Гетероциклическое соединение, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе

Гетероциклическое соединение, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению формулы I, где R' представляет C₁-С₆ алкил, галоген, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенный С₆-С₁₀ арил, R² представляет карбоксильную или гидроксиаминокарбонильную группу, Ar представляет фенил или тиенил, А представляет C₁-С₆ алкилен, Х представляет окса-группу или одинарную связь, Y представляет тиа-группу, сульфинил или сульфонил, Z представляет метилен, m и n каждое равно целому числу от 0 до 1, m+n=1 или 2, или его соль. Соединения могут быть использованы в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ или производства фактора некроза опухолей - . Также описана фармацевтическая композиция на основе соединений и способ их получения. 3 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)н

Формула изобретения

1. Гетероциклическое соединение формулы

где R¹ представляет C₁-С₆ алкил, галоген, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенный С₆-С₁₀ арил;

R² представляет карбоксильную или гидроксиаминокарбонильную группу;

Аr представляет фенил или тиенил;

А представляет C₁-С₆алкилен;

Х представляет оксагруппу или одинарную связь;

Y представляет тиагруппу, сульфинил или сульфонил;

Z представляет метилен;

m и n = 0 или 1;

m + n = 1 или 2,

или его соль, в котором гетероциклическая группа R¹ выбрана из группы, в которую входят

(1) ненасыщенная 5- или 6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 атом азота, (2) насыщенная 5- или 6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома азота, (3) ненасыщенная 5- или 6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 атом серы, (4) ненасыщенная бициклическая 9-или 10-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 атом азота, (5) ненасыщенная 5- или 6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода, (6) насыщенная 5- или 6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода, (7) ненасыщенная 5- или 6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 атом кислорода и 1 или 2 атома азота, (8) ненасыщенная бициклическая 9- или 10-членная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода, (9) ненасыщенная бициклическая 9- или 10-членная гетероциклическая группа, содержащая 1 атом серы, (10) насыщенная 5- или 6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая 1

атом кислорода и 1 атом азота, и каждая из указанных выше гетероциклических и С₆-С₁₀ арильных групп необязательно замещена группой, включающей следующие (А1) -(А35):

(А1) галоген;

(А2) C₁-С₆ алкил;

(A3) C₁-С₆ алкокси;

(А4) галоген (C₁-С₆)алкил;

(А5) галоген (C₁-С₆)алкокси;

(А6) C₂-С₆ алкенил;

(А7) ацил;

(А8) (C₁-С₆)алкилтио, (C₁-С₆)алкилсульфинил; (C₁-С₆)алкилсульфонил;

(А9) (С₆-С₁₀)арил;

(А10) галоген (С₆-С₁₀) арил;

(A11) гидроксил;

(А12) гидрокси(C₁-С₆)алкил, защищенный гидрокси (C₁-С₆)алкил;

(А13) амино;

(А14) карбоксил;

(А15) защищенный карбоксил;

(А16) нитро(С₂-С₆)алкенил;

(А17) (C₁-С₆)алкилендиокси;

(А18) ациламино;

(А19) нитро;

(А20) (С₆-С₁₀) арил(C₁-С₆)алкокси;

(А21) карбамоил (С₂-С₆)алкенил, необязательно N-замещенный группой, состоящей из C₁-С₆алкила, (С₆-С₁₀) арила, (C₁-С₆)алкокси (С₆-С₁₀) арила и галоген (C₆-C₁₀) арила;

(А22) (C₁-С₆)алкиламинокарбонилокси;

(А23) (C₁-С₆)алканоилокси;

(А24) (C₁-С₆)алкокси (C₁-С₆)алканоилокси;

(А25) (C₁-С₆)алкоксикарбонилокси;

(А26) (C₁-С₆)алкеноилокси, необязательно замещенный гетероциклической группой из приведенных выше групп с (1) по (10);

(А27) (С₃-С₆)циклоалканкарбонилокси;

(А28) C₁-С₆ алкокси, замещенный группой, включающей карбоксил, защищенный карбоксил, C₁-С₆ алканоил, С₃-С₆ циклоалканкарбамоил и C₁-С₆ алкилкарбамоил;

(А29) (C₁-С₆)алкилкарбамоилокси (C₁-С₆)алкил;

(А30) (C₁-С₆)алкоксикарбониламино (C₁-С₆)алкил;

(А31) амино (C₁-С₆)алкил;

(А32) (C₁-С₆)алкилкарбамоил (C₁-С₆)алкил;

(А33) гетероцикл-карбониламино, гетероциклическая группа, выбранная из приведенных выше групп с (1) по (10) и необязательно замещенная N-защитной группой;

(А34) приведенные выше гетероциклические группы с (1) по (10), необязательно замещенные C₁-С₆ алкилом, и

(А35) оксо.

