2-замещенные 4,5-диарилимидазолы, способ получения и фармацевтическая композиция на их основе

2-замещенные 4,5-диарилимидазолы, способ получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к 2-замещенным 4,5-диарилимидазолам общей формулы (I), где R₁ - 4-пиридил; R₂ - фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил, который необязательно может содержать до 5 заместителей, выбранных из галогена; R₃ - водород; R₄ - пиридил, необязательно замещенный галогеном или аминогруппой. Также описан способ получения этих соединений и фармацевтические композиции на их основе. Технический результат: изобретение может быть использовано в медицине для лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний. 5 с. и 1 з.п.ф-лы, 3 табл.

Настоящее изобретение относится к 2-замещенным 4,5-диарилимидазолам и к их применению при лечении заболеваний, опосредованных ФНО- (фактор- некроза опухоли) и ИЛ-1 (интерлейкин 1), таких как ревматоидный артрит, и болезней костного обмена веществ, например остеопороза.

Таким образом, по настоящему изобретению предлагаются новые 2-замещенные 4,5-диарилимидазолы, в которых: I) атом азота в 1-м положении замещен триалкилсилилсодержащим заместителем или II) заместителем во 2-м положении является арилалкил, арилсульфонил, арилтиогруппа, арилселен, арилтеллур, циклоалкил, циклоалкенил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкенил, амино- или гидразиновая группа, моно- или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является шестичленным, при условии, что заместителем во 2-м положении не является пиперидин-4-ил, остаток 4-бензилпиперидин-4-илтрет-бутилового эфира 1-карбоновой кислоты, 1,4-диметилпиперидин-4-ил, 4-бензилпиперидин-4-ил или пиперидинил, который дополнительно замещен только при атоме N, а также дополнительно при условии, что ни 4-, ни 5-арильные заместители не являются фенилами, замещенными радикалом, выбранным из алкилсульфонила и аминосульфонила, их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и их физиологически расщепляемые эфиры.

4- или 5-арильным заместителем может служить любой из известных в данной области техники, например, такой как описанный в WO 95/03297 и WO 97/12876. Так, например, 4- и 5-арильными заместителями могут являться те, которые в дальнейшем указаны в качестве радикалов R₁ и R₂ в формуле I и включают гетероарильные заместители.

Когда атом азота в 1-м положении замещен триалкилсилилсодержащим заместителем, пригодным заместителем является триалкилсилилалкоксиалкильный заместитель.

Когда заместителем во 2-м положении является арилалкил, приемлем фенилалкил.

Когда заместитель во 2-м положении представляет собой арилалкил, арилсульфонил, арилтиогруппу, арилселен, арилтеллур, циклоалкил, циклоалкенил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкенил, амино- или гидразиновую группу, моно- или бициклический N-гетероциклил, он может дополнительно иметь до 6 заместителей включительно, выбранных из галогена, ОН, С₁-С₄алкила, С₂-С₄алкенила, С₂-С₄алкинила, С₁-С₄алкоксигруппы, С₁-С₄тиоалкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, С₁-С₄алкилсульфинила, С₁-С₄алкилсульфонила, карбоксилата и сложных эфиров.

В вышеприведенной части настоящего описания и в дальнейшем термины "галоид" и "галоген" обозначают I, Br, Cl или F, предпочтительно F.

