Производные хинолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения с их использованием

Производные хинолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения с их использованием

Реферат

 

Описываются производные хинолина общей формулы (I), где R выбирают из метила, этила н-пропила, изопропила, н-бутила, R' выбирают из метила, метокси, фтора, хлора, брома, трифторметила и ОСН_хF_y, где х=0-2, у=1-3 при условии, что х+у =3, R" выбирают из водорода, фтора или хлора, при условии, что R" является фтором или хлором, только когда R' выбран из фтора и хлора, ₄ выбирают из водорода или фармацевтически приемлемых неорганических или органических катионов; R₅ выбирают из этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, хлора, брома, трифторметила, ОСН_хF_y или ОСН₂СН_хF_y, где х=0 -2, у=1-3 при условии, что х+у=3, R₆ является водородом, а R₅ и R₆ вместе представляют собой метилендиокси, а также любой его таутомер. Описывается также фармацевтическая композиция, обладающая противоаутоиммунным и противовоспалительным действием, содержащая соединение общей формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым носителем, способы получения соединений формулы (I), и способ лечения млекопитающих, страдающих от заболеваний, причиной которых является аутоиммунитет и патологическое воспаление, введением указанному млекопитающему соединения формулы (I). Технический результат заключается в свойствах соединения формулы (I), проявляющих противоаутоиммунное и противовоспалительное действие. 5 с. и 38 з.п. ф-лы, 2 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы I где R выбирают из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила; R выбирают из метила, метокси, фтора, хлора, брома, трифторметила и ОСН_хF_y, где х=0-2, у=1-3 при условии, что х+у=3; R'' выбирают из водорода, фтора и хлора, с условием, что R'' выбирают из фтора и хлора только тогда, когда R' выбран из фтора и хлора; R₄ выбирают из водорода и фармацевтически приемлемых неорганических и органических катионов; R₅ выбирают из этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, хлора, брома, трифторметила, ОСН_хF_y и ОСH₂СН_xF_y, где х=0-2, у=1-3, при условии, что х+у=3; R₆ является водородом; или R₅ и R₆ вместе представляют собой метилендиокси; а также любой его таутомер.

2. Соединение по п. 1, в котором фармацевтически приемлемые неорганические катионы выбраны из катионов натрия, калия и кальция, а органические катионы выбраны из катионов моноэтаноламина, диэтаноламина, диметиламиноэтанола, морфолина.

3. Соединение по п. 1 или 2, в котором R₅ выбирают из этила, метокси, хлора и трифторметила.

4. Соединение по п.1 или 2, в котором R₅ и R₆ вместе представляют собой метилендиокси.

5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R выбирают из метила и этила.

6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R' выбирают из метокси, фтора, хлора и трифторметила, когда R'' представляет собой водород.

7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R'' выбирают из мета- и парафтора при условии, что R' является ортофтором.

8. Соединение по п. 1 или 2, представляющее собой N-этил-N-(3-фторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

9. Соединение по п. 1 или 2, представляющее собой N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

10. Соединение по п.1 или 2, представляющее собой N-метил-N- (2,5-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

11. Соединение по п.1 или 2, представляющее собой N-этил-N-(3-метоксифенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

12. Соединение по п.1 или 2, представляющее собой N-метил-N-(2,5-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

13. Соединение по п. 1 или 2, представляющее собой N-метил-N-(4-трифторметилфенил)-1,2-дигидро-4-гидрскси-5-метокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

14. Соединение по п.1 или 2, представляющее собой N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5,6-метилендиокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

15. Соединение по любому из предшествующих пунктов, предназначенное для применения при лечении заболеваний, вызванных аутоиммунитетом.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая противоаутоиммунным и противовоспалительным действием, содержащая в качестве активного ингредиента соединение общей формулы I и фармацевтически пригодный носитель.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства при ежедневной дозе активного вещества от 0,0005 до приблизительно 10 мг/кг массы тела.

