Биоразлагающиеся полимеры, способные к восстановлению формы

Биоразлагающиеся полимеры, способные к восстановлению формы

Реферат

 

Изобретение относится к биоразлагаемым и биосовместимым полимерным композициям с памятью собственной формы, которые могут найти применение в изделиях медицинского назначения и в качестве носителей терапевтических или диагностических агентов. Примерами таких полимеров являются PLG2000, PDS1300, PLGA2000 или PDC40. Изобретение расширяет арсенал средств или изделий заявленного назначения. 2 с. и 25 з.п.ф-лы, 8 ил., 15 табл.

Предпосылки создания изобретения Данная заявка в общем относится к области полимеров, способных к восстановлению формы, а более конкретно к биоразлагающимся полимерам, способным к восстановлению формы.

Способностью к восстановлению формы (память формы) является способность материала помнить свою первоначальную форму либо после механической деформации (фиг. 1), что является односторонним эффектом, либо при охлаждении и нагревании (фиг. 2), что является двухсторонним эффектом. Это явление основано на структурном фазовом превращении.

Первыми материалами, известными как имеющие эти свойства, были металлические сплавы с памятью формы (МСПФ) (SMAs), включая сплавы TiNi (Нитинол), CuZnAl и FeNiAl. Структурное фазовое превращение этих материалов известно как мартенситное превращение. Эти материалы были предложены для различных применений, включая сосудистые стенты, медицинские проводники, ортодонтные проводники, гасители вибрации, муфты трубопроводов, электросоединители, термостаты, пускатели, оправы очков и каркасы бюстгальтеров. Эти материалы еще не используется широко, в частности, потому что они являются относительно дорогими.

Полимеры с памятью формы (ПМПФ) (SMPs) были разработаны для замены или усиления использования МСПФ (SMAs), в частности, потому что полимеры являются легкими, имеющими высокую способность восстанавливать форму, легкими в обращении и экономичными по сравнению с МСПФ (SMAs). В литературе ПМПФ (SMPs) обычно характеризуются как фазово-сегрегированные линейные блок-сополимеры, имеющие жесткий сегмент и мягкий сегмент. Жесткий сегмент является обычно кристаллическим с определенной точкой плавления, а мягкий сегмент является обычно аморфным с определенной температурой стеклования. В некоторых вариантах, однако, жесткий сегмент является аморфным и имеет скорее температуру стеклования, чем точку плавления. В других вариантах мягкий сегмент является кристаллическим и имеет скорее точку плавления, чем температуру стеклования, точка плавления или температура стеклования мягкого сегмента является значительно более низкой, чем точка плавления или температура стеклования жесткого сегмента.

Когда ПМПФ (SMP) нагревается выше точки плавления или температуры стеклования жесткого сегмента, материал может формоваться. Эту (первоначальную) форму можно запомнить при охлаждении ПМПФ (SMP) ниже точки плавления или температуры стеклования жесткого сегмента. При охлаждении формованного ПМПФ (SMP) ниже точки плавления или температуры стеклования мягкого сегмента, когда форма реформируется, фиксируется новая (промежуточная) форма. Первоначальная форма восстанавливается при нагревании материала выше точки плавления или температуры стеклования или другого термического перехода мягкого сегмента, но ниже точки плавления или температуры стеклования или другого термического перехода жесткого сегмента. В другом способе закрепления промежуточной формы материал деформируется при температуре ниже Тперех мягкого сегмента, приводя к напряжению и деформации, которые поглощаются мягким сегментом. Когда материал нагревается выше точки плавления или температуры стеклования мягкого сегмента, но ниже точки плавления (или температуры стеклования) жесткого сегмента, напряжения и деформации снимаются, и материал возвращается к своей первоначальной форме. Возвращение к первоначальной форме, которое возникает при увеличении температуры, называется термическим эффектом памяти формы. Свойствами, которые описывают способности материала восстанавливать форму, являются возврат первоначальной формы и закрепленность промежуточной формы.

Патент ЕР-А-0326426 (Japan Medical Supply Co., Ltd.) рассматривает изделия, полученные формованием биоразлагающихся полимеров, способных к восстановлению формы, образованных из гомополимера лактида или гликолида. Эти полимеры изменяют форму только как функцию увеличения температуры и являются очень ограниченными в применении, так как оба полимера являются довольно хрупкими с удлинениями при разрыве менее 10%.

