Препараты ранолазина с пролонгированным действием

Препараты ранолазина с пролонгированным действием

Реферат

 

Изобретение относится к области фармации и касается препарата ранолазина. Изобретение заключается в том. что препарат ранолазина с пролонгированным действием содержит однородную смесь ранолазина и частично нейтрализованного рН-зависимого связующего вещества для образования пленки, которая обычно нерастворима в водной среде с рН ниже 4,5 и растворима в водной среде с рН выше 4,5. Препарат пригоден для введения ранолазиана два раза в день и может быть использован для регулирования скорости растворения ранолазина и для поддержания уровней ранолазина в плазме человека между 350 и 7500 нг/мл. Изобретение обеспечивает создание лекарственной формы с пролонгированным действием, при этом обеспечивая поддержание препарата в течение по меньшей мере 24 ч. 2 с. и 18 з.п.ф-лы, 9 табл.

Уровень техники По данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США, регистрационный номер 60/099804, поданной 10 сентября 1998 г.

1. Область техники Настоящее изобретение относится к способу применения пероральных лекарственных препаратов ранолазина с пролонгированным действием (пролонгированным высвобождением) с целью поддержания концентраций ранолазина в плазме на уровне терапевтических концентраций.

2. Описание предшествующего уровня техники В патенте США 4567264, описание которого включено в данную заявку в качестве ссылки, описан ранолазин, ()-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамид, и его фармацевтически приемлемые соли, а также их применение при лечении сердечнососудистых заболеваний, включая аритмию, вариантную и вызванную физической нагрузкой стенокардию и инфаркт миокарда.

В патенте США 5506229, который включен в это описание в качестве ссылки, раскрыто применение ранолазина и его фармацевтически приемлемых солей и эфиров для лечения тканей, подвергающихся физическому или химическому повреждению, включая кардиоплегию, гипоксическое или реперфузионное повреждение сердечной или скелетной мышцы или мозговой ткани, а также для применения в трансплантатах. Описаны обычные пероральные и парентеральные препараты, в том числе препараты с контролируемым высвобождением активного соединения. В частности, в Примере 7D патента США 5506229 описан препарат с контролируемым высвобождением в капсулированной форме, содержащий микросферы ранолазина и микрокристаллической целлюлозы, покрытые полимерами, контролирующими высвобождение.

В настоящее время предпочтительным способом введения ранолазина и его фармацевтически приемлемых солей и эфиров является пероральный способ. Обычно пероральная лекарственная форма представляет прессованную таблетку, твердую желатиновую капсулу, заполненную порошкообразной смесью или гранулированным материалом, или мягкую желатиновую капсулу (мягкий гель), заполненную раствором или суспензией. В патенте США 5472707, описание которого также включено в качестве ссылки, описан пероральный препарат с высокой дозой, использующий переохлажденный жидкий ранолазин в качестве заполняющего раствора для твердой желатиновой капсулы или мягкого геля.

Как представлено в Примере 3 заявки, первичные испытания ранолазина на людях, страдающих стенокардией, были неудачными. В этих испытаниях был использован препарат ранолазина с немедленным действием при уровне дозы 120 мг и при схеме приема три раза в день. Результаты этих первичных опытов не давали ясного ответа, можно или нельзя давать ранолазин людям в количестве и способом, которые эффективны против стенокардии.

Одной из проблем обычных пероральных лекарственных препаратов является то, что они не подходят идеально для ранолазина и его фармацевтически приемлемых солей, так как растворимость ранолазина относительно высока при низких значениях рН, которые имеют место в желудке. Кроме того, ранолазин также имеет относительно короткий период полувыведения из плазмы. Высокая кислотная растворимость ранолазина приводит к его быстрой абсорбции и выведению из организма, что вызывает большие и нежелательные колебания концентрации ранолазина в плазме и короткую продолжительность действия и вынуждает, таким образом, к частому пероральному введению лекарства для достижения адекватного лечения.

Таким образом, существует необходимость в способе введения ранолазина в виде пероральной лекарственной формы один или два раза в день, который обеспечивает терапевтически эффективные концентрации ранолазина в плазме при лечении стенокардии у человека.

