Химически- и термостабильные готовые формы норастемизола

Химически- и термостабильные готовые формы норастемизола

Реферат

 

Изобретение относится к медицине. Описаны химически- и термостабильные фармацевтические композиции сильнодействующего антигистаминного средства норастемизола. Композиции свободны от лактозы, являются негигроскопичными или безводными или включают крупные частицы норастемизола, или покрытый инертным покрытием норастемизол, или его фармацевтически приемлемую соль и являются стабильными и легко изготавливаемыми. 7 с. и 18 з.п. ф-лы, 7 табл., 2 ил.

Ссылка на родственные заявки Эта заявка является частичным продолжением заявки 08/851786, поданной 6 мая 1997 г., которая одновременно находится на рассмотрении в патентном ведомстве США, и которая, в свою очередь, является частичным продолжением заявки 08/824477, поданной 26 марта 1997 г., при этом обе заявки специально во всей своей полноте включены в это описание в качестве ссылки.

Область изобретения Настоящее изобретение относится к химически- и термостабильным фармацевтическим композициям, содержащим норастемизол.

Предпосылки создания изобретения На стабильность фармацевтического продукта оказывают влияние многие факторы, которые включают стабильность ингредиента(ов) лекарственного препарата, возможное взаимодействие между активным(и) ингредиентом(ами) и неактивным(и) ингредиентом(ами) лекарственного препарата, способ производства такого препарата, упаковку, условия окружающей среды во время перевозки препарата, его хранения и использования, продолжительность времени между производством препарата и его употреблением и тип лекарственной формы. Кроме физической стабильности следует также принимать во внимание химическую стабильность фармацевтического продукта. Знание физической и химической стабильности лекарственного препарата является очень важным, по меньшей мере, по трем основным причинам.

Во-первых, фармацевтический продукт должен быть свежим, иметь привлекательный внешний вид и обладать соответствующим терапевтическим действием. Любые физические изменения внешнего вида и цвета, включая выцветание, изменение окраски, появление мутности и т.д., могут подорвать доверие больного к фармацевтическому продукту. Во-вторых, поскольку некоторые продукты распределяют в упаковки лекарственных средств для многократного приема, следует обеспечить стандартную дозировку лекарственного(ых) средства(в) в течение его срока годности. Так, например, мутный раствор, расслоившаяся эмульсия, обесцвеченная таблетка, обесцвеченная капсула или подобные недостатки указывают на нестандартную дозировку лекарственного средства. В-третьих, ингредиенты лекарственного препарата должны быть пригодными для больного в течение всего срока годности лекарственной формы. Разрушение физической или химической целостности лекарственной формы может привести к утрате биологической доступности лекарственного вещества или может неблагоприятно изменить биологическую доступность ингредиента(ов) лекарственного препарата.

Для успешного приема многих продаваемых лекарственных препаратов является пригодным множество фармацевтических лекарственных форм. Обычные фармацевтические лекарственные формы, перечисленные в Фармакопее США/Национальном фармакологическом справочнике (ФСША/НФС, USP/NF) включают, но без ограничения, аэрозоли, капсулы, крахмальные облатки, примочки для глаз, кремы, эмульсии, экстракты, жидкие экстракты, гели, лекарственные формы для ингаляции, инъекционные растворы, лосьоны, болтушки, взвеси (эмульсии), мази, пасты, гранулы или имплантаты, порошки, растворы, офтальмологические растворы, растворы для перорального приема, ушные растворы, пастилки, растворы для местного применения, спиртовые растворы, суппозитории, подъязычные таблетки, сиропы, таблетки, настойки, лепешки, ароматические водные растворы и т.д. Для перорального приема предпочтительными являются сиропы, растворы, суспензии, пастилки, таблетки и капсулы. Однако для облегчения приема лекарственного препарата, с целью его более удобной перевозки и для наиболее полного его соответствия прописанной схеме приема лекарственного средства, наиболее предпочтительными являются пастилки, таблетки и твердые и мягкие желатиновые капсулы. В некоторых случаях таблетки являются более предпочтительными в сравнении с капсулами, потому что таблетки иногда легче проглотить.

