Производные азитромицина и способ их получения

Производные азитромицина и способ их получения

Реферат

 

Изобретение относится к производным азитромицина общей формулы (I), где R¹ означает гидроксильную группу или L-кладинозильную группу формулы (II), где R² означает водород или триметилсилильную группу, R³ обозначает водород или вместе с R⁶ означает простую эфирную группу, R⁴ означает водород, ацетил или бензилоксикарбонил, R⁵ означает водород, метил или бензилоксикарбонил, R⁶ означает гидроксильную группу или вместе с R³ означает простую эфирную группу, R⁷ и R⁸ означают водород, (C₁-C₄) алкильную группу или вместе с С-11/С-12 атомом углерода означают циклический карбонат, или R⁷ означает триметилсилильную группу, а также их фармацевтически приемлемым аддитивным солям неорганических или органических кислот. Также предложен способ получения этих соединений. Соединения по изобретению обладают антибактериальной активностью и могут использоваться в качестве промежуточных продуктов для получения макролидных антибиотиков класса 9а-азалидов. 4 с. и 19 з.п. ф-лы, 2 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Производное азитромицина общей формулы (I)

отличающееся тем, что R¹ означает гидроксильную группу или L-кладинозильную группу формулы (II)

где R² означает водород;

R³ означает водород;

R⁴ означает водород;

R⁵ означает водород или метильную группу;

R⁶ индивидуально означает гидроксильную группу;

R⁷ и R⁸ означают водород, (С₁-С₄) алкильную группу или вместе с С-11/С-12 атомом углерода означают циклический карбонат,

при условии, что соединение общей формулы (I) не является азитромицином,

или его фармацевтически приемлемые аддитивные соли неорганических или органических кислот.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹ означает L-кладинозильную группу, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁷ - взаимоодинаковы и означают водород, R⁸ означает метил и R⁶ означает гидроксильную группу.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹ означает L-кладинозильную группу, R², R³, R⁴ и R⁷ - взаимоодинаковы и означают водород, R⁵ и R⁸ - взаимоодинаковы и означают метил и R означает гидроксильную группу.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹ и R⁶ - взаимоодинаковы и означают гидроксильную группу, R³, R⁴ и R⁸ - взаимоодинаковы и означают водород, R⁵ и R⁷ - взаимоодинаковы и означают метил.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹ и R⁶ - взаимоодинаковы и означают гидроксильную группу, R³, R⁴ и R⁷ - взаимоодинаковы и означают водород, R⁵ и R⁸ - взаимоодинаковы и означают метил.

6. Производное азитромицина общей формулы (I)

отличающееся тем, что R¹ означает гидроксильную группу;

R³ вместе с R⁶ означает простую эфирную группу;

R⁴ означает водород или ацетил;

R⁵ означает метильную группу;

R⁷ и R⁸ означают водород, (C₁-C₄) алкильную группу или вместе с С-11/С-12 атомом углерода означают циклический карбонат,

или его фармацевтически приемлемые аддитивные соли неорганических или органических кислот.

7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что R¹ означает гидроксильную группу, R³ вместе с R⁶ означают простую эфирную группу, R⁴ означает ацетил, R⁵ означает метил, R⁷ и R⁸ - взаимоодинаковы и означают водород.

8. Соединение по п.6, отличающееся тем, что R¹ означает гидроксильную группу, R³ вместе с R⁶ означают простую эфирную группу, R⁴ означает ацетил, R⁵ и R⁷ - взаимоодинаковы и означают метил и R⁸ означает водород.

9. Соединение по п.6, отличающееся тем, что R¹ означает гидроксильную группу, R³ вместе с R⁶ означают простую эфирную группу, R⁴ означает ацетил, R⁵ и R⁸ - взаимоодинаковы и означают метил и R⁷ означает водород.

10. Соединение по п.6, отличающееся тем, что R¹ означает гидроксильную группу, R³ вместе с R⁶ означают простую эфирную группу, R⁴, R⁷ и R⁸ - взаимоодинаковы и означают водород и R⁵ означает метил.

11. Соединение по п.6, отличающееся тем, что R¹ означает гидроксильную группу, R³ вместе с R⁶ означают простую эфирную группу, R⁴ и R⁸ - взаимоодинаковы и означают водород, R⁵ и R⁸ - взаимоодинаковы и означают метил.

12. Соединение по п.6, отличающееся тем, что R¹ означает гидроксильную группу, R³ вместе с R⁶ означают простую эфирную группу, R⁴ и R⁷ - взаимоодинаковы и означают водород, R⁵ и R⁸ - взаимоодинаковы и означают метил.

13. Соединение по п.6, отличающееся тем, что R¹ означает гидроксильную группу, R³ вместе с R⁶ означает простую эфирную группу, R⁴ означает водород, R⁵ означает метил, R⁷ и R⁸ вместе с С-11/С-12 атомами углерода означают циклический карбонат.