2. Соединение по п.1, в котором группа формулы

является одной из следующих:

R¹ представляет C₁-С₆ алкил; галоген; необязательно замещенную гетероциклическую группу, включающую следующие с (1) по (9); необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный нафтил;

Аr представляет фенил или тиенил;

m и n = 0 или 1;

m + n = 1 или 2;

где указанная выше гетероциклическая группа является следующей: (1) пирролил, пирролинил, пиридил, пиридил N-оксид;

(2) пирролидинил, пиперидинил, пиперидино;

(3) тиенил;

(4) индолил, изоиндолил, индолизинил, хинолил; изохинолил, тетрагидроизохинолил, индазолил;

(5) фурил;

(6) оксоланил;

(7) оксазолил, изоксазолил;

(8) бензофуранил, бензодигидрофуранил, бензодиоксоленил;

(9) бензотиенил, дигидробензотиенил, причем данные гетероциклические группы необязательно замещены группой, включающей группы с (В1) по (В8):

(B1) C₁-C₆ алканоил;

(B2) C₁-C₆ алкил;

(B3) C₁-C₆ алкокси;

(B4) C₁-C₆ алкоксикарбониламино;

(B5) карбамоил или C₁-C₆ алкоксикарбамоил;

(B6) C₁-C₆ алкоксикарбонил;

(B7) галоген и

(B8) оксо и

указанный выше арил необязательно замещен группой, включающей следующие с (А1) по (А34):

(А1) галоген;

(А2) C₁-C₆ алкил;

(A3) C₁-C₆ алкокси;

(А4) галоген (C₁-C₆)алкил;

(А5) галоген (C₁-C₆)алкокси;

(А6) С₂-С₆ алкенил;

(А7) ацил; (A8) (C₁-C₆)алкилтио, (C₁-C₆)алкилсульфинил, (C₁-C₆)алкилсульфонил;

(А9) (С₆-С₁₀)арил;

(А10) галоген (С₆-С₁₀) арил;

(А11) гидроксил;

(А12) гидрокси(С₁-С₆)алкил или защищенный гидрокси (C₁-C₆)алкил;

(А13) амино;

(А14) карбоксил;

(А15) защищенный карбоксил;

(А16) нитро (С₂-С₆)алкенил;

(А17) (C₁-C₆)алкилендиокси;

(А18) ациламино;

(А19) нитро;

(А20) (С₆-С₁₀) арил (C₁-C₆)алкокси;

(А21) карбамоил (С₂-С₆)алкенил, необязательно N-замещенный группой, включающей низший алкил;

(С₆-С₁₀) арил, (C₁-C₆)алкокси (С₆-С₁₀) арил и

галоген (С₆-С₁₀) арил;

(А22) (C₁-C₆)алкиламинокарбонилокси;

(А23) (C₁-С₆)алканоилокси;

(А24) (C₁-С₆)алкокси (C₁-C₆)алканоилокси;

(А25) (C₁-C₆)алкоксикарбонилокси;

(А26) (С₂-С₆)алкеноилокси, необязательно замещенный указанной выше гетероциклической группой (1);

(А27) (С₃-С₆) циклоалканкарбонилокси;

(A28) C₁-C₆ алкокси, замещенный группой, включающей карбоксил, защищенный карбоксил;

C₁-C₆ алканоил, С₃-С₆ циклоалканкарбамоил и

C₁-C₆ алкилкарбамоил;

(А29) (C₁-C₆)алкилкарбамоилокси(C₁-C₆)алкил;

(А30) (C₁-C₆)алкоксикарбониламино (C₁-C₆)алкил;

(А31) амино (C₁-C₆)алкил;

(А32) (C₁-C₆)алкилкарбамоил (C₁-C₆)алкил;

(А33) гетероцикл-карбониламино, гетероциклическая группа, выбранная из приведенных выше групп (2), (4) и (5) и необязательно замещенная N-защитный группой,

(A34) гетероциклическая группа (7) из приведенных выше, необязательно замещенная C₁-C₆ алкилом.