Пастилки, таблетки и капсулы обычно содержат лекарственное вещество, разбавитель и другие наполнители, например смазывающие вещества и подобные вещества, которые хорошо известны специалистам в данной области. Хорошо известные наполнители включают, например, средства для нанесения покрытия, красители, осушители, эмульгаторы, повышающие растворимость вещества, корригенты, вещества, препятствующие слеживанию, пластификаторы, суспендирующие агенты, средства, повышающие вязкость, связующие, разбавители, смачиватели и подобные вещества.

Обычно применяемым разбавителем является лактоза. Общепринятой доступной формой лактозы, широко применяемой в качестве наполнителя при прямом прессовании, является лактоза, высушенная распылением.

С тех пор как была получена высушенная распылением лактоза, ее широко стали применять в качестве наполнителя. Быстрое одобрение высушенной распылением лактозы частично обусловлено легкостью ее включения в таблетки при прямом прессовании. В этой заявке высушенная распылением лактоза содержится в готовой к применению форме, которая не требует дополнительной грануляции или введения сложных технологических операций. Высушенная распылением лактоза может быть также легко включена в лекарственную форму, находящуюся в виде пастилок или капсул. Высушенная распылением лактоза может быть непосредственно добавлена к лекарственному средству для получения желательного с ним соотношения. После этого комбинация из лактозы и лекарственного средства может быть сформулирована, когда это необходимо, в виде пастилок или капсул с другими наполнителями.

Высушенная распылением или не подвергнутая такой обработке лактоза обычно присутствует в равновесном состоянии между альфа- и бета-формами, в котором наблюдается взаимодействие этих форм. Альфа-лактоза представляет собой дисахарид бета-D-галактозы и альфа-D-глюкозы, бета-лактоза является дисахаридом бета-D-галактозы и бета-D-глюкозы. Бета-лактоза встречается только в безводной форме, тогда как альфа-лактоза может быть получена или в безводной форме, или виде моногидрата.

Во время превращения альфа- и бета-лактозы образуется промежуточный альдегид, который, как известно, не совместим с большинством первичных аминов. Первичные амины при добавлении к карбонильному углероду альдегидов (и кетонов) образуют имины Несовместимость большинства первичных аминов с лактозой является общепризнанной. Смотри Castello et al., J. Pharm. Sci., 51(2):106-108 (Feb. 1962). Смотри также Blaug et al., J. Pharm. Sci, 61(11):1770-1775 (Nov. 1972); Hartauer et al., Drug Dev. And Indust. Pharm., 17(4):617-630 (1991).

Castello et al. проверили совместимость сульфата амфетамина (соли первичного амина) с лактозой. Они обнаружили, что смесь лактозы и сульфата амфетамина становится обесцвеченной, особенно в присутствии щелочных смазывающих веществ, например стеарата магния. Blaug et al. проверили совместимость сульфата декстроамфетамина (соли первичного амина) с высушенной распылением лактозой. Они обнаружили, что лактоза в присутствии сульфата декстроамфетамина образует основание Шиффа (т. е. имин). Hartauer et al. проверили совместимость аминофилина с лактозой и обнаружили, что между аминофилином и лактозой наблюдается некоторая доля несовместимости, которая доказывается обесцвечиванием, особенно в случае применения нагрева примерно до 60^oС. Аминофилин содержит две молекулы теофилина (вторичного амина) на одну молекулу этилендиамина (первичного амина). Однако Hartauer et al. испытали эти компоненты и нашли, что один теофилин (вторичный амин) не взаимодействует с лактозой в присутствии или в отсутствие нагрева до 60^oС, тогда как этилендиамин взаимодействует с лактозой, особенно при нагревании до 60^oС. Таким образом, несовместимость аминофилина с лактозой является результатом несовместимости компонента первичного амина - аминофилина, которым является этилендиамин, с лактозой.

Лекарственное вещество астемизол, являющийся вторичным амином, совместимо с лактозой, когда оно коммерчески доступно в содержащей лактозу таблетированной лекарственной форме в виде HISMANAL. В соответствии с источником информации Physician's Desk Reference, 50th Edition Medical Economics Co., Montvale, NJ, p. 1293 (1996), каждая таблетка HISMANAL содержит 10 мг астемизола, лактозу, кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно желатинированный крахмал, повидон К90, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния и натрийлаурилсульфат.

