с использованием диоксирановых реагентов (Murray R.W., Сhеm. Rev., 1187 (1989), в апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан, при температурах ниже температуры окружающей среды. Промежуточный N-оксид не выделяют, а перегруппировывают in situ в енон общей формулы (13) обработкой (предпочтительно с нагреванием) содержащим гидроксил растворителем, в том числе любым растворителем или комбинацией растворителей, состоящих из воды или содержащих воду, любой C_1-8-алкиловый спирт с прямой или разветвленной цепью алкила, этиленгликоль, полиэтиленгликоль, 1,2-пропилендиол, полипропиленгликоль, глицерин, 2-метоксиэтанол, 2-этоксиэтанол, 2,2,2-трифторэтанол, бензиловый спирт, фенол или любой равноценный растворитель, который содержит один или несколько свободных гидроксильных (-ОН) заместителей, известный квалифицированным специалистам в этой области.

Системы растворителей, содержащие один или несколько сорастворителей, вместе с одним или несколькими растворителями, могут быть также использованы для этого процесса перегруппировки N-оксида до целевого енаминона. Упоминаемые здесь сорастворители могут быть определены как разбавители основного растворителя (основных растворителей) и могут быть выбраны из углеводородов, таких как пентан, гексан или гептан; ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол или ксилол; простых эфиров, таких как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан; хлорированных углеводородов, таких как дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан или тетрахлорэтан, или других обычных растворителей, таких как этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, ацетон и т.п.

Превращение N-оксида амина в енаминон может быть выполнено введением N-оксида амина в подходящий содержащий гидроксил растворитель, предпочтительно при перемешивании, при комнатной температуре или температуре окружающей среды либо между приблизительно комнатной температурой или температурой окружающей среды и приблизительно температурой кипения растворителя. В других случаях введение N-оксида амина в гидроксильный растворитель, предпочтительно при перемешивании, может быть выполнено в присутствии приемлемого катализатора, такого как содержащий палладий(II) катализатор или содержащий медь(I) катализатор при комнатной температуре или между комнатной температурой и температурой кипения растворителя.

Эта методика обеспечивает новый способ синтеза соединений енаминона из пропаргиламинoв или их N-оксидов в гидроксильных растворителях, которые оказывают влияние на конечный выход этой реакции. Этот новый способ синтеза енаминонов обеспечивает удобную альтернативу существующим способам и дополнительно расширяет диапазон исходных материалов, которые могут быть превращены в енаминоновые продукты.

Хотя точный механизм, посредством которого N-оксид про