Некоторые физические свойства ПМПФов (иные, чем способность запоминать форму) значительно изменяются под влиянием внешних изменений температуры и напряжения, особенно в точке плавления или при температуре стеклования или другого термического эффекта мягкого сегмента. Эти свойства включают модуль упругости, жесткость, эластичность, паропроницаемость, демпфирование, показатель преломления и диэлектрическую постоянную. Модуль упругости (отношение напряжении в теле к соответствующей деформации) ПМПФ может изменяться в 200 раз при нагревании выше точки плавления или температуры стеклования мягкого сегмента. Жесткость материала также резко меняется, когда мягкий сегмент находится при или выше точки плавления или температуры стеклования. Когда материал нагревается до температуры выше точки плавления или температуры стеклования мягкого сегмента, демпфирующая способность может быть в пять раз выше, чем у традиционного каучукового продукта. Материал может легко восстановить свою первоначальную форму последующими многочисленными термическими циклами и может быть нагрет выше точки плавления жесткого сегмента и охлажден для фиксации новой первоначальной формы.

Традиционнее полимеры, способные к восстановлению формы, обычно являются сегментированными полиуретанами и имеют жесткие сегменты, которые включают ароматические остатки. Патент США 5145935 (Hayashi), например, рассматривает полиуретановое эластомерное формованное изделие, способное к восстановлению формы, полученное из полиуретанового эластомера, полимеризованного из бифункционального диизоцианата, бифункционального полиола и бифункционального удлинителя цепи.

Примеры полимеров, используемых для получения жестких и мягких сегментов известных ПМПФов, включают различные простые полиэфиры, полиакрилаты, полиамиды, полисилоксаны, полиуретаны, полиэфирамиды, полиуретан/мочевины, поли(простой эфир)(сложные эфиры) и уретан/бутадиеновые сополимеры. Смотри, например, патент США 5506300 (Ward et al.), патент США 5145935 (Hayashi), патент США 5665822 (Bitler et al.) и работу Gorden "Applications of Shape Memory Polyurethanes", Proceedings of the First International Conference on Shape Memory and Superelastic Technologies, SMST International Committee, pp. 115-119 (1994).

Хотя эти полимеры были предложены для ряда применений, их медицинские применения ограничены устройствами, которые не имплантируются или не оставляются в теле человека. Желательно иметь полимеры, способные к восстановлению формы, но которые являются биоразлагающимися. Многие другие применения биоразлагающихся полимеров, способных к восстановлению формы, являются очевидными, например, для использования в получении вкладышей пеленок и медицинских простыней или в упаковках пищи или других материалов, где имеются проблемы утилизации. Из коммерчески доступных полиуретановых материалов не очевидно, что они могут вводить биоразлагающиеся материалы в полимер, способный к восстановлению формы, и сохранять структурные и другие физические и химические свойства, которые являются существенными для полимеров, способных к восстановлению формы, их применения. Кроме того, компоненты известных полиуретановых полимеров, способных к восстановлению формы, содержат ароматические группы, которые, как ожидается, не являются биосовместимыми.

Поэтому целью настоящего изобретения является создание биоразлагающихся полимеров, способных к восстановлению формы.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание полимеров, способных к восстановлению формы, физические и химические структуры которых отличаются от имеющихся в традиционных полимерах, способных к восстановлению формы.

Краткое описание изобретения Рассматриваются биоразлагающиеся полимерные композиции, способные к восстановлению формы, изготовленные из них изделия и способы их получения и применения. Полимерные композиции включают один или более жестких сегментов и один или более мягких сегментов, где композиции являются биосовместимыми, а, по меньшей мере, один из сегментов является биоразлагающимся или, по меньшей мере, один из сегментов является связанным с другим сегментом посредством биоразрушающейся связи.

