Способ получения (e)-n-метил-n-(1-нафтилметил)-6,6- диметилгепт-2-ен-4-инил-1-амина или его кислотно-аддитивной соли

Способ получения (e)-n-метил-n-(1-нафтилметил)-6,6- диметилгепт-2-ен-4-инил-1-амина или его кислотно-аддитивной соли

Реферат

 

Изобретение относится к новому способу получения (Е)-N-метил-N-(1-нафтилметил)-6,6-диметилгепт-2-ен-4-инил-1-амина формулы (I) или его кислотно-аддитивной соли. Соединение формулы (I) имеет международное название "тербинафин" и используется в медицине как противогрибковое средство, предпочтительно против микоза, вызванного дермафитонами, поражающими кожу и ногти. Способ заключается в том, что вторичный спирт формулы (IV) подвергают реакции с соляной кислотой, взятой обычно в количестве 3-7 молей, предпочтительно 5-5,5 молей в виде концентрированного водного раствора. Полученное в результате соединение формулы (IIIb) в виде смеси Е- и Z-изомеров в соотношении 3,3-3,4: 1 подвергают взаимодействию с вторичным амином формулы (II) в растворителе типа алифатического кетона, например метилизобутилкетона, в присутствии основания, предпочтительно N, N-диизопропилэтиламина, обычно при температуре 20-80^oС в течение 0-16 ч, предпочтительно при 70-80^oС в течение 3-5 ч и необязательно - катализатора, представляющего собой соль йодистоводородной кислоты, например, в количестве 1-10% моль соли йодистоводородной кислоты, предпочтительно 5-7% моль тетрабутиламмоний-йодида. Затем полученное соединение формулы (I) в виде основания в растворе, например, метилизобутилкетона, с соотношением изомеров, составляющим 3,3-3,4: 1, с помощью водного раствора соляной кислоты превращают непосредственно в гидрохлорид, обычно с помощью 5-37% соляной кислоты при рН 1-3 при температуре 10-30^oС, предпочтительно с помощью 20-37% соляной кислоты при рН 1,5-2,0. Осажденный гидрохлорид Е-изомера отделяют, при необходимости выделяют в виде основания или превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Способ позволяет упростить выделение целевого изомера с высокой чистотой и позволяет его использовать в крупномассштабном производстве. 5 з. п. ф-лы, 1 табл.

Таблицы

Формула изобретения

1. Способ получения (Е)-N-метил-N-(1-нафтилметил)-6,6-диметилгепт-2-ен-4-инил-1-амина формулы (I)

или его кислотно-аддитивной соли путем проведения реакции вторичного спирта формулы (IV)

с соляной кислотой с последующим осуществлением реакции полученного в результате соединения формулы (IIIb)

содержащего Е- и Z-изомеры в соотношении 3,3-3,4:1, со вторичным амином формулы (II)

в растворителе типа алифатического кетона в присутствии основания и необязательно катализатора, представляющего собой соль йодистоводородной кислоты, с последующим превращением полученного соединения формулы (I) в основной форме с соотношением изомеров, составляющим 3,3-3,4:1, с помощью водного раствора соляной кислоты непосредственно в гидрохлорид и отделением осажденного гидрохлорида Е-изомера и при необходимости выделением основания в свободном состоянии и превращением в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

2. Способ по п.1, в котором для получения соединения формулы (IIIb) используют 3-7 моль, предпочтительно 5-5,5 моль, концентрированного водного раствора соляной кислоты.

3. Способ по п.1, в котором проводят реакцию соединения формулы (IIIb) со вторичным амином формулы (II) в присутствии основания, предпочтительно N,N-диизопропилэтиламина, при 20-80С в течение 0-16 ч, предпочтительно при 70-80С в течение 3-5 ч.

4. Способ по любому из пп.1 и 3, в котором при проведении реакции взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (IIIb) в качестве растворителя типа алифатического кетона используют метилизобутилкетон.

5. Способ по любому из пп.1, 3 и 4, в котором реакцию взаимодействия соединений формул (II) и (IIIb) в метилизобутилкетоне проводят в присутствии 1-10 моль% соли йодистоводородной кислоты, предпочтительно 5-7 моль% тетрабутиламмоний-йодида.

6. Способ по любому из пп.1, 3, 4 и 5, в котором соединение формулы (I), полученное в растворе метилизобутилкетона, превращают в гидрохлорид с помощью 5-37%-ной соляной кислоты при рН 1-3 при 10-30С, предпочтительно с помощью 20-37%-ной соляной кислоты при рН 1,5-2,0.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19