В конкретных вариантах выполнения изобретения предлагается соединение формулы I в которой R₁ обозначает 4-пиридил, пиримидинил, хиназолин-4-ил, хинолил, изохинолил, 1-имидазолил или 1-бензамидазолил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из С₁-С₄алкила, галогена, С₁-С₄алкокси-, C₁-С₄алкилтиогруппы, NR₅R₆ или N-гетероциклила, содержащего 5-7 кольцевых атомов и необязательно содержащего дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N, где каждый из R₅ и R₆ независимо друг от друга обозначает С₁-₄алкил, R₂ обозначает фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил, который необязательно может иметь до 5 заместителей, R₃ обозначает водород, гетероциклил, гетероциклоС₁-С₁₀алкил, триС₁-С₄алкилсилилС₁-С₁₀алкоксиС₁-С₄алкил, необязательно галоидзамещенные С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил, С₂-С₁₀алкинил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкилС₁-С₁₀алкил, С₅-С₇циклоалкенил, арил, арилС₁-С₁₀алкил, гетероарил или гетероарилС₁-С₁₀алкил, необязательно моно- или диС₁-С₄алкилзамещенный С₀-С₁₀алкилоксикарбонил или -окситиокарбонил, необязательно замещенный C₁-С₁₀алкилом, С₃-С₇циклоалкилом, гетероциклилом, гетероциклилС₁-С₁₀алкилом, арилом, арилС₁-С₁₀алкилом, гетероарилом, гетероарилС₁-С₁₀алкилом, или моно- или диС₁-С₄алкилзамещенный С₁-С₁₀лалкил, необязательно замещенный цианогруппой, нитрогруппой, гидрокси-, С₁-С₁₀алкокси-, С₃-С₇циклоалкокси-, гетероциклокси-, гетероциклилС₁-С₁₀алкокси-, арилокси-, арилС₁-С₁₀алкокси-, гетероарилокси-, гетероарилС₁-С₁₀алкоксигруппой, необязательно замещенной аминогруппой, карбоксилатом, тиокарбоксилатом, карбонилом, тиокарбонилом, сульфинилом или сульфонилом, R₄ обозначает моно или диС₃-С₇циклоалкилС₀-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном, -ОН, С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄тиоалкокси, нитро-, аминогруппой, С₁-С₄алкилсульфинилом, С₁-С₄алкилсульфонилом, карбоксилатом или остатком сложного эфира, группу -NR₇R₈, NHNHR₉, где каждый из R₇, R₈ и R₉ независимо друг от друга обозначает С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₆алкинил, группу -Х-С₅-С₁₀арил (включая гетероарил), где Х обозначает S, SO₂, Se, Те или С₁-С₄алкил, моно- или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является шестичленным, или арил или гетероарил, необязательно содержащий до 4 заместителей, при условии, что когда R₃ не обозначает триС₁-С₄алкилсилилС₁-С₁₀алкоксиС₁-С₄алкил, R₄ не обозначает арил или гетероарил, необязательно содержащий до 3 заместителей, за исключением случая, когда ₄ обозначает моно- или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является шестичленным, а также при дополнительном условии, что R₄ не обозначает пиперидин-4-ил, остаток 4-бензилпиперидин-4-ил-трет-бутилового эфира 1-карбоновой кислоты, 1,4-диметилпиперидин-4-ил, 4-бензилпиперидин-4-ил или пиперидинил, который дополнительно замещен только при атоме N, и, кроме того, при дополнительном условии, что R₂ не обозначает фенил, замещенный радикалом, выбранным из алкилсульфонила и аминосульфонила, его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и его физиологически расщепляемые сложные эфиры.

R₂ содержит до 5 заместителей, которыми могут служить любые заместители, известные в данной области техники, например, такие как указанные для радикала R₄ в WO 95/03297 и радикала R в WO 97/12876.

Когда R₄ обозначает -Х-С₅-С₁₀арил, то С₅-С₁₀арил или X, представляющий собой С₁-С₄алкил, могут иметь до 6 заместителей включительно, выбранных из галогена, ОН, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкоксигруппы, С₁-С₄тиоалкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, С₁-С₄алкилсульфинила, С₁-С₄алкилсульфонила, карбоксилата и сложного эфира.

Когда R₄ обозначает моноциклический или бициклический N-гетероциклил, в котором N-содержащее кольцо является шестичленым, он может быть насыщенным или ненасыщенным, например ароматическим, гетероциклилом.

Когда R₄ обозначает арил или гетероарил, необязательно содержащий до 4 заместителей, R₄ может включать один из коммерчески доступных арильных или гетероарильных заместителей, используемых в данной области техники, например, таких, которые указаны как заместители для радикала R₃ в WO 93/03297.

Имидазолы с 2-заместителем, например R₄, который описан выше, а также с арильными заместителями в положениях как 4, так и 5, например с такими, которые выше указаны как значения радикалов R₁ и R₂ и у которых атом азота в 1-м положении замещен триалкилсилилсодержащим заместителем, являются новыми.

Таким образом, в качестве еще одного объекта изобретения предлагаются соединение формулы I' в которой R₃' обозначает триС₁-С₄алкилсилилС₁-С₁₀алкоксиС₁-С₄алкил, a R₁, R₂ и R₄ имеют указанные выше значения, его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и его физиологически расщепляемые сложные эфиры.

Соединения формулы I', в которой R₄ обозначает Н, а значения R₂, R₃' и R₄ указаны выше, являются ключевыми промежуточными продуктами для синтеза других соединений формулы I, в которых R₃ не обозначает триС₁-С₄алкилсилилС₁-С₁₀алкоксиС₁-С₄алкил, как это изложено выше.

Ниже перечислены предпочтительные независимые друг от друга значения заместителей R₁, R₂, R₃, R'₃ и R₄.

Предпочтительно R₁ обозначает 4-пиридил или пиримидинил, прежде всего 4-пиридил.

Предпочтительно R₂ обозначает фенил, включая замещенный фенил.

Наиболее предпочтительно R'₃ обозначает триметилсилилэтоксиметил.

Когда R₃ обозначает триС₁-С₄алкилсилилС₁-С₁₀алкоксиС₁-С₄алкил, R₁ предпочтительно обозначает 4-пиридил.