3. Соединение по п.2, имеющее формулу

где R¹ представляет C₁-C₆ алкил, бензотиенил, фенил, галогенфенил, нафтил или (галоген)(фенил)фенил;

m и n = 0 или 1;

m + n = 1.

4. Соединение по п.2, имеющее следующую формулу:

где R² представляет карбоксил или гидроксиаминокарбонил;

m и n = 0 или 1;

m + n = 1;

R¹ представляет галоген; гетероциклическую группу, включающую пиридил, тиенил, фурил, бензофуранил или бензотиенил, причем гетероциклическая группа необязательно замещена группой, включающей C₁-C₆ алканоил, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкоксикарбониламино и (C₁-C₆)алкилкарбамоил; нафтил или фенил, необязательно замещенный группой, включающей следующие (С1)-(С31): (С1) галоген;

(С2) C₁-C₆ алкил;

(С3) C₁-C₆ алкокси;

(С4) галоген (C₁-C₆)алкил;

(С5) галоген(C₁-C₆)алкокси;

(С6) C₁-C₆ алкенил;

(С7) (C₁-C₆)алкилкарбамоил, карбамоил, фенил (C₁-C₆)алкилкарбамоил, C₁-C₆ алканоил;

(С8) (C₁-C₆)алкилтио, (C₁-C₆)алкилсульфинил, (C₁-C₆)алкилсульфонил;

(С9) фенил, нафтил;

(С10) галогенфенил;

(С11) гидроксил;

(С12) моно- или дигидрокси(C₁-C₆)алкил, феноксикарбонилокси(C₁-C₆)алкил;

(С13) амино;

(С14) карбоксил;

(С15) (C₁-C₆)алкилендиокси;

(С16) (C₁-C₆)алканоиламино; фенил (C₁-C₆)алканоиламино, галогенфенил (C₁-C₆)алканоиламино, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)-алканоиламино, фенокси (C₁-C₆)алканоиламино, (C₁-C₆)алкоксифенокси (C₁-C₆)алканоиламино, (C₁-C₆)алкилфенокси (C₁-C₆)алканоиламино, галогенфенокси (C₁-C₆)алканоиламино, карбокси (C₁-C₆)алканоиламино, (C₁-C₆)алкоксикарбонил (C₁-C₆)алканоиламино, (C₁-C₆)алкилкарбамоил (C₁-C₆)алканоиламино, галоген (C₁-C₆)алканоиламино, (C₁-C₆)алкенил (C₁-C₆)алканоиламино, (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алканоиламино, фенил (C₁-C₆)алкокси (C₁-C₆)алканоиламино, пиперидинилокси (C₁-C₆)алканоиламино, N-(C₁-C₆)алкоксикарбонилпиперидинилокси-(C₁-C₆)алканоиламино, пиридилокси (C₁-C₆)алканоиламино, гидрокси (C₁-C₆)алканоиламино, (C₁-C₆)алканоилокси (C₁-C₆)алканоиламино;

(C₁-C₆)алкилкарбамоилокси(C₁-C₆)алканоиламино;

N,N-ди(C₁-C₆алкил) карбамоилокси;

(C₁-C₆)алканоиламинопиперидино-карбонилокси (C₁-C₆)алканоиламино, фенил (C₁-C₆)алкилкарбамоилокси (C₁-C₆) -алканоиламино;

(C₁-C₆)алкоксикарбониламино (C₁-C₆)алканоиламино;

амино (C₁-C₆)алканоиламино, флуоренилметоксикарбониламино (C₁-C₆)алканоиламино;

(C₁-C₆)алкиламино (C₁-C₆)алканоиламино, [N,N-ди(C₁-C₆алкил) амино] (C₁-C₆)алканоиламино;

[N-C₁-C₆алкил-N-(C₁-C₆алкоксикарбонил) амино] (C₁-C₆)алканоиламино, [N- C₁-C₆алкил-N-(флуоренилметоксикарбонил) амино] (C₁-C₆)алканоиламино, [N-C₁-C₆алкил-N-(моно- или ди(C₁-C₆)-алкилкарбамоил)амино](C₁-C₆)алканоиламино;