Сущность изобретения В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение предлагает препарат ранолазина с пролонгированным действием, в котором большую часть препарата составляет активный ранолаэин.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение предлагает способ лечения людей, которые страдают стенокардией или другими коронарными заболеваниями, путем введения больному препарата ранолазина с пролонгированным действием один или два раза в день.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения млекопитающего, имеющего болезненное состояние, для которого предписано введение ранолазина, и этот способ включает введение один или два раза в день препарата ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения методом, который поддерживает содержание ранолазина в плазме, близкое к минимально эффективным уровням без максимальных колебаний.

Еще один объект настоящего изобретения составляет способ поддержания полезных уровней ранолазина в плазме человека путем введения содержащей ранолазин лекарственной формы только один или два раза в день.

Настоящее изобретение включает способы лечения людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями, выбираемыми из аритмии, вариантной и вызванной физической нагрузкой стенокардии и инфаркта миокарда. Способ включает введение человеку фармацевтической лекарственной формы с пролонгированным действием, содержащей, по меньшей мере, 50 вес.% ранолазина, не более чем в двух таблетках на дозу, с целью поддержания уровней ранолазина в плазме больного человека приблизительно от 550 до 7500 нг основания/мл в течение, по меньшей мере, 24 часов, где доза вводится с частотой, выбираемой из одного, двух или трех раз за 24 часа.

Изобретение дополнительно включает способ лечения больного человека, страдающего сердечно-сосудистым заболеванием, выбираемым из стенокардии, вариантной и вызванной физической нагрузкой стенокардии и инфаркта миокарда. Способ включает введение больному человеку фармацевтической лекарственной формы с пролонгированным действием, содержащей приблизительно от 70 до 80 вес.% ранолазина, не более чем в двух таблетках на дозу, с целью поддержания уровней ранолазина в плазме больного человека приблизительно от 1000 до 3900 нг основания/мл в течение, по меньшей мере, 24 часов, где доза вводится с частотой, выбираемой из одного или двух раз за 24 часа.

Настоящее изобретение также включает фармацевтические лекарственные формы, содержащие, по меньшей мере, 50 вес.% ранолазина и, по меньшей мере, одно рН-зависимое связующее вещество, которое ингибирует высвобождение ранолазина из лекарственной формы с пролонгированным действием, когда эта лекарственная форма с пролонгированным действием подвергается воздействию водной среды, имеющей значение рН желудка, и которое способствует высвобождению терапевтически эффективного количества ранолазина в водном растворе, имеющем значение рН выше приблизительно 4,5.

Подробное описание изобретения "Ранолазин"представляетсобойсоединение()-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид или его энантиомеры (R)-(+)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамид и (S)-(-)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил] -1-пиперазинацетамид, а также их фармацевтически приемлемые соли и их смеси. Если не оговорено особо, то приводимые в описании и примерах концентрации ранолазина в плазме относятся к концентрациям свободного основания.

Определения "необязательный" и "необязательно" означают, что последовательно описанное событие или условие могут иметь место или могут не иметь места и что это определение включает случаи, когда событие или условия имеют место, и случаи, когда они отсутствуют. Например, определение "необязательные фармацевтические наполнители" указывает на то, что описанный таким образом препарат может включать, а может и не включать фармацевтические наполнители, отличные от наполнителей, которые конкретно указаны как присутствующие, и что описанный таким образом препарат включает примеры, в которых необязательные наполнители присутствуют, и примеры, в которых они отсутствуют.

Понятия "подвергаться лечению" и "лечение" относятся к любому лечению болезни у млекопитающего, в особенности у человека, и включает: (I) предупреждение развития заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к этому заболеванию, но еще не диагностирован, как имеющий его; (II) ингибирование заболевания, то есть, задержка его развития; или (III) ослабление заболевания, то есть, его регрессию. Определение "с немедленным действием" (НД) относится к препаратам или стандартным лекарственным формам, которые легко растворяются in vitro и, как подразумевается, полностью растворяются и абсорбируются в желудке или верхней части желудочно-кишечного тракта. Обычно такие препараты высвобождают, по меньшей мере, 90% активного ингредиента в течение 30 минут после введения.