Подобно ожидается также, что норастемизол, являющийся другим вторичным амином и первичным метаболитом астемизола, должен быть совместим с лактозой, особенно в отсутствие нагрева. Сообщалось, что норастемизол является как более сильнодействующим, так и менее токсичным, чем астемизол. Таким образом, норастемизол является достойной альтернативой астемизолу при лечении аллергических расстройств. Следует также признать, что как астемизол, так и норастемизол являются антигистаминными средствами, содержащими группы вторичного амина; однако норастемизол имеет две вторичные аминовые группы, тогда как астемизол имеет одну такую группу.

Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к стабильным лекарственным формам норастемизола, в которых устранена несовместимость между норастемизолом и лактозой. В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, не содержащей лактозу, которая включает норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, отличающийся от лактозы. В соответствии с другим вариантом изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, которая включает норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, который не является лактозой.

В другом предпочтительном варианте, по меньшей мере, один, отличающийся от лактозы, фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой связующее, наполнитель или их смесь. В другом предпочтительном варианте, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой связующее, наполнитель или их смесь. В более предпочтительном варианте вышеуказанные наполнители включают дополнительно смазывающее вещество, дезинтегрирующее вещество или их смесь. В более предпочтительном варианте наполнителями являются кроскармеллоза, микрокристаллическая целлюлоза, предварительно желатинированный крахмал и стеарат магния. В предпочтительном варианте дезинтегрирующее вещество является супервеществом. В другом варианте фармацевтическая композиция по существу не содержит моно- или дисахаридные наполнители.

Изобретение также относится к термостабильным твердым фармацевтическим композициям, не содержащим лактозу и включающим норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель. В другом варианте изобретение относится к химически стабильным твердым фармацевтическим композициям, не содержащим лактозу, которые включают от около 1 до около 50 вес.% норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли и от около 99 до около 50% по весу, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого наполнителя.

Во втором варианте изобретение включает негигроскопичные фармацевтические композиции, содержащие норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель. Негигроскопичные фармацевтические композиции этого изобретения могут содержать фармацевтически приемлемые наполнители, которые по существу не содержат несвязанную воду, т.е. воду, способную принимать участие во взаимодействиях норастемизола и наполнителя, например в любых взаимодействиях между лактозой и норастемизолом, но не только в них. Настоящее изобретение также предусматривает химически- и термостабильные негигроскопичные лекарственные препараты, содержащие норастемизол и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, который может включать лактозу или другие моно- или дисахариды.

Иными словами, композиции на основе норастемизола настоящего изобретения (а) по существу не содержат лактозу (и предпочтительно по существу не содержат моно- или дисахарид), (b) включают наполнители, по существу не содержащие несвязанную воду, которые могут включать лактозу, например моногидрат альфа-лактозы или другие моно- или дисахариды или (c) содержат крупные частицы или частицы, покрытые инертным веществом, и наполнители, которые могут включать лактозу, например моногидрат альфа-лактозы или другие моно- или дисахариды. В любом случае заявители обнаружили весьма устойчивые препараты норастемизола. Кроме того, следует отметить, что композиции изобретения, которые являются негигроскопичными, тем не менее могут включать некоторые гигроскопичные ингредиенты; однако композиции в целом должны быть по существу негигроскопичными. Более того, в негигроскопичных фармацевтических композициях настоящего изобретения могут быть также использованы гидратированные ингредиенты.

В еще одном варианте настоящее изобретение включает в себя безводные фармацевтические композиции, содержащие норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей, которые могут включать лактозу. Такие композиции могут быть получены с использованием безводных ингредиентов или ингредиентов с низким содержанием влаги в условиях среды с невысокой влажностью с тем, чтобы полученный лекарственный препарат был по существу безводным. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает химически- и термостабильные безводные фармацевтические композиции, содержащие норастемизол и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, который может включать лактозу или другие моно- или дисахариды.

Изобретение также включает в себя фармацевтические композиции для лечения расстройств, вызванных гистамином, содержащие крупные частицы норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый наполнитель. Настоящее изобретение также предусматривает химически- и термостабильные фармацевтические композиции, имеющие крупные частицы норастемизола и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, который может включать лактозу или другие моно- или дисахариды.

В предпочтительном варианте около 40 вес. % или более крупных частиц норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли составляют частицы размером 200 мкм или более. В одном варианте фармацевтическая композиция, содержащая крупные частицы, может включать в качестве фармацевтически приемлемого наполнителя лактозу.