[N-(моно- или ди(C₁-C₆алкил)карбамоил)амино](C₁-C₆)алканоиламино, бензоиламино(C₁-C₆)алканоиламино;

(C₁-C₆)алканоиламино (C₁-C₆)алканоиламино; (C₁-C₆)алкансульфониламино (C₁-C₆)алканоиламино;

(C₁-C₆)алкокси (C₁-C₆)алканоиламино (C₁-C₆)алканоиламино;

цикло (С₃-С₆)алкоксикарбониламино (C₁-C₆)алканоиламино;

пиридилкарбониламино (C₁-C₆)алканоиламино, морфолинокарбониламино (C₁-C₆)алканоиламино, фенил(C₁-C₆)алкоксиоксикарбониламино(C₁-C₆)алканоиламино;

(C₁-C₆)алкоксифенилсульфониламино (C₁-C₆)алканоиламино; гидрокси(C₁-C₆)алкиламино (C₁-C₆)алканоиламино, морфолино (C₁-C₆)алканоиламино, оксооксазолидинил (C₁-C₆)алканоиламино; оксопирролидинил (C₁-C₆)алканоиламино; триметилгидантоинил (C₁-C₆)алканоиламино; (С₂-С₆)алкениламино (C₁-C₆)алканоиламино; (C₁-C₆)алкокси (C₁-C₆)алкиламино (C₁-C₆)алканоиламино; фенил(C₁-C₆)алкиламино (C₁-C₆)алканоиламино; пиридил (C₁-C₆)алкиламино (C₁-C₆)алканоиламино; (C₁-C₆)алкоксикарбониламино;

фенил(C₁-C₆)алкоксикарбониламино; (C₁-C₆)алкокси (C₁-C₆)алкоксикарбониламино; галоген(C₁-C₆)алкоксикарбониламино; амино (C₁-C₆)алкоксикарбониламино; фталимидо (C₁-C₆)алкоксикарбониламино; карбамоиламино; (моно- или ди-(C₁-C₆ алкил)карбамоиламино; нафтилкарбамоиламино; галогенфенилкарбамоиламино; (C₁-C₆)алкоксифенилкарбамоиламино; (C₁-C₆)алкенилкарбамоиламино; цикло (С₃-С₆)алкил (C₁-C₆)алкилкарбамоиламино; фенил (C₁-C₆)алкилкарбамоиламино; галоген(C₁-C₆)алкилкарбамоиламино; (C₁-C₆)алкокси (C₁-C₆)алкилкарбамоиламино; гидрокси (C₁-C₆)алкилкарбамоиламино; (C₁-C₆алкил) (дифенил) силилокси(C₁-C₆)алки лкарбамоиламино; карбокси(C₁-C₆)алкилкарбамоиламино; (C₁-C₆)алкоксикарбонил (C₁-C₆)алкилкарбамоиламино; (C₁-C₆)алкилкарбамоил (C₁-C₆)алкилкарбамоиламино или пиридилкарбамоиламино; (C₁-C₆)алкилсульфониламино; (С₂-С₆)алкеноиламино; (С₃-С₆) циклоалканкарбониламино; (С₂-С₆)алкенилоксикарбониламино; феноксикарбониламино; (C₁-C₆)алкилтиокарбониламино;

(С17) фенил (C₁-C₆)алкокси;

(С18) C₂-C₆ алкенил, моно- или ди (C₁-C₆ алкил) карбамоил (C₂-C₆)алкенил; 2-(метилкарбамоил)этенил; 2-(этилкарбамоил)этенил; 2-(пропилкарбамоил)этенил; 2-(изопропилкарбамоил)этенил; 2-(диметилкарбамоил)этенил, фенилкарбамоил(C₂-C₆)алкенил, (C₂-C₆)алкоксикарбамоил (C₂-C₆)алкенил, галогенфенилкарбамоил (С₂-С₆)алкенил,

(С19) (C₁-C₆)алкиламинокарбонилокси;

(С20) (C₁-C₆)алканоилокси;

(С21) (C₁-C₆)алкокси(C₁-C₆)алканоилокси;

(С22) (C₁-C₆)алкоксикарбонилокси;

(С23) пиридил(C₁-C₆)алкеноилокси;

(С24) (С₃-С₆) циклоалканкарбонилокси;

(С25) карбокси(C₁-C₆)алкокси;