Определение "с пролонгированным действием" (ПД) относится к препаратам и стандартным лекарственным формам настоящего изобретения, которые медленно и непрерывно растворяются и абсорбируются в желудке и желудочно-кишечном тракте в течение периода приблизительно шесть часов и более. Предпочтительными препаратами с пролонгированным действием являются препараты, дающие концентрации ранолазина в плазме, приемлемые для введения не более чем два раза в день с использованием двух или менее таблеток на одно введение лекарственного средства, как это описано ниже.

Концентрация ранолазина в плазме означает концентрацию, определенную путем аналитического измерения концентрации ранолазина не менее чем у пяти человек и до десяти человек, которые принимали лекарство по одной и той же схеме. То, что концентрация ранолазина представляет собой среднюю величину, имеет большое значение из-за расхождения в концентрациях ранолазина у разных людей, которое может быть обусловлено разницей в весе, метаболизме или болезненных состояний, которые могут привести к тому, что у одного метаболизм ранолазина происходит быстрее или медленнее, чем в среднем. Уровни ранолазина в плазме определяют из отобранной крови на гепарине.

Ниже приведены определения терминов, используемых в описании: ANOVA = дисперсионный анализ.

АТФ = аденозинтрифосфат ЭКГ = электрокардиографический ТПФН = тест на переносимость однообразной физической нагрузки ПДГ = пируватдегидронегаза С_макс = максимальная концентрация С_ост. = остаточная концентрация через 8 часов после введения лекарства для препаратов в НД и через 12 часов после введения лекарства для препаратов с ПД А-С Примера 2.

т/д = три раза в день д/д = два раза в день С_х = концентрация при времени х Т_макс = время до максимальной концентрации ППК_х = площадь под кривой через х часов или временной интервал.

Указанные проценты, если не оговорено особо, представляют собой весовые проценты. Настоящее изобретение включает лекарственные формы ранолазина с пролонгированным действием, а также способы введения лекарственных форм ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения для обеспечения терапевтических уровней ранолазина в плазме.

Препараты настоящего изобретения с пролонгированным действием предпочтительно имеют форму прессованной таблетки, содержащей однородную смесь ранолазина и частично нейтрализованного рН-зависимого связующего вещества, которое регулирует скорость растворения ранолазина в водной среде в интервале значений рН желудка (обычно приблизительно 2) и кишечника (обычно приблизительно около 5,5).

Для получения пролонгированного действия ранолазина выбирают один или более рН-зависимых связующих веществ, чтобы отрегулировать профиль растворения препарата ранолазина так, что препарат высвобождает ранолазин медленно и постоянно по мере прохождения через желудок и желудочно-кишечный тракт. Способность рН-зависимого(ых) связующего(их) вещества(в) регулировать растворение особенно важна в препаратах ранолазина с пролонгированным действием, так как препарат с пролонгированным действием ранолазина, который содержит достаточное количество ранолазина для введения два раза в день, может вызвать нежелательные побочные эффекты, если ранолазин высвобождается слишком быстро ("сброс дозы").

Таким образом, рН-зависимые связующие вещества, приемлемые для применения в настоящем изобретении, представляют собой связующие вещества, которые ингибируют быстрое высвобождение лекарства из таблетки во время ее нахождения в желудке (где значение рН составляет ниже приблизительно 4,5) и которые способствуют высвобождению терапевтического количества ранолазина из лекарственной формы в нижней части желудочно-кишечного тракта (где значение рН обычно больше чем приблизительно 4,5). Многие материалы, известные в фармацевтической области как "энтеросолюбильные" связующие вещества и покрывающие агенты, обладают растворимостью при желаемом значении рН. К ним относятся производные фталевой кислоты, такие как производные фталевой кислоты виниловых полимеров и сополимеров, гидроксиалкилцеллюлоз, алкилцеллюлоз, ацетатов целлюлозы, ацетатов гидроксиалкилцеллюлозы, простых эфиров целлюлозы, ацетатов алкилцеллюлозы и их неполных сложных эфиров, и полимеров и сополимеров низших алкилакриловых кислот и низших алкилакрилатов и их неполных сложных эфиры.