Изобретение также включает в себя твердые фармацевтические композиции для лечения расстройств, вызванных гистамином, содержащие терапевтически эффективное количество норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли с покрытием и включающие норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль, покрытые инертным средством, и фармацевтически приемлемый наполнитель. Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает химически- и термостабильные фармацевтические композиции покрытого норастемизола, в которых устранена несовместимость между норастемизолом и лактозой, причем наполнитель может включать лактозу или другие моно- или дисахариды.

В одном варианте наполнитель включает лактозу. В другом варианте покрытый норастемизол или его фармацевтически приемлемая соль включает, кроме того, гранулированный состав из норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого инертного носителя, причем гранулированный состав покрыт инертным средством. В предпочтительном варианте инертное средство для нанесения покрытия включает инертный пленкообразующий агент в растворителе. В более предпочтительном варианте инертный пленкообразующий агент выбирают из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы натрийкарбоксиметилцеллюлозы и их смесей.

В одном варианте норастемизол присутствует в количестве от около 1 до около 200 мг. В более предпочтительном варианте норастемизол присутствует в количестве от около 2 до около 100 мг. В другом предпочтительном варианте норастемизол присутствует в терапевтически эффективном количестве, необходимом для лечения аллергического расстройства. В еще одном предпочтительном варианте терапевтически эффективное количество является достаточным для профилактики или лечения у людей аллергических расстройств.

Изобретение также относится к твердой фармацевтической композиции, которая включает норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно желатинированный крахмал, стеарат магния и натрийкроскармеллозу. В одном варианте твердая фармацевтическая композиция представлена в лекарственной форме в виде таблеток или капсул.

Изобретение также относится к способу лечения у млекопитающих, по меньшей мере, одного аллергического расстройства путем введения терапевтически эффективного количества одной из вышеперечисленных композиций. В предпочтительном варианте млекопитающим является человек. В более предпочтительном варианте аллергическое расстройство представляет собой аллергический ринит.

Краткое описание чертежей На фиг. 1 изображена химическая структура норастемизола.

На фиг. 2 представлены в виде диаграмм изменения исходной активности лекарственной формы, состоящей из норастемизола и различных фармацевтических наполнителей, в случае подвержения лекарственной формы, находящейся в негерметично закрытых упаковках (т.е. пузырьках с завинчивающейся крышкой), температуре 60^oС и относительной влажности 75%.

Подробное описание изобретения Заявители неожиданно обнаружили, что даже в отсутствие приложенного тепла реакция обесцвечивания, которая обнаружена для первичного амина и лактозы, также обнаружена и для норастемизола. Таким образом, была определена прежде не принятая во внимание несовместимость между вторичным амином норастемизолом и лактозой. Поэтому желательно составлять лекарственные формы норастемизола, которые не содержат лактозу. Кроме того, заявители также обнаружили, что нестабильность лактозы и норастемизола может быть инициирована и/или ускорена при воздействии на состав норастемизол/лактоза водой, включая атмосферную влагу, например влажность. Нестабильность также инициируется и/или ускоряется при нагревании состава выше около 60^oС. Более того, заявители также обнаружили, что неустойчивость лактозы и норастемизола может быть инициирована и/или ускорена высокой удельной поверхностью маленьких частичек норастемизола, обычно применяемых в фармацевтических композициях. Заявители также обнаружили, что неустойчивость лактозы и норастемизола может быть ингибирована или устранена путем покрытия частиц норастемизола перед составлением норастемизола с реакционноспособными наполнителями, например лактозой.

В заявке PCT/US 93/08349, опубликованной WO 94/07495, в примере 4 предлагается состав норастемизола, не содержащий лактозу. Каждая из рецептур А, В и С примера 4 содержит 1,0 вес.% стеарата магния ВР, соответственно 94,0, 89,0 и 79,0 вес. % крахмала 1500 (предварительно желатинированного крахмала, коммерчески доступного от Colorcon, Ltd), остальным в составе является метаболит астемизола (например, норастемизол).

Однако в этой публикации не раскрывается и не предполагается, что норастемизол и лактоза являются несовместимыми, что доказывается составом таблеток норастемизола, содержащим лактозу, приведенным в примере 5.

Ввиду прежде не принятых во внимание проблем, связанных с лекарственными препаратами, включающими вторичный амин норастемизол и лактозу, желательно получить устойчивые твердые лекарственные препараты норастемизола, в которых устранена несовместимость между норастемизолом и лактозой. Настоящее изобретение признает и предусматривает лекарственные препараты норастемизола, не содержащие лактозу.