(C₁-C₆)алкоксикарбонил (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алканоил (C₁-C₆)алкокси, (С₃-С₆) циклоалканкарбамоил (C₁-C₆)алкокси; (C₁-C₆)алкилкарбамоил (C₁-C₆)алкокси;

(С26) (C₁-C₆)алкилкарбамоилокси (C₁-C₆)алкил;

(С27) (C₁-C₆ алкоксикарбониламино(C₁-C₆)алкил);

(С28) амино (C₁-C₆)алкил;

(С29) C₁-C₆(низший)алкилкарбамоил (C₁-C₆)алкил;

(С30) фурилкарбониламино; тетрагидроизохинолилкарбониламино, N-( C₁-C₆)алкоксикарбонил- тетрагидроизохинолилкарбониламиногруппа, пирролидинилкарбониламиногруппа;

(С31) оксазолил, (C₁-С₆)алкилоксадиазолил.

5. Соединение по п.4, в котором группа формулы:

является одной из следующих:

R² представляет карбоксил или гидроксиаминокарбонил;

m = 0;

n = 1;

группа формулы

представляет группу формул (а) - (е):

где R¹¹ представляет галоген, нафтил, фенил, моно- или дигалогенфенил, моно- или ди(С₁-С₆)алкилфенил, (С₁-С₆)алкоксифенил, тригалоген(C₁-C₆)алкилфенил, тригалоген(С₁-С₆)алкоксифенил, (C₂-C₆)алкенилфенил, (С₁-С₆)алкилкарбамоилфенил, карбамоилфенил, фенил(C₁-C₆)алкилкарбамоилфенил, (С₁-С₆)алканоилфенил, (С₁-С₆)алкилтиофенил, (C₁-C₆)алкилсульфинилфенил, (C₁-C₆)алкилсульфонилфенил, фенилфенил, (галоген)(фенил)фенил, галогенфенилфенил, гидроксифенил, моно- или дигидрокси(С₁-С₆)алкилфенил, феноксикарбонилокси(С₁-С₆)алкилфенил, аминофенил, карбоксифенил, (C₁-C₆)алкилендиоксифенил, (С₁-С₆)алкансульфониламинофенил, (С₁-С₆)алкеноиламинофенил, (С₃-С₆)циклоалканкарбониламинофенил, фенил(С₁-С₆)алкоксифенил, моно- или ди(С₁-С₆алкил)карбамоил(С₂-С₆)алкенилфенил, фенилкарбамоил(С₂-С₆)алкенилфенил, (С₁-С₆)алкоксикарбамоил(С₂-С₆)алкенилфенил, галогенфенилкарбамоил (С₂-С₆)алкенилфенил, (C₁-C₆)алкилкарбамоилоксифенил, (C₁-C₆)алканоилоксифенил, (С₁-С₆)алкокси(C₁-C₆)алканоилоксифенил, (C₁-C₆)алкоксикарбонилоксифенил, пиридил(С₁-С₆)алкеноилоксифенил, цикло(С₃-С₆)алкилкарбонилоксифенил, карбокси(С₁-С₆)алкоксифенил, (С₁-С₆)алкоксикарбонил (С₁-С₆)алкоксифенил, (С₁-С₆)алканоил(С₁-С₆)алкоксифенил, (С₃-С₆) циклоалканкарбамоил (С₁-С₆)алкоксифенил, (C₁-C₆)алкилкарбамоил(С₁-С₆)алкоксифенил, (С₁-С₆)алкилкарбамоилокси(С₁-С₆)алкилфенил, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино(С₁-С₆)алкилфенил, амино, (С₁-С₆)алкилфенил, (С₁-С₆)алкилкарбамоил (С₁-С₆)алкилфенил, фурилкарбониламинофенил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолилкарбониламинофенил, N-трет-бутоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилкарбониламинофенил, пирролидинилкарбониламинофенил, оксазолилфенил, (низший)алкилоксадиазолилфенил;

где R¹² представляет С₁-С₆ алкил, необязательно замещенный группой, включающей фенил, галогенфенил, (С₁-С₆)алкоксифенил, С₁-С₆алкокси, фенокси,