Точка плавления или температура стеклования, или другой термический эффект (далее Тперех) жесткого сегмента является, по меньшей мере, на 10^oС и предпочтительно на 20^oС выше Тперех мягкого сегмента. Температура Тперех жесткого сегмента находится предпочтительно между -30 и 270^oС, более предпочтительно между 30 и 150^oС и наиболее предпочтительно между 30 и 100^oС. Массовое соотношение (жесткий сегмент): (мягкие сегменты) находится между примерно 5: 95 и 95:5, предпочтительно между 20:80 и 80:20. Полимеры, способные к восстановлению формы, содержат, по меньшей мере, одну физическую сшивку (физическое взаимодействие жесткого сегмента) или содержат ковалентные сшивки вместо жесткого сегмента. Полимеры, способные к восстановлению формы, также могут быть взаимопроникающими сетками или полувзаимопроникающими сетками.

Помимо переходов в состоянии от твердого к жидкому состоянию (точка плавления или температура стеклования) жесткие и мягкие сегменты могут подвергаться переходам от твердого к твердому состоянию и могут подвергаться ионным взаимодействиям, включающим полиэлектролитные сегменты и надмолекулярные явления на основе высокоорганизованных водородных связей.

Любые полимеры, которые являются кристаллическими или аморфными и имеют Тперех в определенном здесь интервале, могут быть использованы для образования жестких и мягких сегментов. Типичные представители биоразлагающихся полимеров включают полигидроксикислоты, полиалканоаты, полиангидриды, полифосфазены, поли(простой эфир)(сложные эфиры), поли (сложный эфир)амиды, сложные полиэфиры и полиорто(сложные эфиры). Типичные примеры биоразрущающихся связей включают сложно эфирные, амидные, ангидридные, карбонатные и орто(сложно эфирные) связи.

Промышленные изделия могут быть получены из полимерных композиций, способных к восстановлению формы, например, литьевым формованием, пневмоформованием, экструзией и лазерной абляцией. Для получения предметов, имеющих форму в памяти, предмет может быть отформован при температуре выше Тперех жесткого сегмента и охлажден до температуры ниже Тперех мягкого сегмента. Если предмет последовательно формуется во вторую форму, он может быть возвращен в свою первоначальную форму нагреванием предмета выше Тперех мягкого сегмента и ниже Тперех жесткого сегмента.

Термоотверждающиеся полимеры могут быть получены предварительным формованием макромономеров, например экструзией с фиксированием первоначальной формы при температуре выше Тперех термоотверждающегося полимера, например, при фотоотверждении реакционных групп на макромономере.

Описание чертежей На фиг. 1 показан односторонний эффект способности к восстановлению формы.

На фиг. 2 показан двухсторонний (термический) эффект способности к восстановлению формы.

На фиг. 3 показаны комбинации соответствующих классов термопластичных материалов.

На фиг. 4 представлена последовательность реакций для синтеза предпочтительного фотосшивающего агента.

На фиг. 5 показан фотоиндуцированный эффект способности к восстановлению формы.

На фиг. 6 показан механизм термического эффекта способности к восстановлению формы для многоблочного сополимера.

На фиг. 7 представлен график, показывающий зависимость напряжение - удлинение для многоблочного сополимера, способного к восстановлению формы.

На фиг. 8 представлен график, показывающий температуру плавления диолов, диметакрилатов и термоотверждающихся полимеров из поли(-капролактона) как функцию молекулярной массы М_n макромономеров.

Подробное описание изобретения Рассматриваются биоразлагающиеся полимерные композиции, способные к восстановлению формы, изготовленные из них изделия и способы получения и применения.

Определения Как использовано здесь, термин "биоразлагающиеся" относится к материалам, которые являются биопоглощающимися и/или деструктируют и/или разрушаются механическим разрушением при взаимодействии с физиологическим окружением на компоненты, которые являются метаболизуемыми или выделяемыми в течение периода времени от минут до трех лет, предпочтительно менее одного года, при сохранении необходимой структурной целостности. Как использовано здесь по отношению к полимерам, термин "деструктировать" относится к расщеплению полимерной цепи, так что молекулярная масса становится почти постоянной на олигомерном уровне, а частицы полимера сохраняют последующую деструкцию. Термин "полностью деструктировать" относится к расщеплению полимера на молекулярном уровне, так что имеется по существу полная потеря массы. Используемый здесь термин "деструктировать" включает "полностью деструктировать", если не указано иное.