Когда R₃ обозначает триС₁-С₄алкилсилилС₁-С₁₀алкоксиС₁-С₄алкил, R₂ предпочтительно обозначает 4-фторфенил.

Когда R₃ обозначает триС₁-С₄алкилсилилС₁-С₁₀алкоксиС₁-С₄алкил, R₄ предпочтительно обозначает Н.

В еще одном предпочтительном варианте выполнения изобретения R₄ обозначает -Х-С₅-С₁₀арил, предпочтительно -Х-фенил, где Х имеет значения, указанные выше, как, например, в соединении формулы III где R₁, R₂, R₃ и Х имеют значения, указанные выше, a R₁₁ обозначает заместитель (заместители) в положениях 1-4, независимо друг от друга выбранные из Н, галогена, ОН, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкоксигруппы, С₁-С₄тиоалкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, С₁-С₄алкилсульфинила, С₁-С₄алкилсульфонила, карбоксилатного или сложноэфирного остатка, в его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солях и их физиологически расщепляемых сложных эфирах.

В другом предпочтительном варианте выполнения изобретения R₄ обозначает циклоалкил, циклоалкенил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкенил, моно или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является шестичленным, как, например, в соединении формулы IV где R₁, R₂ и R₃ имеют значения, указанные выше, D обозначает С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкенил, моно- или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является 6-членным, а X' обозначает прямую связь или группу -CR₁₂R₁₃-, где R₁₂ обозначает Н или С₁-С₄алкил, a R₁₃ обозначает Н или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный С₃-С₇циклоалкилом или С₃-С₇циклоалкенилом, при условии, что X' обозначает прямую связь, когда D обозначает моно- или бициклический N-гетероциклил, у которого N-содержащее кольцо является 6-членным, в его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солях и их физиологически расщепляемых сложных эфирах.

В формуле IV радикалы X' и D могут дополнительно содержать до 6 заместителей, выбранных из галогена, ОН, C₁-С₄алкила, C₁-С₄алкоксигруппы, С₁-С₄тиоалкоксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы, С₁-С₄алкилсульфинила, С₁-С₄алкилсульфонила, карбоксилатного или сложноэфирного остатка.

Предпочтительно D обозначает циклогексил, циклогексенил, циклопропил, пиридинил (например 4-пиридинил), пиперидинил (например пиперидин-4-ил), пипериденил (например пипериден-4-ил), азабицикло[3,2,1]октанил, азабицикло [3,3,1] нонил или тропанилбициклический N-гетероцикл (или ениловый аналог такого бициклического N-гетероцикла, например 8-азабицикло[3,2,1]окт-2-ен-3-ил). В особенно предпочтительных вариантах -X'-D обозначает 1-гидроксициклогексил, 1-аминоциклогексил, 1-циклогексенил, циклопропилметил, 1,2-дициклопропилэтил, 2,3,5,6-тетрафторпиридинил, 2-амино-3,5,6-трифторпиридинил, 2,6-диамино-3,5дифторпиридинил, тропан-3-олил, 4-гидрокси-1-метилпиперидинил, 4-С₁-С₆алкокси-1-метилпиперидинил, например 4-н-бутилокси-1-метилпиперидинил, 8-метил-8-азабицикло [3,2,1]окт-2-ен-3-ил, 1-метил-4-пиперидинил.

Когда R₄ обозначает -Х-арил или -X'-D, R₁ предпочтительно обозначает 4-пиридил.

Когда R₄ обозначает -Х-арил или -X'-D, R₂ предпочтительно обозначает замещенный галогеном фенил, прежде всего 4-фторфенил.

Когда R₄ обозначает -Х-арил или -X'-D, R₃ предпочтительно обозначает Н.

Особенно предпочтительны соединения формулы IV, в которых X' обозначает прямую связь, a D обозначает необязательно замещенный пиридинил, например 4-пиридинил или пиперидинил, например пиперидин-4-ил.

Новые 2-замещенные 4,5-диарилимидазолы по изобретению, в частности соединения формул I-IV и конкретные соединения из примеров 1-19, в дальнейшем в настоящем описании обозначены как "соединения по изобретению".

Соединения по изобретению, которые включают свободные гидроксильные группы, могут также существовать в форме фармацевтически приемлемых, физиологически расщепляемых сложных эфиров и как таковые включены в объем изобретения. Такие фармацевтически приемлемые сложные эфиры в предпочтительном варианте представляют собой пролекарственные сложноэфирные производные, такие, которые в физиологических условиях способны подвергаться превращению путем сольволиза или расщепления с образованием соответствующих соединений по изобретению, которые включают свободные гидроксильные группы. Приемлемыми фармацевтически приемлемыми пролекарственными сложными эфирами являются те, которые являются производными карбоновой кислоты, моноэфира карбоновой кислоты или карбаминовой кислоты, предпочтительно сложные эфиры, которые являются производными необязательно замещенной низшей алифатической кислоты или арилкарбоновой кислоты.