(С₁-С₆)алкоксифенокси, галогенфенокси, (С₁-С₆)алкилфенокси, карбоксил, (С₁-С₆)алкоксикарбонил, (С₁-С₆)алкилкарбамоил, галоген, (С₂-С₆)алкенилокси, (С₁-С₆)алкокси-(С₁-С₆)алкокси, фенил (С₁-С₆)алкокси, пиперидинилокси, N-(С₁-С₆)алкоксикарбонилпиперидинилокси, пиридилокси, гидроксил, (С₁-С₆)алканоилокси, моно- или ди (C₁-C₆)алкилкарбамоилокси, пиперидинилкарбонилокси, фенил (C₁-C₆)алкилкарбамоилокси, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, амино, флуоренилметоксикарбониламино, моно- или ди (С₁-С₆)алкиламино, N-(С₁-С₆ алкил) -N-(С₁-С₆ алкоксикарбонил) амино, N-(С₁-С₆ алкил)-N-(флуоренилметоксикарбонил)амино, N-(С₁-С₆алкил)-N-(моно- или ди (C₁-C₆)алкилкарбамоил) амино, N-(моно- или ди (С₁-С₆алкил)карбамоил) амино, бензоиламино, (С₁-С₆)алканоиламино, (C₁-C₆)алкансульфониламино, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алканоиламино, цикло(С₃-С₆)алкилоксикарбониламино, пиридилкарбониламино, морфолинокарбониламино, фенил(С₁-С₆)алкоксиоксикарбониламино, (С₁-С₆)алкоксифенилсульфониламино, гидрокси (C₁-C₆)алкиламино, морфолино, оксооксазолидинил, оксопирролидинил, триметилгидантоинил, пиридил, (С₂-С₆)алкениламино, (C₁-C₆)алкокси (C₁-С₆)алкиламино, фенил (C₁-C₆)алкиламино, пиридил (C₁-С₆)алкиламино, и цикло (С₃-С₆)алкил;

(с)

где М представляет кислород или серу;

R¹³ представляет C₁-С₆ алкил, фенил (C₁-С₆)алкил, (C₁-С₆)алкокси (C₁-C₆)алкил, галоген (C₁-C₆)алкил, амино (C₁-C₆)алкил, фталимидо (C₁-С₆)алкоксикарбониламино, (С₂-С₆)алкенил, фенил;

(d)

где R¹⁵ представляет водород или C₁-C₆ алкил;

R¹⁴ представляет водород, C₁-С₆ алкил, нафтил, галогенфенил, (C₁-C₆)алкоксифенил, (С₂-С₆)алкенил, (С₃-С₆) циклоалкил (C₁-C₆)алкил, фенил (C₁-C₆)алкил, галоген (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси (C₁-C₆)алкил, гидрокси (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆алкил) (дифенил) силилокси (C₁-C₆)алкил, карбокси (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкоксикарбонил(C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкилкарбамоил(C₁-C₆)алкил или пиридил;

(е)

где R¹⁶ представляет бензотиенил, бензофуранил, тиенил, фурил, (C₁-C₆)алкилпиридил, пиридил, (C₁-C₆)алкоксипиридил, (C₁-С₆)алкоксикарбониламинопиридил, (C₁-С₆)алканоилтиенил, (C₁-С₆)алкилкарбамоилбензофуранил;

6. Соединение по п.5, в котором группа формулы

является такой же группой, как (а), (с), (d) и (е) п.5 и

группой со следующей формулой (b):

(b)