Предпочтительными рН-зависимыми связующими материалами, которые могут быть использованы в сочетании с ранолазином для создания препарата с пролонгированным действием, являются сополимеры метакриловой кислоты. Сополимеры метакриловой кислоты представляют собой сополимеры метакриловой кислоты с нейтральными акрилатными или метакрилатными сложными эфирами, такими как этилакрилат или метилметакрилат. Наиболее предпочтительным сополимером является сополимер метакриловой кислоты. Тип С (Фармакопея США) (который представляет сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, содержащий от 46,0 до 50,6% звеньев метакриловой кислоты). Такой сополимер является коммерчески доступным продуктом фирмы Rohm Pharma как Eudragit L 100-55 (в виде порошка) или L 30D-55 (в виде 30%-ной дисперсии в воде). Другие рН-зависимые связующие материалы, которые могут быть использованы отдельно или в комбинации в лекарственных формах ранолазина с пролонгированным действием, представляют собой фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат поливинилпирролидона и другие подобные материалы. Одно или более рН-зависимых связующих веществ присутствуют в лекарственных формах ранолазина настоящего изобретения в количестве, находящемся в интервале приблизительно от 1 до 20 вес.%, более предпочтительно приблизительно от 5 до 12 вес.%, и наиболее предпочтительно приблизительно в количестве 10%.

В пероральных лекарственных формах ранолазина с пролонгированным действием могут быть использованы одно или более рН-независимых связующих веществ. Следует отметить, что рН-зависимые связующие вещества и агенты, повышающие вязкость, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, нейтральные поли-(мет)акриловые эфиры и т.д., сами по себе не обеспечивают необходимый контроль растворения, обеспечиваемый с помощью указанных рН-зависимых связующих веществ. рН-Независимые связующие вещества присутствуют в препарате настоящего изобретения в количестве, находящемся в интервале приблизительно от 1 до 10 вес.%, предпочтительно в интервале приблизительно от 1 до 3 вес.%, и наиболее предпочтительно в количестве приблизительно 2,0 вес.%.

Как показано в Таблице 1, ранолазин относительно нерастворим в водных растворах, имеющих рН выше приблизительно 6,5, тогда как его растворимость начинает резко увеличиваться при значении рН ниже приблизительно 6.

Увеличение содержания рН-зависимого связующего вещества в препарате снижает скорость высвобождения ранолазина из препарата при значении рН ниже 4,5, обычном значении рН, найденном в желудке. Энтеросолюбильное покрытие, образованное связующим веществом, менее растворимо и увеличивает относительную скорость высвобождения при рН выше 4,5, где растворимость ранолазина ниже. Соответствующий выбор рН-зависимого связующего вещества делает возможным ускорить высвобождение ранолазина из препарата при рН свыше 4,5, при этом мягко воздействуя на скорость высвобождения при низких значениях рН. Частичная нейтрализация связующего вещества способствует превращению связующего вещества в похожую на латекс пленку, которая образуется вокруг отдельной гранулы ранолазина. Таким образом, тип и количество рН-зависимого связующего вещества и количество частично нейтрализованной композиции выбирают так, чтобы тщательно контролировать скорость растворения ранолазина из препарата.

Лекарственные формы настоящего изобретения должны иметь количество рН-зависимых связующие веществ, достаточное для получения препарата с пролонгированным действием, скорость высвобождения ранолазина из которого регулируется так, что при низких значениях рН (ниже приблизительно 4,5) скорость растворения значительно замедленна. В случае использования сополимера метакриловой кислоты, Тип С, Фармакопея США, (Eudragit L 100-55) подходящее количество рН-зависимого связующего вещества находится в интервале между 5 и 15%. рН-зависимое связующее вещество будет обычно содержать приблизительно от 1 до 20% нейтрализованных карбоксильных групп метакриловой кислоты. Однако предпочтительно, чтобы степень нейтрализации находилась в интервале приблизительно от 3 до 6%.