На основе фармакологических преимуществ норастемизола над астемизолом возникла потребность в устойчивых лекарственных формах норастемизола, обладающих высокой эффективностью. На сегодняшний день не имеется коммерчески доступного устойчивого препарата норастемизола. Тем не менее изобретатели обнаружили, что при устранении лактозы и применении описанных альтернативных ингредиентов лекарственные формы норастемизола, не содержащие лактозу, стали неожиданно химически-, физически- и термостабильными. Такая стабильность может быть достигнута посредством настоящего изобретения, причем без утраты простоты производства или активности лекарственных форм.

Один признак настоящего изобретения заключается в создании химически- и термостабильных лекарственных препаратов, которые включают норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и в которые не включены или в которых не используют любую форму лактозы. Лактоза, вследствие простоты ее производства, кроме того, широко использовалась в фармацевтической промышленности. Однако заявители обнаружили, что составы, содержащие норастемизол и лактозу, являются неустойчивыми и разлагаются более быстро при воздействии тепла и влаги.

Ранее считалось, что вторичные амины совместимы с лактозой, особенно при температуре окружающей среды или когда воздействие тепла (например, при температуре ниже около 60^oС) является или минимальным, или его в целом можно избежать. Как отмечалось, например, ранее, лекарственное вещество астемизол является доступным в лекарственной форме в виде таблеток, содержащих лактозу и другие наполнители, под торговым названием HISMANAL. В настоящее время обнаружено, что между вторичным амином норастемизолом и лактозой существует физическая и/или химическая несовместимость. Без намерения быть - связанным с какой-либо теорией, заявитель полагает, что несовместимость норастемизола с лактозой является результатом образования енаминов вследствие реакции между альдегидным промежуточным соединением лактозы и вторичным амином Было также обнаружено, что несовместимость существует даже при температуре окружающей среды (например, при температурах ниже около 60^oС) и при относительной влажности окружающей среды. Кроме того, заявители также обнаружили высокостабильные фармацевтические композиции, содержащие норастемизол, в которых не применяют широко признанный наполнитель лактозу.

В соответствии с одним признаком настоящего изобретения в фармацевтических композициях, не содержащих лактозу, предусмотрен норастемизол. Эти композиции обладают высокой антигистаминной активностью и являются пригодными при лечении множества состояний. Некоторые из таких состояний включают, например, аллергический ринит, астму и другие аллергические расстройства, головокружение, укачивание, вестибулярные нарушения (например, болезнь Меньера), диабетическую ретинопатию, другие расстройства мелких сосудов, связанные с сахарным диабетом.

Более важно, что такие не содержащие лактозу композиции обеспечивают устойчивые и удобные для доставки норастемизола человеку лекарственные формы. Не содержащие лактозу композиции изобретения имеют значительный срок годности, кроме прочего, еще и потому, что они являются стабильными. Кроме того, композиции изобретения остаются устойчивыми даже в том случае, когда они подвергаются воздействию умеренных температур и изменению влажности. Более того, несмотря на то что композиции изобретения не содержат лактозу, их производство является все же легкоосуществимым и композиции имеют желательные эксплуатационные качества.

Композиции изобретения включают твердые стандартные лекарственные формы, включающие норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, который не является лактозой. Композиции могут также необязательно включать другие лекарственные ингредиенты, связующие/наполнители, вещества, способствующие распадаемости лекарственной формы, смазывающие вещества, вещества, препятствующие слеживанию, консерванты, средства, образующие пленочное покрытие, подсластители, пигменты, корригенты, осушители, пластификаторы, красители, диспергаторы и/или поверхностно-активные вещества. Однако для обеспечения стабильности состава любой такой необязательный ингредиент должен быть совместимым со вторичным амином норастемизолом.

Предпочтительно, чтобы не содержащие лактозу лекарственные формы норастемизола, полученные в соответствии с настоящим изобретением, включали норастемизол и, по меньшей мере, один наполнитель, который не является лактозой. Примеры таких наполнителей хорошо известны в данной области и перечислены в Фармакопее США (XXI)/Национальном фармакологическом справочнике (XVI), USP (XXI)/NF (XVI), которые включены в описание в качестве ссылки. Предпочтительно также, чтобы не содержащие лактозу лекарственные формы норастемизола, полученные в соответствии с настоящим изобретением, включали норастемизол, связующее/наполнитель и смазывающее вещество в фармацевтически совместимых и фармацевтически приемлемых количествах. Кроме того, предпочтительно также, чтобы не содержащие лактозу лекарственные формы норастемизола, полученные в соответствии с настоящим изобретением, включали норастемизол, микрокристаллическую целлюлозу, предварительно желатинированный крахмал и стеарат магния.