14. Производное азитромицина общей формулы (I)

отличающееся тем, что R¹ означает гидроксильную группу или L-кладинозильную группу формулы (II)

где R² означает триметилсилильную группу;

R³ означает водород;

R⁴ означает ацетил или бензилоксикарбонил;

R⁵ означает метильную группу или бензилоксикарбонил;

R⁶ индивидуально означает гидроксильную группу;

R⁷ означает водород, (C₁-C₄) алкильную группу или триметилсилильную группу;

R⁸ означает водород, (C₁-C₁₂) алкильную группу,

или его фармацевтически приемлемые аддитивные соли неорганических или органических кислот.

15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что R¹ означает L-кладинозильную группу, R² и R⁷ - взаимоодинаковы и означают триметилсилильную группу, R³ и R⁸ - взаимоодинаковы и означают водород, R⁴ и R⁵ - взаимоодинаковы и означают бензилоксикарбонил и R⁶ означает гидроксильную группу.

16. Соединение по п.14, отличающееся тем, что R¹ означает L-кладинозильную группу, R² означает триметилсилильную группу, R³, R⁷ и R⁸ - взаимоодинаковы и означают водород, R⁴ и R⁵ - взаимоодинаковы и означают бензилоксикарбонил и R⁶ означает гидроксильную группу.

17. Соединение по п.14, отличающееся тем, что R¹ означает L-кладинозильную группу, R² и R⁷ - взаимоодинаковы и означают триметилсилильную группу, R³ означает водород, R⁴ и R⁵ - взаимоодинаковы и означают бензилоксикарбонил, R⁶ означает гидроксильную группу и R⁸ означает метил.

18. Соединение по п.14, отличающееся тем, что R¹ означает L-кладинозильную группу, R² означает триметилсилильную группу, R³ и R⁸ -взаимоодинаковы и означают водород, R⁴ и R⁵ - взаимоодинаковы и означают бензилоксикарбонил, R⁶ означает гидроксильную группу и R⁷ означает метил.

19. Соединение по п.14, отличающееся тем, что R¹ означает L-кладинозильную группу, R² означает триметилсилил, R³ и R⁷ - взаимоодинаковы и означают водород, R⁴ и R⁵ - взаимоодинаковы и означают бензилоксикарбонил, R⁶ означает гидроксильную группу и R⁸ означает метил.

20. Соединение по п.14, отличающееся тем, что R¹ и R⁶ - взаимоодинаковы и означают гидроксильную группу, R³, R⁷ и R⁸ -взаимоодинаковы и означают водород, R⁴ означает ацетил и R⁵ означает метил.

21. Соединение по п.14, отличающееся тем, что R¹ и R⁶ - взаимоодинаковы и означают гидроксильную группу, R³ и R⁸ - взаимоодинаковы и означают водород, R⁴ означает ацетил, R⁵ и R⁷ - взаимоодинаковы и означают метил.

22. Соединение по п.14, отличающееся тем, что R¹ и R⁶ - взаимоодинаковы и означают гидроксильную группу, R³ и R⁷ - взаимоодинаковы и означают водород, R⁴ означает ацетил, R⁵ и R⁸ -взаимоодинаковы и означают метил.

23. Способ получения производных азитромицина общей формулы (I)

где R¹ означает гидроксильную группу;

R³ и R⁶ вместе означают простую эфирную группу;

R⁴ означает водород или ацетил;

R⁵ означает метил;

R⁷ означает водород или (С₁-С₄)алкильную группу или вместе с R⁸ и С-11/С-12 атомом углерода означают циклический карбонат;

R⁸ означает водород или (С₁-С₄)алкильную группу или вместе с R⁷ и С-11/С-12 атомом углерода означают циклический карбонат,

и его фармацевтически приемлемых аддитивных солей неорганических или органических кислот, отличающийся тем, что соединения формулы (I), где R¹ и R⁶ означают гидроксильную группу, R³ означает водород, R⁴ означает ацетил, R⁵ означает метильную группу, R⁷ означают водород или (C₁-C₄) алкильную группу или вместе с R⁸ и С-11/С-12 атомом углерода означают циклический карбонат, ⁸ означают водород или (C₁-C₄) алкильную группу или вместе с R⁷ и С-11/С-12 атомом углерода означают циклический карбонат,подвергают окислению в соответствии с модифицированным способом Моффата-Пфитцнера, предпочтительно, N,N-диметиламинопропилэтилкарбодиимидом, в присутствии диметилсульфоксида и трифторацетата пиридиния в качестве катализатора, в инертном органическом растворителе, предпочтительно метиленхлориде, при температуре от 10С до комнатной температуры, получая соединение общей формулы (I), где R¹ означает гидроксильную группу, R⁴ означает ацетил, R³ вместе с R⁶ означают простую эфирную группу, R⁵ означает метил, R⁷ означает водород или (С₁-С₄)алкильную группу, или вместе с R⁸ и С-11/С-12 атомом углерода означают циклический карбонат, ⁸ означают водород или (C₁-C₄) алкильную группу или вместе с R⁷ и С-11/С-12 атомом углерода означают циклический карбонат, которые затем подвергают реакции деацетилирования в положении 2’ сольволизом в низших спиртах, предпочтительно метаноле, при комнатной температуре, получая соединение общей формулы (I), где R⁴ означает водород, а остальные заместители имеют вышеуказанные значения.

Приоритет по пунктам:

16.10.1997 по пп.1-5, 14-22;

10.09.1998 по пп.6-13, 23.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45