Препарат с пролонгированным действием может также содержать фармацевтические наполнители, однородно смешанные с ранолазином и рН-зависимым связующим веществом. Фармацевтически приемлемые наполнители могут представлять, например, рН-независимые связующие вещества или пленкообразующие агенты, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, нейтральные поли(мет)акрилатные эфиры (например, метилметакрилат/этилакрилатные сополимеры, продаваемые под торговой маркой Eudragit NE фирмой Rohm Pharmal, крахмал, желатин, сахара, карбоксиметилцеллюлоза и др. Другими полезными фармацевтическими наполнителями являются разбавители, такие как лактоза, маннит, сухой крахмал, микрокристаллическая целлюлоза и другие подобные материалы; поверхностно-активные агенты, такие как полиоксиэтиленовые эфиры сорбитана, сложные эфиры сорбитана и др. , а также окрашивающие агенты и корригирующие вкус и запах агенты. Смазывающие вещества, такие как тальк и стеарат магния, и другие таблетирующие вспомогательные вещества, также могут необязательно присутствовать.

Препараты ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения имеют содержание ранолазина приблизительно выше 50 вес.% и приблизительно до 95 вес.% или более, более предпочтительно приблизительно между 70 и 90 вес. %, и наиболее предпочтительно приблизительно от 70 до 80 вес.%; содержание рН-зависимого связующего вещества находится между 5 и 40%, предпочтительно между 5 и 25%, и более предпочтительно между 5 и 15%; остальное количество лекарственной формы составляют рН-независимые связующие вещества, наполнители и другие необязательные наполнители.

Особенно предпочтительные препараты ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения состоят по существу из компонентов, представленных в таблице А.

Препараты ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения могут быть получены следующим образом: ранолазин, рН-зависимое связующее вещество и любые необязательные наполнители тщательно смешивают (сухое смешение). Смешанную сухим способом смесь затем гранулируют в присутствии водного раствора сильного основания, который распыляют на смешанный порошок. Гранулированный материал сушат, просеивают, смешивают с необязательными смазывающими веществами (такими, как тальк или стеарат магния) и прессуют в таблетки. Предпочтительными водными растворами сильных оснований являются растворы гидроксидов щелочных металлов, таких как гидроксид натрия или калия, предпочтительно гидроксид натрия, в воде (необязательно содержащего до 25% смешивающихся с водой растворителей, таких как низшие спирты).

Полученные таблетки, содержащие ранолазин, могут быть покрыты необязательным пленкообразующим агентом для идентификации, маскировки вкуса и улучшения глотания. Пленкообразующий агент обычно будет присутствовать в количестве, лежащем в интервале между 2 и 4% из расчета на вес таблетки. Подходящие пленкообразующие агенты хорошо известны в данной области и к ним относятся гидроксипропилметилцеллюлоза, катионные метакрилатные сополимеры (диметиламиноэтилметакрилат/метил-бутилметакрилатный сополимер - Eudragit Е - Rohm Pharma) и другие подобные материалы. Такие пленкообразующие агенты могут необязательно содержать красящие вещества, пластификаторы и другие вспомогательные ингредиенты.

Прессованные таблетки предпочтительно имеют достаточную твердость, чтобы выдерживать сжатие в 8 Кр. Размер таблетки будет зависеть главным образом от количества ранолазина в таблетке. Таблетки будут содержать от 300 до 1100 мг свободного основания ранолазина. Предпочтительно таблетки будут содержать количество свободного основания ранолазина в интервале 400-600 мг, 650-850 мг и 900-1100 мг.

Для того чтобы повлиять на скорость растворения, время, в течение которого порошок, содержащий ранолазин, смешивается во влажном состоянии, контролируется. Предпочтительно суммарное время смешения порошка, например, время в течение которого порошок подвергается воздействию раствора гидроксида натрия, будет находиться в интервале от 1 до 10 минут и предпочтительно от 2 до 5 минут. После гранулирования частицы извлекают из гранулятора и помещают в сушилку с псевдоожиженным слоем для сушки приблизительно при 60^oС.

