Ароматические гетероциклические соединения как противовоспалительные средства

Ароматические гетероциклические соединения как противовоспалительные средства

Реферат

 

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой Ar₁ обозначает гетероциклическую группу, представляющую собой пиразол, который может быть замещен одним или несколькими радикалами R₁, R₂ или R₃; Ar₂ обозначает фенил, нафтил или тетрагидронафтил, причем каждый из них необязательно замещен одной-тремя группами R₂; L обозначает насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную углеродную C₁-С₁₀цепь; в которой одна или несколько метиленовых групп необязательно независимо заменены О, NH или S и в которой связующая группа необязательно замещена 0-2 оксогруппами; Q имеет значения, выбранные из ряда: а) фенил, нафтил, пиридин, имидазол, пиран и т.д., б) тетрагидропиран, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолинсульфоксид и т. д., в) вторичную или третичную аминогруппу, в которой азотный атом аминогруппы ковалентно связан с группами, выбранными из C₁-С₃алкил и C₁-C₅алкоксиалкил; R₁ имеет значения, выбранные из ряда (а) разветвленный или неразветвленный С₃-С₁₀алкил и т.д., (б) С₃-С₇циклоалкил и т. д. , или тетрагидропирановая группа; R₂ представляет разветвленный или неразветвленный C₁-С₆алкил, который может быть частично или полностью галоидирован; R₃ выбирают из ряда, включающего (а) фенил, нафтил и гетероциклическую группу, представляющую пиридинил и т.д., (б) разветвленный или неразветвленный (С₁-С₆)алкил, который может быть частично или полностью галоидирован и который может быть замещен фенильной группой; R₄ и R₅ означают морфолин; Х обозначает О, и их физиологически приемлемым солям и кислотам. Предложен способ получения соединений формулы (I). Также предложена фармацевтическая композиция, ингибирующая продуцирование цитокинов, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые производные в качестве активного вещества и обычные адьюванты. Предложены способы лечения воспалительного и аутоиммунного заболевания, которые включают введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1. Технический результат - ароматические гетероциклические соединения как противовоспалительные средства. 5 с. и 12 з.п. ф-лы, 3 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Ароматические гетероцикличекие соединения формулы (I)

в которой Аr₁ обозначает гетероциклическую группу, представляющую собой пиразол, который может быть замещен одним или несколькими радикалами R₁, R₂ или R₃; Аr₂ обозначает фенил, нафтил или тетрагидронафтил, причем каждый из них необязательно замещен одной-тремя группами R₂;

L обозначает насыщенную или ненасыщенную, разветвленную или неразветвленную углеродную C₁-С₁₀цепь;

в которой одна или несколько метиленовых групп необязательно независимо заменены О, NH или S, и в которой связующая группа необязательно замещена 0-2 оксогруппами;

Q имеет значения, выбранные из ряда, включающего а) фенил, нафтил, пиридин, имидазол, пиран, которые необязательно замещены одной-тремя группами, выбранными из ряда, включающего атомы галогена, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, моно- или ди-(С₁-С₃алкил) аминогруппу; б) тетрагидропиран, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолинсульфоксид, пиперидин, пиперазин и 1-оксо-тиазолидин, которые необязательно замещены одной-тремя группами, выбранными из ряда, включающего С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси и C₁-С₃алкокси-С₁-С₃алкил; в) вторичную или третичную аминогруппу, в которой азотный атом аминогруппы ковалентно связан с группами, выбранными из ряда, включающего С₁-С₃алкил и C₁-С₅алкоксиалкил; R₁ имеет значения, выбранные из ряда, включающего (а) разветвленный или неразветвленный С₃-С₁₀алкил, который может быть частично или полностью галоидирован; (б) С₃-С₇циклоалкил, выбранный из ряда, включающего циклопропил, циклобутил, циклопентанил, циклогексанил и циклогептанил, который может быть частично или полностью галоидирован и который может быть замещен одной-тремя C₁-С₃алкильными группами, или тетрагидропнрановую группу;

R₂ имеет значения, выбранные из ряда, включающего разветвленный или неразветвленный C₁-С₆алкил, который может быть частично или полностью галоидирован;

R₃ выбирают из ряда, включающего а) фенил, нафтил и гетероциклическую группу, представляющую собой пиридинил; где фенил, нафтил или гетероциклическая группа необязательно замещены одной-пятью группами, выбранными из ряда, включающего разветвленный или неразветвленный С₁-С₆алкил, фенил, нафтил, фенилС₁-С₅алкил. атом галогена, C₁-С₃алкилокси, амино, моно- или ди(С₁-С₃)алкиламино, фениламино, NH₂C(O), моно- или ди(С₁-С₃)алкиламино-карбонил, амино (С₁-C₅) алкил, моно- или ди(С₁-С₃)алкиламино(С₁-С₅)алкил и R₄-C₁-С₅алкил, R₅-С₁-С₅алкокси; б) разветвленный или неразветвленный (С₁-С₆)алкил, который может быть частично или полностью галоидирован, и который может быть замещен фенильной группой;

каждый из R₄ и R₅ означает морфолин;

Х обозначает О, и

их физиологически приемлемые кислоты и соли.

2. Соединение по п.1, у которого Аr₂ обозначает нафтил.