Полимер является полимером, способным к восстановлению формы, если первоначальная форма полимера восстанавливается при нагревании его выше температуры восстановления формы (определенной как Тперех мягкого сегмента), даже если первоначально формованная форма полимера разрушается механически при более низкой температуре, чем температура восстановления формы, или запомненная форма восстанавливается при применении других факторов.

Как использовано здесь, термин "сегмент" относится к блоку или чередованию полимера, образующему часть полимера, способного к восстановлению формы.

Как использовано здесь, термины жесткий сегмент и мягкий сегмент являются относительными терминами, относящимися к Тперех сегментов. Жесткий сегмент (сегменты) имеет более высокую Тперех, чем мягкий сегмент (сегменты).

Полимеры, способные к восстановлению формы, могут включать, по меньшей мере, один жесткий сегмент и, по меньшей мере, один мягкий сегмент или могут включать, по меньшей мере, один вид мягкого сегмента, где, по меньшей мере, один вид мягких сегментов является сшитым, без присутствия жесткого сегмента.

Жесткие сегменты могут быть линейными олигомерами или полимерами и могут быть циклическими соединениями, такими как кроновые эфиры, циклические ди-, три- или олигопептиды и циклические олиго((сложный эфир)амиды).

Физическое взаимодействие между жесткими сегментами может быть на основе зарядпереносящих комплексов, водородных связей или других взаимодействий, поскольку некоторые сегменты имеют температуры плавления, которые являются выше температуры деструкции. В этих случаях отсутствует температура плавления или стеклования для сегмента. Для изменения связи сегмента требуется нетермический механизм, такой как растворитель.

Массовое соотношение (жесткий сегмент):(мягкие сегменты) находится между примерно 5:95 и 95:5, предпочтительно между 20:80 и 80:20.

Полимерные композиции, способные к восстановлению формы Термопластичные материалы, способные к восстановлению формы, профилируются/формуются в желаемую форму выше Тперех жесткого сегмента (сегментов) и охлаждаются до температуры ниже температуры восстановления формы, где полимер может подвергаться механической деформации, и в полимере возникают деформации. Первоначальная форма деформированных полимеров восстанавливается при нагревании их до температуры выше температуры восстановления их формы. Выше этой температуры деформации в полимере снимаются, позволяя полимеру вернуться в первоначальную форму. Напротив, термоотверждающиеся материалы, способные к восстановлению формы, формуются в желаемую форму до того, как полимеризуются макромономеры, используемые для образования термоотверждающихся полимеров. После того как форма фиксируется, макромономеры полимеризуются.

Полимерные композиции предпочтительно сжимаются, по меньшей мере, на 1% или расширяются, по меньшей мере, на 5% от первоначальной толщины при температуре ниже температуры восстановления формы с деформацией, фиксируемой в результате применения таких факторов, как тепло, свет, ультразвук, магнитные поля и электрические поля. В некоторых вариантах материалы показывают степень восстановления 98 (сравни с экспериментальными примерами).

Когда прикладывается значительное напряжение, приводящее к усиленной механической деформации при температуре ниже температуры восстановлении формы, деформации остаются в мягких сегментах или аморфных областях, и изменение формы в массе сохраняется даже после частичного снятия деформации за счет эластичности полимера. Если конфигурация молекулярных цепей разупорядочивается под влиянием правильного группирования молекулярных цепей при температуре ниже температуры стеклования, предполагается, что перегруппировка молекулярных цепей имеет место через увеличение размера объема и снижение содержания свободного объема. Первоначальная форма восстанавливается в результате усадки агрегатов жестких сегментов при повышении температуры в соответствии с жестким контролем конформаций цепей и форма полимера возвращается к запомнившейся форме.

В дополнение к изменениям в состоянии от твердого к жидкому состоянию (точка плавления или температура стеклования) жесткие и мягкие сегменты могут подвергаться ионным взаимодействиям, включающим полиэлектролитные сегменты или надмолекулярные эффекты на основе высокоорганизованных водородных связей. Полимер, способный к восстановлению формы, может также подвергаться переходам из твердого состояния в твердое состояние (например, изменение в морфологии). Переходы из твердого состояния в твердое состояние являются также хорошо известными специалистам, например, в поли(стирол-блок-бутадиене).