Неожиданно было установлено, что с помощью таких способов получают препараты ранолазина с пролонгированным действием, которые обеспечивают низшие максимальные уровни ранолазина в плазме и все еще эффективные концентрации ранолазина в плазме в течение до 12 часов и более после введения, когда ранолазин используется в виде его свободного основания, а не в виде более фармацевтически обычного дигидрохлорида ранолазина или другой соли и эфира. Использование свободного основания дает, по меньшей мере, одно преимущество: долю ранолазина в таблетке можно увеличить, так как молекулярный вес свободного основания ранолазина составляет только 85% от молекулярного веса дигидрохлорида ранолазина. Таким образом, доставка эффективного количества ранолазина достигается при ограничении физического размера стандартной лекарственной формы.

Другое преимущество препаратов ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения состоит в том, что их получают с помощью процесса, в котором по существу используется в качестве растворителя только вода и в котором применяются стандартные технологические методики и оборудование.

Препараты ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения могут быть использованы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе аритмии вариантной и вызванной физической нагрузкой стенокардии и инфаркта миокарда; для лечения тканей, подвергающихся физическому или химическому повреждению, в том числе кардиоплегии, гипоксического или реперфузионного повреждения сердечной или скелетной мышцы или мозговой ткани, и ишемии; и заболевания периферической артерии, такого как перемежающаяся хромота (синдром Шарко). Наиболее предпочтительно, чтобы лекарственный препарат с пролонгированным действием использовался в качестве противостенокардитического агента для млекопитающих, и наиболее предпочтительно в качестве противостенокардитического агента для человека.

Пероральные лекарственные препараты ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения вводятся один, два или три раза в течение 24-часового периода с целью поддержания у больного уровня ранолазина в плазме выше порогового терапевтического уровня и ниже максимально переносимых уровней, приблизительно между 550 и 7500 нг основания/мл. Это соответствует количеству дигидрохлорида ранолазина, лежащему в интервале приблизительно от 644 до 8782 нг/мл. Кроме того, выбор времени перорального глотания пероральной лекарственной формы ранолазина необходимо регулировать, чтобы гарантировать, что уровни ранолазина в плазме не превысят приблизительно 7500 нг основания/мл, и предпочтительно так, чтобы уровень ранолазина в плазме не превышал приблизительно 5000 нг основания/мл, и наиболее предпочтительно так, чтобы он не превышал 3800 нг основания/мл. В некоторых случаях может быть полезным ограничить максимальный уровень ранолазина в плазме до не более чем приблизительно нг основания/мл. В то же время, остаточные уровни ранолазина в плазме предпочтительно не должны падать ниже приблизительно 1000 нг/основания/мл и в некоторых случаях не должны опускаться ниже 1700 нг основания/мл.

Для того чтобы получить предпочтительный уровень ранолазина в плазме приблизительно от 1000 до 3800 нг основания/мл, предпочтительно, чтобы пероральные лекарственные формы ранолазина, описанные в изобретении, вводились один или два раза в день. Если лекарственную дозу вводить два раза в день, то предпочтительно, чтобы пероральные лекарственные формы ранолазина вводились приблизительно с двенадцатичасовыми интервалами.

Кроме приготовления и введения пероральных лекарственных форм ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения способом, который регулирует уровни ранолазина в плазме, также важно свести до минимума разницу между максимальными и остаточными уровнями ранолазина в плазме. Максимальные уровни ранолазина в плазме обычно достигаются приблизительно через 30 минут - 8 часов или более после глотания лекарственной формы, тогда как остаточные уровни ранолазина в плазме достигаются приблизительно к времени глотания следующей по схеме приема лекарственной формы. Предпочтительно, чтобы лекарственные формы с пролонгированным действием настоящего изобретения вводились таким способом, который создает максимальный уровень ранолазина не более чем в 8 раз больше, чем остаточный уровень ранолазина, предпочтительно не более чем в 4 раза больше, чем остаточный уровень, и наиболее предпочтительно не более чем в 2 раза больше, чем остаточный уровень ранолазина.

Препараты ранолазина с пролонгированным действием настоящего изобретения обеспечивают терапевтическое преимущество сведенных до минимума различий концентраций ранолазина в плазме, допуская в большинстве случаев введение дважды в день. Препарат может быть введен отдельно или (по меньшей мере, вначале) в сочетании с препаратом немедленного действия, если желательно быстрое достижение терапевтически эффективной концентрации в плазме, или с помощью растворимых препаратов IV и пероральных лекарственных форм.