Соединения по изобретению могут также существовать в форме фармацевтически приемлемых солей и как таковые включены в объем изобретения. Эти фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли обычных кислот, например минеральных кислот, в частности соляной кислоты, серной или фосфорной кислоты, и органических кислот, например алифатических или ароматических карбоновых и сульфоновых кислот, в частности уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, малеиновой, фумаровой, гидроксималеиновой, пировиноградной, памовой, метансульфоновой, толуолсульфоновой, нафталинсульфоновой, сульфаниловой и циклогексилсульфаминовой кислот, а также аминокислот, таких как аргинин и лизин. Что касается соединений по изобретению, содержащих кислотные группы, например карбоксильные группы, то примерами фармацевтически приемлемых солей также являются соли металлов и аммония, такие как соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например натриевые, калиевые, магниевые и кальциевые соли, равно как и аммониевые соли, которые образуются из аммиака и приемлемых органических аминов.

Соединения по изобретению формул III и IV, которые представлены выше, могут быть получены взаимодействием соединения формулы VIII в которой R₁ и R₂ имеют значения, указанные выше, с соответствующим альдегидом, кетоном, дисульфониламином, дисульфидом, диселенидом, дителлуридом или галогенидом и при необходимости введением целевого заместителя R₃ или дальнейшим превращением получаемого продукта с необязательным его переводом в форму свободного соединения или соли. Так, например, соединение формулы VIII обрабатывают соответствующим альдегидом, кетоном, дисульфониламином, дисульфидом, диселенидом, дителлуридом или галогенидом в присутствии н-бутиллития (н-BuLi), например в охлажденном (в частности до -40^oС) ТГФ-раствором.

Когда соединение формулы VIII обрабатывают соответствующим альдегидом или кетоном, получаемый исходный продукт является 1-гидроксизамещенным по месту заместителя R₄, например 1-гидроксициклогексил, когда кетоном служит циклогексанон. Может быть получено соответствующее дегидратированное соединение, например такое, у которого R₄ обозначает 1-циклогексенил, в частности обработкой с помощью пара-TsOH кипячением с обратным холодильником в толуольном растворе.

В объем изобретения включен также способ получения соединения по изобретению или соли формул III и IV, как это изложено выше, который включает взаимодействие соединения формулы VIII в которой R₁ и R₂ имеют значения, указанные выше, с соответствующим альдегидом, кетоном, дисульфониламином, дисульфидом, диселенидом, дителлуридом или галогенидом и при необходимости введением целевого заместителя R₃ или дальнейшим превращением получаемого продукта с необязательным переводом соединения по изобретению в форму свободного соединения или соли.

Соединения формулы VIII могут быть получены путем обработки соответствующего 1H-имидазола формулы I, т.е. соответствующего соединения формулы I, в которой R₄ обозначает Н, 2-(триметилсилил)этоксиметилгалогенидом (например, хлоридом), в частности в присутствии калийбис(триметилсилил)амида в охлажденном (например до -78^oС) растворе ДМФ/ТГФ. В результате такого процесса образуется смесь соответствующих 1-2(триметилси-лил)этоксиметилимидазолов формул VIII и IX в которой R₁ и R₂ имеют значения, указанные выше.

Соединения формулы VIII представляют собой новые промежуточные продукты для получения других соединений по изобретению и как таковые включены в объем настоящего изобретения. Соединения формулы IX представляют собой соединения по изобретению.

В другом предпочтительном варианте вместо триметилсилилэтоксиметильной защитной группы в качестве группы, защищающей азотный атом, используют алкоксиалкильную группу, например диалкоксиалкильную защищающую азотный атом группу, в частности диэтоксиметильную защищающую азотный атом группу. Такую алкоксиалкильную защитную группу можно вводить обработкой соответствующего 1H-имидазола формулы I, т.е. соответствующего соединения формулы I, в которой R₄ обозначает Н, триалкилортоформиатом, например триэтилортоформиатом, как это, в частности, описано ниже в примерах.

Синтез соединений по изобретению описан ниже в примерах.

ПРИМЕРЫ Примеры 1 и 2. 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил] имидазол и 4-(4-пиридил)-5-(4-фторфенил)-1-[2-(триметилсилил) этоксиметил] имидазол 1 г (4,18 ммоль) 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-1Н-имидазола (3) растворяют в ДМФ/ТГФ (50 мл/20 мл) и охлаждают до -78^oС. При -78^oС вводят 6,7 мл (5 ммоль) 15%-ного калийбис(триметилсилил)амида, перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры (КТ), по истечении 2 ч сливают в воду и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, упаривают досуха и хроматографируют (SiO₂, смесь ацетон/гексан в соотношении от 4/6 до 6/4) с получением 1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазола, который элюируют первым в виде белых кристаллов (218 мг, 14%), а затем 4-(4-пиридил)-5-(4-фторфенил)-1-[2(триметилсилил)этоксиметил] имидазола в виде белых кристаллов (590 мг, 38%). Точное определение структур осуществляли с помощью ROESY-, HSQC- и НМВС-спектрометрии.