Различные изменения могут иметь место в структуре предмета, формованного с использованием полимеров, способных к восстановлению формы. Если предметы являются трехмерными, изменения формы могут быть двухмерными. Если предметы являются в основном двухмерными, такими как волокна, тогда изменения формы могут быть одномерными, например вдоль длины. Термическая и электрическая проводимость материалов также может меняться под воздействием изменений температуры.

Влагопроницаемость композиций может варьироваться, особенно, когда полимер формуется в тонкую пленку (то есть менее примерно 10 мкм). Некоторые полимерные композиции в их первоначальной форме имеют достаточную проницаемость, так что молекулы водяного пара могут проходить через полимерную пленку, тогда как молекулы воды не являются большими достаточно для проникновения через полимерную пленку. Полученные материалы имеют низкую влагопроницаемость при температурах ниже комнатной температуры и высокую влагопроницаемость при температурах выше комнатной температуры.

Для введения изменений формы могут быть использованы факторы, иные, чем температура. Как описано ниже по отношению к некоторым вариантам, изменения формы могут быть получены в результате воздействия световой активации или агента, такого как ион, который изменяет межполимерные связи.

1. Полимерные сегменты Сегменты предпочтительно являются олигомерами. Как использовано здесь, термин "олигомер" относится к молекуле с линейной цепью, имеющей молекулярную массу до 15000 Да.

Полимеры выбираются на основе желаемой температуры (температур) стеклования (если, по меньшей мере, один сегмент является аморфным) или точки (точек) плавления (если, по меньшей мере, один сегмент является кристаллическим), которая, в свою очередь, выбирается на основе желаемых применений с учетом среды использования, предпочтительно среднечисленная молекулярная масса полимерного блока превышает 400 и предпочтительно находится в интервале между 500 и 15000.

Температура перехода, при которой полимер резко становится мягким и деформируется, может регулироваться путем изменения мономерной композиции и вида мономера, что дает возможность регулировать эффект способности к восстановлению формы при желаемой температуре.

Термические свойства полимеров могут быть определены, например, динамическим механическим термоанализом или методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Кроме того, точка плавления может быть определена с использованием стандартного оборудования для определения точки плавления.

I. Термореактивные или термопластичные полимеры Полимеры могут быть термореактивными или термопластичными полимерами, хотя термопластичные полимеры могут быть предпочтительными благодаря легкости их формования.

Предпочтительно степень кристалличности полимера или полимерного блока (блоков) находится между 3 и 80%, более предпочтительно между 3 и 60%. Когда степень кристалличности превышает 80%, тогда все мягкие сегменты являются аморфными, и готовая полимерная композиция имеет плохие характеристики способности к восстановлению формы.

Модуль упругости при растяжении полимеров ниже Тперех обычно находится между 50 МПа и 2 ГПа (гигапаскаля), тогда как модуль упругости при растяжении полимеров выше Тперех обычно находится между 1 и 500 МПа. Предпочтительно соотношение модулей упругости выше и ниже Тперех составляет 20 или более. Чем выше соотношение, тем лучше способность к восстановлению формы готовой полимерной композиции.

Полимерные сегменты могут быть натуральными или синтетическими, хотя синтетические полимеры являются предпочтительными. Полимерные сегменты могут быть биоразлагающимися или небиоразлагающимися, хотя конечная полимерная композиция, способная к восстановлению формы, является биоразлагающейся. Биосовместимые полимеры являются особенно предпочтительными для медицинских применений. В общем случае эти материалы разрушаются гидролизом, при выдержке в воде или в ферментах в физиологической среде, поверхностной эрозией, эрозией в массе или их комбинацией. Небиоразлагающиеся полимеры, используемые для медицинских применений, предпочтительно не включают ароматические группы, иные, чем группы, присутствующие в аминокислотах, встречающихся в природе.

Типичные представители полимерных сегментов или полимеров включают протеины, такие как зеин, модифицированный зеин, казеин, желатин, клейковина, белок сыворотки и коллаген, и полисахариды, такие как альгинат, целлюлозы, декстраны, пуллулан, и полигуалуроновую кислоту, а также хитин, поли(3-гидроксиалкноаты), особенно поли(-гидроксибутират), поли(3-гидроксиоктаноат) и поли(3-гидроксижирные кислоты).