Следующие Примеры иллюстрируют изобретение, но их не следует рассматривать в качестве ограничивающих объем формулы изобретения.

ПРИМЕРЫ В этих Примерах подробно описаны способы изготовления лекарственных форм ранолазина, а также опыты, проведенные с целью оценки эффективности введения ранолазина и эффективности. Для всех этих Примеров необходимо отметить, что: (1) Пероральные дозы препарата с немедленным действием (НД) давались в виде капсул или таблеток дигидрохлорида и представлены из расчета на дигидрохлорид.

(2) Пероральные дозы препарата с пролонгированным действием (ПД) давались в виде таблеток основания ранолазина и выражены из расчета на его основание.

(3) При сравнении в одном и том же исследовании препаратов с НД и ПД дозы выражены из расчета, как на основание, так и на дигидрохлорид. Коэффициент пересчета дигидрохлорида на основание составляет 0,854 (например, 400 мг дигидрохлорида х 0,854=342 мг эквивалента свободного основания).

(4) Концентрации в плазме и фармакокинетические параметры выражены в виде концентраций свободного основания.

ПРИМЕР 1 В этом Примере описан способ получения препаратов ранолазина с немедленным действием (НД). Порошки дигидрохлорида ранолазина (4000 г), микрокристаллической целлюлозы (650 г), поливинилпирролидона (100 г) и натриевой соли кроскармеллозы (100 г) тщательно смешивают друг с другом в смесителе-грануляторе Fielder PMA 65 и затем при перемешивании добавляют достаточное количество воды, чтобы образовался гранулированный материал. Гранулированный материал сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем Aeromatic Strea-5, просеивают и смешивают со стеаратом магния (100 г). Полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы до веса, например, 500 мг ранолазина на капсулу для достижения дозы 400 мг дигидрохлорида ранолазина (эквивалентной 342 г свободного основания ранолазина) на капсулу, но возможно заполнение и до насыпного веса от 30 до 400 мг дигидрохлорида ранолазина.

ПРИМЕР 2 В этом Примере описан способ получения препаратов ранолазина с пролонгированным действием (ПД).

Препарат ранолазина с пролонгированным действием (ПД), обозначаемый как Препарат-ПД А и содержащий рН-зависимые и рН-независимые связующие вещества, получают путем смешения порошков Ранолазина (2500 г), сополимера метакриловой кислоты, Тип С (Eudragit L 100-55 - Rohm Pharma) (1000 г), микрокристаллической целлюлозы (Avicel) (100 г) (710 г) и поливинилпирролидинона, которые тщательно смешивают в смесителе-грануляторе Fielder PMA 65. Смесь гранулируют с использованием раствора гидроксида натрия (40 г) в воде и к влажной массе добавляют 30%-ную водную дисперсию сополимера метилметакрилат/этилакрилат (Eudragit NE 30D - Rohm Pharma) (1667 г.). Полученные гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем Aeromatic Strea-5, просеивают и смешивают с натриевой солью кроскармеллозы (100 г) и со стеаратом магния (50 г). Смесь прессуют в таблетки весом 684 мг с помощью таблетирующей машины Manesty В, получая дозу свободного основания ранолазина на одну таблетку 342 мг. Этот препарат обозначают как Препарат-ПД А.

Препарат-ПД В получают таким же способом, что и препарат-ПД А, за исключением того, что количество Eudragit L 100-55 уменьшают до 500 г и Eudragit NE 30 заменяют 40%-ной водной дисперсией сополимера метилметакрилат/этилакрилат (Eudragit NE 40 D - Rohm Pharma) (2500 г). Полученный препарат-ПД содержит 342 мг свободного основания ранолазина на одну таблетку.

Для получения препарата-ПД С свободное основание ранолазина (342 мг) смешивают с микрокристаллической целлюлозой и поливинилпирролидиноном К25, гранулируют с использованием воды, сушат и смешивают с натриевой солью кроскармеллозы и стеаратом магния. Смесь прессуют в таблетки и покрывают энтеросолюбильным покрытием.