¹H-ЯМР (360 МГц, СDСl₃) 1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазола (пример 1): 0,00 (s, 9H), 0,92 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,95 (t, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,42 (двойной d, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,68 (d, 2H); 4-(4-пиридил)-5-(4-фторфенил)-1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]имидазола (пример 2): 0,00 (s, 9H), 0,90 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,20 (t, 2H), 7,35-7,45 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 8,45 (d, 2H).

В другом варианте 1H-имидазоловый исходный продукт можно превращать в соответствующие 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-1-(1,1-диэтоксиметил)имидазол и 4-(4-пиридил)-5-(4-фторфенил)1-(1,1-диэтоксиметил)имидазол.

1-(1,1-диэтоксиметил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил) имидазол и 1 (1,1-диэтоксиметил)-5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)имидазол 72,7 г (0,304 моль) 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазола и 1,1 г (5 ммоль) n-TsOHH₂O растворяют в 770 мл горячего триэтилортоформиата и кипятят с обратным холодильником, медленно отгоняя примерно 300 мл триэтилортоформиата и этанола. По истечении 2 ч реакционную смесь упаривают досуха и остаток растворяют в 500 мл трет-бутилметилового эфира. Осторожно добавляют 5 л гексана, осадок отфильтровывают и промывают смесью трет-бутилметиловый эфир/гексан в соотношении 1:9. Фильтрат промывают 1н. Na₂CO₃, сушат над Na₂SO₄ и упаривают. Дважды добавляют ксилол и вновь упаривают, получая 79,3 г желто-коричневатого вязкого масла (выход: 76% смеси в соотношении ~1:1), которое используют без дополнительной очистки.

Пример 3. 4-(4-фторфенил)-2-[(RS)-1-гидрокси-4'-(4-фторбензил)-5-(4-пиридил)имидазол 0,085 мл (0,13 ммоль) 1,6 М н-BuLi в гексане при -40^oС вводят в раствор 50 мг (0,13 ммоль) 1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазола (пример 2) в 1,4 мл ТГФ. После 15-минутной выдержки при -40^oС в реакционную смесь добавляют 0,018 мл (0,18 ммоль) 4-фторбензальдегида в 0,4 мл ТГФ, нагревают до КТ и по истечении 10 мин выливают в воду и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и упаривают досуха, получая 64 мг целевого N-защищенного соединения. Для удаления СЭМ-защитной группы этот последний продукт растворяют в 2 мл ТГФ, в течение 1 ч при 60^oС обрабатывают 4,3 мл 1 М Bu4NF в ТГФ, выливают в насыщенный раствор NаНСО₃ и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, упаривают досуха и хроматографируют (SiO₂), толуол/ЕtOН/концентрированный раствор NH₃ в соотношении 90/10/0,6) с получением в виде белых кристаллов 32 мг (выход на 2 стадиях: 67%) указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (360 МГц, ДМСО-d₆): 5,80 (s, 1H), 6,30 (широкий s, ОН), 7,15 (t, 2H), 7,20-7,30 (широкий s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 2H), 8,38-8,51 (широкий s, 2H), 12,50-12,60 (широкий s, NH).

В другом варианте для получения 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2,3,5,6-тетрафторпиридинил)имидазола вместо 1-[2-(триметилсилил)этоксиметил] -4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазола может быть использована смесь 1-(1,1-диэтоксиметил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазола и 3-(1,1-диэтоксиметил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазола, полученная по описанной выше методике.

4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2,3,5,6-тетрафторпиридинил)имидазол 66 мл (45 ммоль) 1,6 М н-BuLi при -45^oС добавляют к 15 г (43 ммоль) смеси 1-(1,1-диэтоксиметил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридинил)имидазола и 1-(1,1 -диэтоксиметил)-5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)имидазола в соотношении ~ 1: 1 в 210 мл ТГФ. После 15-минутной выдержки при -45^oС реакционную смесь охлаждают до -55^oС и быстро вводят в нее 5,1 мл (47 ммоль) пентафторпиридина. Охлаждающую баню удаляют, реакционной смеси дают нагреться до -15^oС и выливают в 1 л воды, после чего подкисляют 100 мл 2н. НСl. После перемешивания в течение 5 мин смесь объединяют с насыщенным раствором Nа₂СО₃ и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают досуха с получением в виде коричневатых кристаллов 16,3 г указанного в заголовке соединения. В результате хроматографии (SiO₂, ацетон/гексаны в соотношении 1:1) получают указанное в заголовке соединение совместно с некоторым количеством непрореагировавшего и незащищенного имидазолового исходного материала, который можно было бы удалить промывкой ацетоном с получением 8,7 г (выход: 52,4%) указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (360 МГц, CDCl₃): 7,30-7,40 (широкий t, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,58 (широкий q, 2H), 8,52 (широкий s, 2H). MC (m/z): 388,9 (МН⁺).