Типичные представители природных биоразлагающихся полимерных сегментов или полимеров включают полисахариды, такие как альгинат, декстран, целлюлоза, коллаген и их химические производные (замещения, введение химических групп, например алкила, алкилена, гидроксилирование, окисление и другие модификации), белки, такие, как альбумин, зеин и их сополимеры и смеси, в отдельности или в комбинации с синтетическими полимерами.

Типичные представители синтетических полимерных блоков включают полифосфазены, поливиниловые спирты, полиамиды, поли(сложный эфир)амиды, полиаминокислоты, синтетические полиаминокислоты, полиангидриды, поликарбонаты, полиакрилаты, полиалкилены, полиакриламиды, полиалкиленгликоли, полиалкиленоксиды, полиалкилентерефталаты, полиорто(сложные эфиры), поливиниловые (простые эфиры), поливиниловые (сложные эфиры), поливинилгалоиды, поливинилпирролидон, сложные полиэфиры, полилактиды, полигликолиды, полисилоксаны, полиуретаны и их сополимеры.

Примеры соответствующих полиакрилатов включают полиметилметакрилат, полиэтилметакрилат, полибутилметакрилат, полиизобутилметакрилат, полигексилметакрилат, полиизодецилметакрилат, полилаурилметакрилат, полифенилметакрилат, полиметилакрилат, полиизопропилакрилат, полиизобутилакрилат и полиоктадецилакрилат.

Синтетически модифицированные природные полимеры включают производные целлюлозы, такие как алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы, нитроцеллюлозы и хитозан. Примеры соответствующих производных целлюлозы включают метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксибутилметилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозу, триацетат целлюлозы и натриевую соль сульфата целлюлозы. Все они вместе называются здесь как "целлюлозы".

Типичные представители синтетических разрушающихся полимерных сегментов или полимеров включают полигидроксикислоты, такие как полилактиды, полигликолиды и их сополимеры, полиэтилентерефталат, полигидроксимасляная кислота, полигидроксивалериановая кислота, поли[лактид-со-(-капролактон)] , поли[гликолид-со-(-капролактон)] , поликарбонаты, полипсевдоаминокислоты, полиаминокислоты, полиангидриды, полиорто(сложные эфиры) и их смеси и сополимеры.

Примеры небиоразлагающихся полимерных сегментов или полимеров включают сополимер этилена с винилацетатом, полиметакриловую кислоту, полиамиды, полиэтилен, полипропилен, полистирол, поливинилхлорид, поливинилфенол и их сополимеры и смеси.

Также могут использоваться быстро биоэродируемые полимеры, такие как поли(лактид-со-гликолиды), полиангидриды и полиорто(сложные эфиры), которые имеют карбоксильные группы, расположенные на наружной поверхности в качестве гладкой поверхности полимерных эродов. К тому же полимеры, содержащие подвижные связи, такие как полиангидриды и поли(сложные эфиры), являются хорошо известными своей гидролитической реакционноспособностью. Их скорости гидролитической деструкции можно обычно изменить простыми изменениями в полимерной макромолекуле и структуре их чередований.

Различные полимеры, такие как полиацетилен и полипиррол, являются проводящими полимерами. Эти материалы являются особенно предпочтительными для применений, в которых важной является электрическая проводимость. Примеры этих применений включают тканевую инженерию и любое биомедицинское применение, где должен стимулироваться рост клеток. Эти материалы могут найти особое использование в области компьютерной техники, так как они способны абсорбировать тепло без увеличения температуры лучше, чем МСПФ. Проводящие полимеры с памятью формы используются в области тканевой инженерии для стимулирования роста ткани, например, нервной ткани.

2. Гидрогели Полимер может быть в форме гидрогеля (обычно абсорбирующего до примерно 90 мас. % воды) и может быть, необязательно, ионно сшит многовалентными ионами или полимерами. Ионное сшивание между мягкими сегментами может использоваться для удержания структуры, которая, будучи деформированной, может быть преобразована при разрыве ионных сшивок между мягкими сегментами. Полимер также может быть в форме геля в растворителях, иных, чем вода или водные растворы. В этих полимерах промежуточная форма может быть фиксирована гидрофильными взаимодействиями между мягкими сегментами.