3. Соединение по п.1, у которого Ar₁ обозначает пиразол; Ar₂ обозначает 1-нафтил; L обозначает насыщенную или ненасыщенную разветвленную или неразветвленную углеродную С₁-С₆цепь, в которой одна или несколько метиленовых групп необязательно независимо заменены О, NH или S; и в которой связующая группа необязательно замещена оксогруппой; R₁ имеет значения, выбранные из ряда, включающего разветвленный или неразветвленный С₁-С₄алкил, циклопропил и циклогексил, которые могут быть замещены одной С₁-С₃алкильной группой; R₃ имеет значения, выбранные из ряда, включающего разветвленный или неразветвленный С₁-С₄алкил, фенил, пиридинил, причем каждый необязательно замещен так, как указано в п.1.

4. Соединение по п.2, у которого L обозначает пропокси, этокси или метокси, причем каждый из этих радикалов необязательно замещен одной оксогруппой.

5. Соединение по п.4, у которого L обозначает этокси, который необязательно замещен одной оксогруппой.

6. Соединение по п.2, у которого L обозначает метил или пропил, причем каждый из них необязательно замещен одной оксогруппой.

7. Соединение по п.2, у которого L обозначает С₃-С₅ацетилен, который необязательно замещен одной оксогруппой.

8. Соединение по п.2, у которого L обозначает метиламиногруппу, которая необязательно замещена одной оксогруппой.

9. Соединение по п.1, выбранное из ряда, включающего следующие продукты:

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(цис-2,6-димет-илморфолин-4-ил)этокси)нафталин-1-ил]мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(транс-2,6-ди-метилморфолин-4-ил)этокси)нафталин-1-ил]мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(2-(метоксиметил)морфолин-4-ил )этокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(морфолин-4-ил)-2-оксоэтокси)нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(морфолин-4-ил)-2-метилэтокси)нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(морфолин-4-ил)-1-метилэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-тиоморфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(1-оксотио-морфолин-4-ил) этокси)нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)-3-метилнафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(морфолин-4-илкарбонилоксо)этокси)нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(тетрагидро-пиран-4-ил)этокси)нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(1-оксотетра-гидротиофен-3-ил)этокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-морфолин-4-илпропил)нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(морфолин-4-илметил)нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-пиридин-4-ил-этил)нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-(морфолин-4-ил) пропин-1-ил) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-(тетрагидро-пиран-2-илокси) пропин-1-ил) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-(тетрагидро-пиран-2-илокси)бутин-1-ил) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-(пиперидин-1-ил)пропин-1-ил) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-(2-метокси-метилморфолин-4-ил)пропин-1-ил) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(пиридин-4-ил-метокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-пиридин-4-ил-этокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-пиридин-4-ил-пропокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-имидазол-1-ил-этокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(3,4-димет-оксифенил)этокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(пиридин-4-ил-метиламино)нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-изопропил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-циклогексил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-(2,2,2-трифторэтил)-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-(1-метилциклопроп-1-ил)-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-(1-метилциклогекс-1-ил)-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил]мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-бутил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-(4-метил-3-карбамилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-(4-метил-3-(морфолин-4-ил)метилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-(4-метил-3-диметиламинометилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-(3-диметиламинометилфенил)-2Н-пиразол-3-ил]3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-(2-хлорпиридин-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-блтил-2-(2-метилпиридин-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-(2-метоксипиридин-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-(пиридин-3-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-(2-метилпиридин-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-пиридин-4-илэтокси)нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-(2-метилпиридин-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(транс-2,6-диметилморфолин-4-ил)этокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-(2-метилпиридин-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(3-морфолин-4-илпропин-1-ил)нафталин-1-ил] мочевина и его физиологически приемлемые кислоты или соли.

10. Соединение по п.9, которое выбрано из ряда, включающего следующие продукты:

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-(1-оксотиоморфолин-4-ил) этокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-(2-метилпиридин-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-пиридин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина;

1-[5-трет-бутил-2-(2-метоксипиридин-5-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина и

1-[5-трет-бутил-2-метил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси) нафталин-1-ил] мочевина.

11. Соединение по п.9, представляющее собой 1-[5-трет-бутил-2-п-толил-2Н-пиразол-3-ил]-3-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)нафталин-1-ил] мочевину и ее физиологически приемлемые соли.

12. Способ лечения воспалительного заболевания, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

13. Способ по п.12, в котором воспалительное заболевание относится к группам, включающим ревматоидный артрит, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре-Штроля, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, псориаз, болезнь "трансплантат против хозяина", системная красная волчанка и инсулинзависимый сахарный диабет.

14. Способ лечения аутоиммунного заболевания, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

15. Способ по п.14, в котором аутоиммунное заболевание относится к группам, включающим токсический шок, остеоартрит, диабет и воспалительные заболевания пищеварительного тракта.

16. Фармацевтическая композиция, ингибирующая продуцирование цитокинов, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые производные в качестве активного вещества и обычные адьюванты.

17. Способ получения соединения по п.1 формулы (I)

в которой Х обозначает О, а Аr₁, Аr₂, L и Q имеют значения, указанные в п.1, включающий (а) реакцию аминогетероцикла формулы (II) Ar₁-NH₂ с фенилхроматом с получением карбаматного соединения формулы (V)

(б) реакцию карбамата формулы (V) со стадии (а) с ариламином формулы (IV)

с получением соединения формулы (I).

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79