18. Способ получения соединения общей формулы I, охарактеризованной в п. 1, заключающийся во взаимодействии сложно-эфирного производного хинолинкарбоновой кислоты формулы II где R₄, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, с анилином формулы III где R, R' и R'' имеют значения, указанные выше, в подходящем растворителе, таком, как толуол, ксилол или им подобного.

19. Способ получения соединения общей формулы I, охарактеризованной в п. 1, заключающийся во взаимодействии хинолинкарбоновой кислоты формулы IV где R₄, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, с анилином формулы III где R, R' и R'' имеют значения, указанные выше, с ипользованием подходящего связывающего реагента, предпочтительно карбодиимида или тионилхлорида, в присутствии триэтиламина и подходящего растворителя, например дихлорметана.

20. Способ лечения млекопитающих, страдающих от патологического воспаления и аутоиммунитета, предусматривающий введение такому млекопитающему соединения общей формулы I где R выбирают из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила; R' выбирают из метила, метокси, фтора, хлора, брома, трифторметила и ОСН_хF_y, где х=0-2, у=1-3, при условии, что х+у=3; R" выбирают из водорода, фтора и хлора, при условии, что R" выбирают из фтора и хлора только тогда, когда R' выбран из фтора и хлора; R₄ выбирают из водорода и фармацевтически приемлемых неорганических и органических катионов; R₅ выбирают из этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, хлора, брома, трифторметила, ОСН_хF_y и OCH₂ CH_xF_y, где х=0-2, у=1-3, при условии, что х+у=3; R₆ представляет собой водород; R₅ и R₆ вместе представляют собой метилендиокси; а также любой его таутомер.

21. Способ по п.20, в котором фармацевтически приемлемые неорганические катионы выбирают из катионов натрия, калия и кальция, а органические катионы выбирают из катионов моноэтаноламина, диэтаноламина, диметиламиноэтанола, морфолина.

22. Способ по п. 20 или 21, в котором R₅ выбирают из этила, метокси, хлора и трифторметила.

23. Способ по п.20 или 21, в котором R₅ и R₆ вместе представляют собой метилендиокси.

24. Способ по п.20 или 21, в котором R выбирают из метила и этила.

25. Способ по п. 20 или 21, в котором R' выбирают из метокси, фтора, хлора и трифторметила, когда R'' является водородом.

26. Способ по п.20 или 21, в котором R'' выбирают из мета- и парафтора, при условии, что R' является ортофтором.

27. Способ по п.20 или 21, в котором соединение общей формулы I представляет собой N-этил-N-(3-фторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

28. Способ по п.20 или 21, в котором соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

29. Способ по п.20 или 21, в котором соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-(2,5-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

30. Способ по п.20 или 21, в котором соединение общей формулы I представляет собой N-этил-N-(3-метоксифенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

31. Способ по п.20 или 21, в котором соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-(2,5-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

32. Способ по п.20 или 21, в котором соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-(4-трифторметилфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

33. Способ по п.20 или 21, в котором соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5,6-метилендиокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

34. Способ по любому из пп.20-33 для лечения млекопитающих, больных рассеянным склерозом (PC).

35. Способ по любому из пп.20-33 для лечения млекопитающих, больных инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД).

36. Способ по любому из пп.20-33 для лечения млекопитающих, больных системной красной волчанкой (СКВ).

37. Способ по любому из пп.20-33 для лечения млекопитающих, больных ревматоидным артритом (PA).

38. Способ по любому из пп.20-33 для лечения млекопитающих, страдающих от воспалительного заболевания кишечника (ВЗК).

39. Способ по любому из пп.20-33 для лечения млекопитающих, больных псориазом.

40. Способ по любому из пп.20-33 для лечения млекопитающих, больных воспалительным респираторным заболеванием, таким, как астма.

41. Способ по любому из пп.20-33 для лечения млекопитающих, больных атеросклерозом.

42. Способ по любому из пп.20-33 для лечения млекопитающих, больных параличом.

43. Способ по любому из пп.20-33 для лечения млекопитающих, страдающих болезнью Альцгеймера.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39