Было также обнаружено, что другие сахара, например фруктоза и сахароза, вызывают подобную, хотя и не такую сильную деградацию по сравнению с деградацией, вызванной лактозой, когда ее применяют в комбинации с составами, содержащими норастемизол. Таким образом, в соответствии с другим вариантом не содержащие лактозу фармацевтические композиции включают норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель, не являющийся лактозой, и при этом не содержат моно- и дисахаридные наполнители, включающие, но не ограничивающимися ими, глюкозу, сахарозу и фруктозу.

Как упоминалось выше, составы норастемизола, которые содержат лактозу и подвержены воздействию несвязанной воды, например влаги или влажности, деградируют быстрее. С целью определения таких свойств, как срок годности или устойчивость препаратов с течением времени, в области фармацевтики широко применяется добавление воды (например, в количестве 5%) в качестве средства моделирования длительного хранения. Смотри, например, Jens Т. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d ed. Marcel Dekker, NY, NY 1995, pp.379-380. В действительности вода и температура ускоряют исследование.

Влияние воды на состав имеет очень большое значение, так как во время производства, упаковки, хранения, перевозки и применения лекарственного препарата часто встречаются условия, благоприятные для гигроскопичности, например влага и/или влажность. Поэтому очевидно, что в лекарственных препаратах или составах, содержащих норастемизол, следует избегать применения лактозы, поскольку композиции при обычных условиях производства, упаковки и хранения имеют значительный контакт с влагой и/или влажностью.

Более того, хотя наполнители, иные, чем лактоза, могут быть использованы для производства известных фармацевтических композиций норастемизола, не содержащих лактозу, не оказывая влияния на технологичность и терапевтическую эффективность композиций, высушенная распылением лактоза продолжат оставаться альтернативным наполнителем. Высушенная распылением лактоза имеет самую высокую текучесть среди наполнителей для прямого прессования, и она является очень эффективной для низкодозированных препаратов (например, 50 мг на дозу), в которых уплотняемость активных ингредиентов не имеет особо важного значения. Смотри, например, R.Shangraw, Selection of Manufacturing Process and Excipients with Emphasis on Direct Compression, Course material from Granulation, Tableting and Capsule Technology, Center for Proffessional Advancement, East Brunswick, NJ, 1996. Поэтому, когда это возможно, желательно включить в твердые лекарственные формы или лекарственные препараты норастемизола наряду с другими доступными наполнителями лактозу.

Таким образом, в качестве альтернативы настоящее изобретение включает в себя химически- и термостабильные фармацевтические композиции, в особенности твердые готовые формы, которые содержат норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, включающих, но без ограничения, лактозу, причем содержащие лактозу препараты являются безводными, т.е. по существу не содержат несвязанную воду.

Кроме того, изобретение включает в себя термо- и химически стабильные негигроскопичные фармацевтические композиции, которые содержат норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько наполнителей или ингредиентов, включающих, но без ограничения, лактозу. Без намерения ограничиться какой-либо теорией, полагают, что такие устойчивые безводные или негигроскопичные фармацевтические композиции частично основаны на открытии того, что несовместимость между норастемизолом и лактозой или другими моно- или дисахаридами ускоряется и/или возможно инициируется при воздействии на готовые формы несвязанной воды. Таким образом, получение фармацевтических композиций, которые по существу не содержат несвязанную воду, предотвратит ускоренную деградацию норастемизола, которая встречается в том случае, когда применяют реакционноспособный наполнитель и присутствует несвязанная вода.

Если желательным наполнителем является лактоза, то другой аспект изобретения относится к негигроскопичным или безводным лекарственным препаратам, включающим норастемизол, лактозу и необязательно один или несколько дополнительных наполнителей или ингредиентов, которые по существу не содержат несвязанную воду. Следует признать, что негигроскопичные или безводные готовые формы могут быть получены общепринятыми способами при условии, что подходящие наполнители выбирают таким образом, чтобы полученные лекарственные препараты не содержали несвязанную воду, и обработку при этом проводят в условиях низкой влажности.