По методам, по существу аналогичным описанным в примере 3, и с использованием соответствующих исходных продуктов получают следующие соединения формулы X, которые представлены в таблице 1 (примеры 4-12).

Пример 13. 2-(1-циклогексенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)имидазол 50 мг (0,15 ммоль) продукта из примера 7, т.е. 2-[(1-гидрокси)циклогексил]-4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-1Н-имидазола, растворяют в 100 мл толуола и в течение 15 мин кипятят совместно со 100 мг п-TsOH. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NaHCO₃ и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, упаривают досуха и хроматографируют (SiO₂, ацетон/гексан в соотношении 4:6) с получением в виде белых кристаллов 38 мг (выход: 81%) указанного в заголовке соединения.

^lH-ЯMP (360 МГц, ДМСО-d₆) смесь NH-таутомеров в соотношении 8:2: 1,60 (m, 2Н), 1,68 (m, 2H), 2,18 (широкий s, 2H), 2,50 (широкий s, 2H), 6,55 (широкий s, 0,8H), 6,62 (широкий s, 0,2H), 7,15-7,60 (m, 6H), 8,40 (d, 1,6H), 8,52 (d, 0,4H), 12,25 (широкий s, 0,2H), 12,37 (широкий s, 0,8H) По методам, по существу аналогичным описанным в примере 13, и с использованием соответствующих исходных продуктов получают следующие соединения формулы X, которые представлены в таблице 2 (примеры 14 и 15).

Примеры 16 и 17: 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2-амино-3,5,6-трифторпиридинил)имидазол и 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2,6-диамино-3,5-дифторпиридинил)имидазол 2 г (5,15 ммоль) продукта из примера 10, т.е. 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2,3,5,6-тетрафторпиридинил)имидазола, суспендируют в 200 мл концентрированного раствора NH₃ (25%-ного) и в течение 5 ч выдерживают при 150^oС в герметично закрытом стальном баллоне. Воду выпаривают и остаток хроматографируют (SiO₂, трет-бутилметиловый эфир/МеОН/концентрированный раствор NH₃ в соотношении 98/2/0,2) с получением в виде слегка окрашенных кристаллов указанных в заголовке соединений: 880 мг (выход: 44,4%) 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2-амино-3,5,6-трифторпиридинил)имидазола и 650 мг (выход: 33%) 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2,6-диамино-3,5-дифторпиридинил)имидазола.

4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2-амино-3,5,6-трифторпиридинил)имидазол: ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) смесь таутомеров: 6,80 (s, 2H), 7,25 (широкий t, 0,6H), 7,38 (t, 1,4H), 7,45 (d, 2H), 7,58 (t, 2H), 8,49 (d, 1,4H), 8,62 (широкий d, 0,6H) MC (m/z): 385 (М⁺) 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(2,6-диамино-3,5-дифторпиридинил) имидазол: ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) смесь таутомеров: 5,75 (s, 2H), 7,22 (t, 0,6Н), 7,33 (t, 1,4H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 2H), 8,47 (d, 1,4H), 8,58 (d, 0,6H) MC (m/z): 382 (M⁺) Пример 18. 4-(4-фторфенил)-2-[(1-амино)циклогексил]-5-(4-пиридил)имидазол а) Гидробромид 1-(4-фторфенил)-2-бром-2-(4-пиридил)этанона 74,4 г (0,46 моль) брома в 160 мл уксусной кислоты в течение 10 мин при 21^oС вводят в раствор 100 г (0,46 моль) 4-фторфенил-4-пиридилметилкетона (см. I. Lantos и др. , J. Med. Chem. 1984, 27, 72-75) в 800 мл уксусной кислоты. Желтые кристаллы отфильтровывают, промывают уксусной кислотой, диэтиловым эфиром и гексаном и затем сушат под пониженным давлением с получением 250 г (выход: 72%) гидробромида целевого соединения.