Препарат-ПД D, содержащий только рН-зависимое связующее вещество, получают путем тщательного смешения ранолазина (7500 г), Eudragit L 100-55 (1000 г), гидроксипропилметил-целлюлозы (Methocel E5 - источник) (200 г) и микрокристаллической целлюлозы (Avicel) (1060 г). Смешанные порошки гранулируют с использованием раствора гидроксида натрия (40 г) в воде (1900-2500 г). Гранулированный продукт сушат и просеивают, смешивают со стеаратом магния (200 г) и прессуют, например, в таблетки весом 667 мг, получая дозу свободного основания ранолазина на одну таблетку 500 мг. На таблетки наносят покрытие путем распыления в 24-дюймовой цилиндрической тарелочной машине для нанесения покрытия Accelacota раствора покрывающей пленки OPADRY до увеличения веса на 2-4%. Растворы покрывающей пленки OPADRY различных цветов являются коммерческими продуктами фирмы Colorcon, West Point, PA.

Постадийная методика получения Препарата-ПД D: а) Смешать друг с другом ранолазин, микрокристаллическую целлюлозу, метакрилатный сополимер (Тип С) и гидроксипропилметилцеллюлозу с использованием подходящего смесителя.

б) Растворить гидроксид натрия в очищенной воде.

в) Используя подходящее оборудование для гранулирования, медленно добавить к смеси при постоянном перемешивании раствор гидроксида натрия. Если необходимо, добавить дополнительную аликвоту воды.

г) Продолжить перемешивание до достижения дополнительного объединения массы. Добавить при необходимости еще одну аликвоту воды.

д) Высушить гранулированный материал в сушилке с псевдоожиженным слоем.

е) Просеять высушенные гранулы через подходящую мельницу.

ж) Добавить стеарат магния к просеянным гранулам и смешать друг с другом.

з) Пропустить гранулированный материал через ультразвуковое устройство с охлаждением (chilsonator), если это необходимо.

и) Спрессовать гранулы в таблетки с использованием соответствующим образом отрегулированного оборудования.

к) Диспергировать порошок OPADRY в воде и нанести пленочное покрытие с помощью соответствующим образом отрегулированного оборудования для нанесения покрытия до обычных 2-4 вес.%.

л) Отполировать с использованием карнаубского воска с использованием обычного уровня 0,002-0,003 вес.%.

ПРИМЕР 3 В этом опыте обобщены результаты исследования, опубликованные в Circulation 90: 726-734 (1994), которые показали, что ранолазин неэффективен как противостенокардитический агент и противоишемический агент, когда он используется в виде Препарата-НД Примера 1.

В исследовании принимали участие пациенты с устойчивой стенокардией. Прием любых предшествующих лекарств против стенокардии прекращали под медицинским наблюдением. Триста девятнадцать пациентов получали однократное слепое плацебо в течение до 18 дней и 318 прекращали физические упражнения из-за стенокардии средней тяжести, имели признаки ишемии миокарда 1-мм понижение ST сегмента) и были распределены случайным образом в одну из четырех экспериментальных групп, которым вводили: ранолазин.2HCl, 30 мг, три раза в день (n=81); ранолазин.2HCl, 60 мг, три раза в день (n=81); ранолазин.2HCl, 120 мг, три раза в день (n=78); и плацебо, три раза в день (n=79). После введения доз 30, 60 и 120 мг три раза в день средние максимальные концентрации свободного основания ранолазина в плазме через 1 час после приема дозы составляли соответственно 94, 219 и 510 нг/мл, а средние остаточные концентрации ранолазина в плазме через 8 часов после введения дозы составляли соответственно 18, 37 и 90 нг/мл.

Через 4 недели фазы двойного слепого исследования ограничиваемые симптомами тесты на переносимость однообразной физической нагрузки были повторены через 1 час (тест при максимальной концентрации) и через 8 часов (тест при остаточной концентрации) после введения исследуемого лекарства. Общая продолжительность физической нагрузки при основном состоянии (ср. квадратичная ошибка) составляла 5,90,2 минуты для группы, получавшей плацеб