В другом варианте полимер, способный к восстановлению формы, включает, по меньшей мере, один сегмент, который имеет Тперех между -40 и 270^oС и, по меньшей мере, один сегмент, который является связанным с, по меньшей мере, одним первым сегментом и который содержит ионные взаимодействия достаточной прочности, так что второй сегмент способен образовать физическую сшивку, где, по меньшей мере, один из первых или вторых сегментов включает биоразлагающийся участок, или, по меньшей мере, один из первых сегментов является связанным с, по меньшей мере, одним из вторых сегментов через биоразрушающуюся связь.

Гидрогели могут быть образованы из полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, полиакрилатов, полиэтилентерефталата, поливинилацетата и их сополимеров и смесей. Некоторые полимерные сегменты, например, акриловой кислоты, являются эластомерными, только когда полимер гидратируется и образуются гидрогели. Другие полимерные сегменты, например, метакриловой кислоты, являются кристаллическими и способны плавиться, даже когда полимеры не гидратируются. Может использоваться любой тип полимерного блока в зависимости от желаемого применения и условий использования.

Например, для сополимеров акриловой кислоты, способность к восстановлению формы наблюдается только в состоянии гидрогеля, потому что звенья акриловой кислоты являются значительно гидратированными и ведут себя подобно мягкому эластомеру с очень низкой температурой стеклования. В сухом состоянии звенья акриловой кислоты ведут себя как жесткий пластик даже выше температуры стеклования и не показывают резкого изменения механических свойств при нагревании. Напротив, сополимеры, включающие метилакрилатные полимерные сегменты в качестве мягких сегментов, показывают способность к восстановлению формы даже в сухом состоянии.

3. Полимеры, способные образовывать гель при повышенных температурах Некоторые полимеры, например поли(этиленоксид-со-пропиленоксид) (торговая марка ПЛУРОНИКС), растворяются в воде при температурах ниже температуры тела человека и становятся гидрогелями при температурах выше температуры тела человека. Введение этих полимеров в качестве сегментов в полимеры, способные к восстановлению формы, обеспечивает их способностью реагировать на изменения температуры в манере, противоположной типичным полимерам, способным к восстановлению формы. Эти материалы восстанавливают их форму при охлаждении ниже их температуры восстановления формы скорей, чем нагреваются выше их температуры восстановления формы. Это явление называется обратным термическим эффектом способности к восстановлению формы. Полимерные композиции, способные к восстановлению формы, включающие эти полимерные сегменты, используются в различных биомедицинских применениях, где полимер может вводиться как жидкость и охлаждаться для восстановления заданной формы in situ. Обратный термический эффект способности к восстановлению формы может быть получен при введении двух различных сегментов в полимер, которые являются смешивающимися при температурах ниже Тсмеш, но являются несмешивающимися при более высоких температурах. Фазовое разделение при более высоких температурах стабилизирует промежуточную форму.

Полимеры могут быть получены из коммерческие источников, таких как фирмы Sigma Chemical Co., Сент-Луис, Миссури; Polysciences, Уорентон, Пенсильвания; Aldrich Chimacal Co., Милуоки, Висконсин; Fluka, Ронконкома, Нью-Йорк, и BioRad, Ричмонд, Калифорния. Альтернативно полимеры могут быть синтезированы из мономеров, полученных из коммерческих источников, с использованием обычной технологии.

II. Агрегат из полимерных сегментов Полимер, способный к восстановлению формы, включает один или белее жестких сегментов и один или более мягких сегментов, где, по меньшей мере, один из сегментов является биоразлагающимся, или, по меньшей мере, один из сегментов связан с другим сегментом посредством биоразрушающейся связи. Типичные примеры биоразрушающихся связей включают сложноэфирные, амидные, ангидридные, карбонатные или орто(сложноэфирные) связи.

1. Полимерные структуры Эффект способности к восстановлению формы основан на морфологии полимеров. По отношению к термопластичным эластомерам первоначальная форма предмета фиксируется физическими сшивками, обусловленными жестким сегментом. По отношению к термоотверждающимся полимерам мягкие сегменты сшиваются ковалентно вместо сшивки жесткими сегментами, первоначальная форма фиксируется процессом сшивки.