б) 4-(4-фторфенил)-2-(1-N-карбобензилоксициклогексил)-5-(4-пиридил)имидазол 13,9 г (50 ммоль) 1-N-карбобензилокси-1-циклогексанкарбоновой кислоты [см. Е. Didier и др., Tetrahedron 1992, 48 (39), 8471] и 4,8 г (50 ммоль) карбоната аммония (фирма Fluka) растворяют в 50 мл ДМФ и выдерживают при 110^oС в течение 10 мин до прекращения выделения газа. Реакционную колбу охлаждают до 60^oС, добавляют в виде твердого вещества 3,75 г (10 ммоль) гидробромида 1-(4-фторфенил)-2-бром-2-(4-пиридил)этанона и в течение 2,5 ч выдерживают при 125^oС. Реакционную смесь выливают в 1 М раствор Na₂CO₃ и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и упаривают досуха, получая 4,8 г сырого указанного в заголовке соединения, в результате хроматографии которого (SiO₂, этилацетат) в виде светло-желтых кристаллов выделяют 1,4 г (выход: 30%) чистого указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (400 МГц, СDСl₃): 1,25-2,40 (m, 10Н), 5,12 (s, 2H), 7,08-7,16 (m, 2H), 7,30-7,50 (m, 9Н), 8,50 (d, 2H) MC (m/z): 471,2 (МН⁺) в) 4-(4-фторфенил)-2-(1-аминоциклогексил)-5-(4-пиридил)имидазол (243-653) 1,6 г (4 ммоль) 4-(4-фторфенил)-2-[(1-N-карбобензилокси)циклогексил]-5-(4-пиридил)имидазола под давлением 1 атм в присутствии 0,7 г 10%-ного Pd/C в течение 2 ч при комнатной температуре растворяют в 140 мл EtOH и гидрогенизируют. В результате фильтрования и выпаривания растворителя с последующей перекристаллизацией из этилацетата/диэтилового эфира в виде не совсем белых кристаллов получают 0,63 г (выход: 47%) целевого амина.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): 1,25-1,78 (m, 8H), 1,95-2,10 (широкий t, 2H), 7,25-7,34 (широкий t, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,47-7,52 (m, 2H), 8,43 (d, 2H) MC (m/z): 336 (M⁺) Пример 19. 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(4-н-бутилокси-1-метилпиперидин 4 ил) имидазол 22,2 г (63 ммоль) продукта из примера 12, т.е. 4-(4-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-(4-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)имидазола при нагревании до 40^o С растворяют в 1 л 1-бутанола. По каплям добавляют 27,8 г (283 ммоль) концентрированной H₂SO₄ и первоначально образующуюся суспензию кипятят в течение 3,5 ч, одновременно отгоняя ~200 мл 1-бутанола. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 500 мл насыщенного раствора Nа₂СО₃. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают досуха. В результате хроматографии (SiO₂, трет-бутилметиловый эфир/МеОН/концентрированный раствор NH₃ в соотношении от 96/4/0,4 до 70/30/1) получают в виде желтых кристаллов 15,5 г (выход: 60,3%) указанного в заголовке соединения. Образец перекристаллизовывают из смеси CH₂Cl₂/трет-бутилметиловый эфир с получением бесцветных кристаллов; t_пл: 177^oС.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): смесь таутомеров, которые дублируют сигналы ароматических групп: 0,80 (широкий t, 3Н), 1,25-1,35 (m, 2H), 1,38-1,48 (m, 2H), 2,12 (широкий s, 4Н), 2,18 (s, 3Н), 2,35 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 7,18 (t, 0,5H), 7,32 (t, 1,5H), 7,40 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 8,40 (d, 1,5H), 8,53 (d, 0,5H) MC (m/z): 408 (М⁺, 20%); 351 (100%); 335 (95%) Соединения по изобретению в форме свободных соединений, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей или физиологически расщепляемых сложных эфиров, которые проявляют фармакологическое действие и могут быть использованы в виде фармацевтических препаратов, например, в терапии, при лечении заболеваний и состояний, как это изложено ниже, в дальнейшем называются как средства по изобретению.

Средства по изобретению обладают, в частности, способностью ингибировать МАР-киназу р38 (активированная митогеном протеинкиназа). Таким образом, действие средств по изобретению заключается в подавлении продуцирования воспалительных цитокинов, таких как ФНО_ и ИЛ-1, a также в способности блокировать воздействие этих цитокинов на их клетки-мишени. Это и другое фармакологическое действие средств по изобретению может быть проиллюстрировано на примере стандартных методов испытаний, как это, например, описано ниже.

Исследование с помощью МАР-киназы р38 Субстратом (GST-ATF-2; слитый протеин, включающий с 1 по 109 аминокислоту протеина ATF-2 и протеин GST, полученный экспрессией в Е.coli), покрывают лунки титрационных микропланшет (50 мкл/лунку; 1 мкг/мл в ЗФР/0,02% азида Na) и инкубируют в течение ночи при 4^oС. На следующий день титрационные микропланшеты четырежды промывают смесью ЗФР/0,5% Твина 20/0,02% азида Na и блокируют смесью ЗФР/2% БСА/0,02% азида Na при 37^oС в течение 1 ч. Планшеты вновь 4 раза промывают смесью ЗФР/0,5% Твина 20/0,02%. Затем начинают реакцию активации киназы добавлением к 10-микролитровым аликвотам следующих реагентов с доведением конечного объема реакционной смеси до 50 мкл.