Безводную фармацевтическую композицию норастемизола, полученную в соответствии с настоящим изобретением, следует получать и хранить таким образом, чтобы сохранился безводный характер препарата. Эти композиции с целью предотвращения воздействия воды и обеспечения включения в подходящие фармакологические комплекты могут быть соответственно упакованы с применением хорошо известных в данной области материалов. Такая упаковка будет включать, но без ограничения, герметически запечатанную фольгу, пластики или подобные материалы, контейнеры, содержащие стандартную дозу лекарственные средства, блистерные упаковки или ленточные упаковки.

Соответственно второй альтернативный аспект изобретения включает в себя способ получения твердой готовой формы, содержащей норастемизол и лактозу, который включает смешивание в безводных условиях или в условиях низкой влаги/влажности норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли и лактозы, при этом ингредиенты по существу не содержат несвязанную воду. Способ может необязательно дополнительно включать упаковку безводного или негигроскопичного твердого препарата норастемизола в условиях низкой влажности. При применении таких условий во время обработки и хранения риск контакта с водой уменьшается и разложение норастемизола предотвращается или существенно уменьшается. Кроме того, конечный упакованный продукт не содержит воду или имеет незначительное количество несвязанной воды, которая по существу повышает устойчивость и предотвращает деградацию препарата. Такие препараты могут быть обеспечены в герметически закрытых упаковках, например пузырьках, ампулах, герметичных пакетах, блистерных упаковках и других, хорошо известных специалистам в данной области вакуумных упаковках, не содержащих влагу.

По традиции, когда получают лекарственные препараты или составы, активный ингредиент или лекарственное вещество (например, норастемизол) измельчают и/или просеивают для уменьшения размера частиц и/или сужения распределения по размерам. Обычно это осуществляют для оптимизации различных физико-химических свойств состава, например растворения, однородности содержимого, биологической доступности активного ингредиента и подобных свойств. Особое беспокойство вызывает растворимость норастемизола, поскольку растворимость является относительно низкой (примерно 10 мг/мл) при рН 3-4 и еще ниже при рН около 4. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией заявители, однако, предполагают, что на взаимодействие между норастемизолом и реакционноспособными наполнителями, например лактозой, оказывает влияние удельная поверхность частиц норастемизола в фармацевтической композиции или готовой форме.

Соответственно другой вариант настоящего изобретения включает в себя лекарственные препараты для лечения расстройств, вызванных гистамином, которые включают крупные частицы норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Подходящие для применения в таких препаратах фармацевтически приемлемые носители включают носители, которые могут включать один или несколько носителей, выбранных из группы, состоящей из инертных наполнителей и реакционноспособных наполнителей, например лактозы или других моно- и дисахаридов. Такие содержащие "крупные частицы" лекарственные фармацевтические композиции норастемизола имеют подходящие физико-химические свойства (с точки зрения растворения, однородности содержимого, биологической доступности и подобных свойств), но не показывают несовместимость с реакционноспособными наполнителями, например лактозой.

В предпочтительном варианте присутствующий в препарате норастемизол или его фармацевтически приемлемая соль имеют такой гранулометрический состав, в котором 40 вес.% или более норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли включает частицы размером 200 мкм или более, предпочтительно более чем около 250 мкм.

Другой способ ингибирования или предотвращения в фармацевтической композиции взаимодействия между норастемизолом и реакционноспособными наполнителями, например лактозой, состоит в предотвращении контакта норастемизола с любым реакционноспособным наполнителем композиции. Один способ, с помощью которого это может быть достигнуто, состоит в покрытии частиц норастемизола, перед формулированием его с реакционноспособными наполнителями, инертным или нереакционноспособным покрытием. Инертное покрытие предпочтительно не должно значительно влиять на фармакодинамические характеристики композиции (например, период времени до начала действия и адсорбционная способность in vivo).

Соответственно другой вариант настоящего изобретения относится к твердым фармацевтическим композициям для лечения расстройств, вызванных гистамином, содержащим терапевтически эффективное количество покрытого норастемизола или его фармацевтически приемлемой соли, которые включают норастемизол или его фармацевтически приемлемую соль, покрытые инертным средством, и фармацевтически приемлемый носитель. В предпочтительном варианте норастемизол или его фармацевтически приемле