В противоположность существующим сегментированным полиуретановым ПМПФ не требуется, чтобы описанные здесь сегменты композиций были линейными. Сегменты могут быть частично привитыми или присоединенными в боковых дендримерных группах.

А. Термопластичные и термоэластичные полимеры Полимеры могут быть в форме линейных двухблочных, трехблочных, четырехблочных или многоблочных сополимеров, разветвленных или привитых полимеров, термопластичных эластомеров, которые содержат дендритные структуры, и их смесей. На фиг.3 показаны некоторые из комбинаций соответствующих классов термопластичных материалов, образующих жесткие и мягкие сегменты. Термопластичная полимерная композиция с памятью формы может быть смесью одного или более гомо- или сополимера с одним или более двухблочных, трехблочных, четырехблочных или многоблочных сополимеров, разветвленных или привитых полимеров. Эти типы полимеров являются хорошо известными специалистам.

Как использовано здесь, термин "разлагающиеся термоотверждающиеся" относится к (i) термоотверждающимся ПМПФам, содержащим только один мягкий сегмент, который содержит расщепляющиеся связи, и (ii) термоотверждающимся ПМПФам, содержащим более одного мягкого сегмента, в которых, по меньшей мере, один мягкий сегмент является разлагающимся или в которых различные мягкие сегменты соединяются расщепляющимися связями. Разлагающиеся термоотверждающиеся полимеры могут также включать ковалентно сшитый кристаллизующийся мягкий сегмент, имеющий Тпл между 250 и -40^oС, или ковалентно сшитый кристаллизующийся мягкий сегмент, имеющий Тпл между 200 и 0^oС.

Имеется, по меньшей мере, четыре различных типа термоотверждающихся полимеров, которые имеют способность помнить форму. Они включают полимерные сетки, полувзаимопроникающие сетки, взаимопроникающие сетки и смешанные взаимопроникающие сетки.

i. Полимерные сетки Полимерная сетка получается ковалентным сшиванием макромономеров т.е. полимеров, которые содержат полимеризующиеся концевые группы, такие как двойные связи углерод-углерод. Процесс полимеризации может быть индуцирован использованием свето- или нагревочувствительных инициаторов или при вулканизации ультрафиолетовым светом (УФ-светом) без инициатора. Полимерные сетки, способные к восстановлению формы, получаются при сшивании одного или более мягких сегментов, которые соответствуют одному или более термическим переходам.

В варианте, предпочтительном для биомедицинских применений, сшивание осуществляется с использованием фотосшивающего агента и не требует химического инициатора. Фотосшивающий агент преимущественно исключает необходимость в молекулах инициатора, которые могут быть токсичными. На фиг.4 представлена диаграмма реакционной последовательности для синтеза предпочтительного фотосшивающего агента, который дает общий выход примерно 65%.

ii. Взаимопроникающие сетки Взаимопроникающие сетки (ВПС) определяются как сетки, где два компонента являются сшитыми, но не друг с другом. Первоначальная форма определяется сеткой с наиболее высокой плотностью сшивки и наиболее высокой механической прочностью. Материал имеет, по меньшей мере, две Тперех, соответствующие различным мягким сегментам обеих сеток.

iii. Смешанные взаимопроникающие сетки Смешанные ВПС включают, по меньшей мере, одну физически сшитую полимерную сетку (термопластичный полимер) и, по меньшей мере, одну ковалентно сшитую полимерную сетку (термоотверждающийся полимер), которые не могут быть разделены никакими физическими методами. Первоначальная форма фиксируется ковалентно сшитой сеткой. Промежуточные формы соответствуют Тперех мягких сегментов и Тперех жесткого сегмента термопластичного эластомерного компонента.

Особенно предпочтительная смешанная взаимопроникающая сетка получается полимеризацией реакционноспособного макромономера в присутствии термопластичного полимера, например, при фотополимеризации углерод-углеродных двойных связей. В этом варианте массовое отношение термоотверждающегося полимера к термопластичному полимеру находится предпочтительно между 5:95 и 95:5, более предпочтительно между 20:80 и 80:20.

iv.