Тиолсульфоновые соединения в качестве ингибитора матриксной металлопротеазы и способы лечения

Тиолсульфоновые соединения в качестве ингибитора матриксной металлопротеазы и способы лечения

Реферат

 

Изобретение относится к тиолсульфоновым соединениям общей формулы Iа, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов матриксных металлопротеаз-13 (ММП-13). В формуле Ia R¹ представляет собой замещенный фенил, R² и R³ представляют собой радикал, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, C₁-С₆ алкила, аралкила с одним кольцом, имеющего 1-3 атома углерода в алкильной цепи, или R² и R⁶ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо; R⁶ представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из C₁-С₆ алкила, карбоксила, C₁-С₆ алкоксикарбонила. Изобретение также относится к способам лечения патологических состояний, связанных с патологической активностью матриксных металлопротеаз, относящихся к ММП-13. 5 с. и 15 з.п. ф-лы, 51 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)с

Формула изобретения

1. Тиолсульфоновые соединения общей формулы (Iа)

где R¹ представляет собой фенил, замещенный R¹¹, R¹¹ является C₁-C₆ алкокси, фенокси или тиофеноксигруппой, которая может быть замещена в мета- или пара-положении C₁-C₄ алкокси;

R² и R³ представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, C₁-C₆ алкила, аралкила с одним кольцом, имеющего 1-3 атома углерода в алкильной цепи, или

R² и R⁶ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо;

R⁶ представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, карбоксила, C₁-C₆ алкоксикарбонила,

в качестве ингибитора матриксной металлопротеазы.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный C₁-C₆ алкокси, фенокси или тиофенокси.

3. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный в положении 4 C₁-C₆ алкокси, фенокси или тиофенокси.

4. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой фенил, замещенный R¹¹ в положении 4, a R¹¹ является фенокси, который сам замещен в мета- или пара-положениях C₁-C₄ алкокси.

5. Тиолсульфоновые соединения общей формулы (Ib):

где PhR¹¹ представляет фенил, замещенный R¹¹ в положении 4;

R¹¹ является C₁-C₆ алкокси, фенокси или тиофеноксигруппой, которая может быть замещена в мета- или пара-положении C₁-C₄ алкоксигруппой;

R² представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из атома водорода, C₁-C₆ алкила, аралкила с одним кольцом, имеющего 1-3 атома углерода в алкильной цепи, или

R² и R⁶ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо;

R⁶ представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из C₁-C₆ алкоксикарбонила;

R² и R⁶ являются атомами водорода, если R² и R⁶ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, не образуют 5- или 6-членное кольцо, в качестве ингибитора матриксной металлопротеазы типа ММР-13.

6. Соединение по п.5, в котором R¹¹ выбран из группы, состоящей из фенокси и тиофенокси, где фенокси и тиофенокси замещен в мета- или пара-положениях C₁-C₄ алкокси.

7. Соединение по п.6, в котором R¹¹ представляет собой фенокси, замещенный в пара-положении C₁-C₇ алкокси.

8. Тиолсульфоновые соединения общей формулы (IVa) или (Va):

где R¹ представляет собой фенил, замещенный R¹¹, R¹¹ является C₁-С₆ алкокси, фенокси или тиофеноксигруппой, которая может быть замещена в мета- или пара-положении C₁-C₄ алкоксигруппой,

в качестве ингибитора матриксной металлопротеазы типа ММР-13.

9. Соединение по п.8, в котором R¹ представляет собой фенил, замещенный R¹¹ в положении 4, и где R¹¹ выбран из группы, состоящей из C₁-С₆ алкокси, фенокси, тиофенокси.

10. Соединение по п.8, в котором R¹ представляет собой фенил, замещенный R¹¹ в положении 4, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из C₁-C₆ алкокси, фенокси, тиофенокси, где фенокси или тиофенокси замещены в мета- или параположениях C₁-C₄ алкокси.

11. Способ лечения млекопитающего, имеющего состояние, связанное с патологической активностью матриксных металлопротеаз типа ММР-13 путем введения млекопитающему соединения или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве, причем указанное соединение отвечает формуле

где R¹ представляет собой фенил, замещенный R¹¹,

R¹¹ является C₁-C₆ алкокси, фенокси или тиофеноксигруппой, которая может быть замещена в мета- или пара-положении C₁-C₄ алкокси;

R² и R³ представляют собой радикалы, независимо выбранные из группы, состоящей из водорода, C₁-C₆ алкила, аралкила с одним кольцом, имеющего 1-3 атома углерода в алкильной цепи, или

R² и R⁶ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо;

R⁶ представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из C₁-C₆ алкила, карбоксила, C₁-C₆ алкоксикарбонила.

12. Способ по п.11, где состояние, связанное с патологической активностью матриксных металлопротеаз типа ММР-13, выбрано из группы, состоящей из остеоартрита и ангиогенеза.

13. Способ по п.11, где R¹ представляет фенил, замещенный в положении 4 заместителем, выбранным из группы, состоящей из C₁-C₆ алкокси, фенокси и тиофенокси.

14. Способ по п.11, где R¹ представляет собой фенил, замещенный R¹¹ в положении 4, а R¹¹ представляет собой фенокси, замещенный в мета- или пара-положениях C₁-C₆ алкокси.

15. Способ лечения млекопитающего, имеющего состояние, связанное с патологической активностью матриксных металлопротеаз типа ММР-13, путем введения млекопитающему соединения или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве, причем указанное соединение отвечает формуле

где PhR¹¹ представляет фенил, замещенный R¹¹ в положении 4;

R¹¹ является C₁-С₆ алкокси, фенокси или тиофеноксигруппой, которая может быть замещена в мета- или пара-положении C₁-C₄ алкоксигруппой;

R² представляет собой радикал, независимо выбранный из группы, состоящей из атома водорода, C₁-C₆ алкила, аралкила с одним кольцом, имеющего 1-3 атома углерода в алкильной цепи, или

R² и R⁶ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное кольцо;

R⁶ представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из C₁-C₆ алкоксикарбонила;

R² и R⁶ являются атомами водорода, если R² и R⁶ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, не образуют 5- или 6-членное кольцо.

16. Способ по п.15, где состояние, связанное с патологической активностью матриксных металлопротеаз типа ММР-13, выбрано из группы, состоящей остеоартрита и ангиогенеза.

17. Способ по п.16, где R¹¹ является C₁-C₆ алкокси, фенокси или тиофенокси, замещенным в мета- или пара-положении C₁-C₄ алкоксигруппой.

18. Способ по п.16, где R¹¹ представляет собой фенокси и замещен в пара-положении C₁-C₄ алкокси.

19. Способ по п.11, где состояние, связанное с патологической активностью матриксных металлопротеаз, является ангиогенезом.

20. Способ по п.15, где состояние, связанное с патологической активностью матриксных металлопротеаз, является ангиогенезом.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150,