1. Средства по изобретению, титрованные либо последовательными 10-кратными разведениями, либо растворителем (ДМСО), либо водой до концентрации от 10 до 0,001 мкМ.

2. Буфер для киназы (5-кратный); рН: 7,4; 125 мМ Hepes (исходный 1 М раствор; Gibco 15630-056), 125 мМ _глицерофосфат (Sigma G-6251): 125 мМ MgCl₂ (Merck 5833); 0,5 мМ ортованадат натрия (Sigma 5-6508), 10 мМ дитиотреитол (Boehringer Mannheim 708992). Буфер для киназы (5-кратный) должен быть свежеприготовленным в день испытания из исходных растворов 5-кратной концентрации, выдерживаемых при КТ. Дитиотреитол хранят при -20^oС и добавляют в качестве последнего реагента.

3. МАР-киназа His-p38 (10 нг/лунку; Novartis - слитый протеин, включающий полноразмерную МАР-киназу р38 мыши и метаболитный гистидин, полученный экспрессией в Е.coli).

4. Охлажденный раствор АТФ (конечная концентрация 120 мкМ; Sigma А-9187).

5. Вода.

После инкубации в течение 1 ч при 37^oС реакцию активации киназы останавливают четырехкратным промыванием планшетов, как это указано выше. Далее фосфорилированный GST-ATF-2 определяют добавлением: 1) антитела к ATF-2 PhosphoPlus (Thr 71) (50 мкл/лунку; конечное разведение 1/1000 в смеси ЗФР/2% БСА/0,02% азида Na; New England Biolabs 9221L) с инкубацией в течение 90 мин при КТ; 2) меченного биотином козьего антитела к кроличьему IgG (50 мкл/лунку; конечное разведение 1/3000 в смеси ЗФР/2% БСА/0,02% азида Na; Sigma В-9642) с инкубацией в течение 90 мин при КТ; 3) стрептавидин-щелочной фосфатазы (50 мкл/лунку; конечное разведение 1/5000 в смеси ЗФР/2% БСА/0,02% азида Na; Jackson Immunoresearch 016-050-084) с инкубацией в течение 30 мин при КТ; 4) субстрата [100 мкл/лунку; фосфатазный субстрат в таблетках Sigma 104, 5 мг/таблетку; 104-105; 1 мг/мл в буфере для субстрата, диэтаноламин (97 мл/л; Merck 803116) + MgCl₂6H₂O (100 мг/л; Merck 5833) + азид Na (0,2 г/л) + 1M HC1 до рН 9,8] с инкубацией в течение 30 мин при КТ.

После стадий 1, 2 и 3 титрационные микропланшеты четыре раза промывают смесью ЗФР/0,5% Твина 20/0,02% азида Na. После стадии 4 планшеты считывают с помощью планшет-ридера фирмы Bio-Rad в двухволновом режиме (измерительный фильтр на 405 нм и эталонный фильтр на 490 нм). Вычитают фоновое значение (без АТФ) и с помощью компьютерной программы Origin (4-параметровая логистическая функция) рассчитывают значения ИК₅₀.

Значения ИК₅₀ средств по изобретению при ингибировании МАР-киназы р38, когда их определяют в ходе проведения вышеописанного испытания, как правило, находятся в интервале от примерно 1 мкМ до примерно 10 нМ или менее. Так, например, в таком испытании значение ИК₅₀ для соединения из примера 17 составляет примерно 10 нМ.

Испытание на ингибирование выделения ФНО_ из hPBMC Мононуклеарные клетки периферической крови человека (hPBMC) получают из периферической крови здоровых добровольцев путем разделения в градиенте плотности фиколл-гипак в соответствии с методом Hansell и др., J. Imm. Methods (1991) 145: 105, и используют в концентрации 10⁵ клеток/лунку в среде RPMI 1640 плюс 10% фетальной телячьей сыворотки (ФТС). Перед добавлением _интерферона (IFN_) (100 ед/мл) и липополисахарида (ЛПС) (5 мг/мл) клетки инкубируют с серийными разведениями тестируемых соединений в течение 30 мин при 37^o С и в дальнейшем дополнительно инкубируют в течение трех часов. Инкубацию завершают центрифугированием при 1400 об/мин в течение 10 мин. ФНО_ в супернатанте определяют с помощью коммерчески доступного набора для твердофазного иммуноферментного анализа [Innotest hTNF, фирма Innogenetics N.V., Цвийнаарде, Бельгия). Средства по изобретению тестируют в концентрации 0-10 мкМ. В ходе проведения этого исследования приведенные в качестве примеров средства по изобретению, как правило, подавляют выделение ФНО при значениях ИК₅₀ от примерно 1 мкМ до примерно 10 нМ или менее. Так, например, значение ИК₅₀ для соединения из приме