где R¹² представляет C₁-C₆ алкил, фенил (C₁-C₆)алкил, галогенфенил (C₁-C₆)алкил, (C₁-С₆)алкоксифенил (C₁-C₆)алкил, (C₁-С₆)алкокси (C₁-C₆)алкил, фенокси (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкоксифенокси (C₁-C₆)алкил, галогенфенокси (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкилфенокси (C₁-C₆)алкил, карбокси (C₁-C₆)алкил, (C₁-С₆)алкоксикарбонил (C₁-С₆)алкил, (C₁-C₆)алкилкарбамоил (C₁-С₆)алкил, галоген (C₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенилокси (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси (C₁-C₆)алкокси (C₁-C₆)алкил, фенил (C₁-C₆)алкокси (C₁-C₆)алкил, пиперидинилокси (C₁-C₆)алкил, (N-трет-бутоксикарбонилпиперидинилокси (C₁-C₆)алкил, пиридилокси (C₁-C₆)алкил, гидрокси (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алканоилокси(C₁-C₆)алкил, моно- или ди (C₁-C₆)алкилкарбамоилокси (C₁-C₆)алкил, пиперидинилкарбонилокси (C₁-C₆)алкил, фенил (C₁-C₆)алкилкарбамоилокси (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкоксикарбониламино (C₁-C₆)алкил, амино (C₁-C₆)алкил, флуоренилметоксикарбониламино- (C₁-C₆)алкил, моно- или и(C₁-C₆)алкиламино (C₁-C₆)алкил, N-C₁-C₆алкил-N-(C₁-C₆ алкоксикарбонил) амино- (C₁-C₆)алкил, N- C₁-C₆алкил-N-(флуоренилметоксикарбонил)амино-( C₁-C₆)алкил, N- C₁-C₆алкил-N-(моно- или ди(C₁-C₆)алкилкарбамоил) амино (C₁-C₆)алкил, N-(моно- или ди(C₁-C₆ алкил)карбамоил)амино-( C₁-C₆)алкил, бензоиламино (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алканоиламино (C₁-C₆низший)алкил, (C₁-C₆)алкансульфониламино (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси (C₁-C₆)алканоиламино (C₁-C₆)алкил, цикло (С₃-С₆)алкоксикарбониламино (C₁-C₆)алкил, пиридилкарбониламино (C₁-C₆)алкил, морфолинокарбониламино (C₁-C₆)алкил, фенил (C₁-C₆)алкоксиоксикарбониламино (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкоксифенилсульфониламино (C₁-C₆)алкил, гидрокси (C₁-C₆)алкиламино (C₁-C₆)алкил, морфолино (C₁-C₆)алкил, оксооксазолидинил (C₁-C₆)алкил, оксопирролидинил (C₁-C₆)алкил, триметилгидантоинил (C₁-C₆)алкил, пиридил (C₁-C₆)алкил, (С₂-С₆)алкениламино (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆)алкокси (C₁-C₆)алкиламино (C₁-C₆)алкил, фенил (C₁-C₆)алкиламино (C₁-C₆)алкил, пиридил (C₁-C₆)алкиламино (C₁-C₆)алкил, цикло (С₃-С₆)алкил, (амино) (фенил) (C₁-C₆)алкиламино, (C₁-C₆алкоксикарбониламино) (фенил) (C₁-C₆)алкил, амино (C₁-C₆)алкокси (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆алкоксикарбониламино) (C₁-C₆алкокси)-( C₁-C₆)алкил, (амино) (карбокси) (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆алкоксикарбониламино) (карбокси) (C₁-C₆)алкил, (амино) (C₁-C₆ алкоксикарбонил) (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆алкоксикарбониламино) (C₁-C₆алкоксикарбонил) (C₁-C₆)алкил, (амино) (фенил(C₁-C₆)алкокси) (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆алкоксикарбониламино)-(фенил(C₁-C₆)алкокси) (C₁-C₆)алкил, (амино) (пиридил) (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆алкоксикарбониламино) (пиридил) (C₁-C₆)алкил, (амино) (гидрокси) (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆алкоксикарбониламино) (гидрокси) (C₁-C₆)алкил, (амино)(амино) (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆алкоксикарбониламино) (амино) (C₁-C₆)алкил, (амино) (C₁-C₆алкоксикарбониламино) (C₁-C₆)алкил, (C₁-C₆ алкоксикарбониламино) (C₁-C₆ алкоксикарбониламино) (C₁-C₆)алкил, (амино)(С₃-С₆ циклоалкан)(низший)алкил, (C₁-С₆ алкоксикарбониламино)(С₃-С₆ циклоалкан)-( C₁-C₆)алкил.

7. Соединение по п.5, в котором группа формулы

является группой со следующими формулами от (а) до (е):

где R¹¹ представляет бром, 2-нафтил, фенил, 3(или 4)-хлорфенил, 2(или 3, или 4)-фторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дифторфенил, 3 (или 4)-метилфенил, 4-этилфенил, 4-изопропилфенил, 4-(трет-бутил)фенил, 3,4-диметилфенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 4-трифторметилфенил, 4-трифторметоксифенил, 4-этенилфенил, 4-метилкарбамоилфенил, 4-этилкарбамоилфенил, 4-карбамоилфенил, 4-бензилкарбамоилфенил, 4-ацетилфенил, 4-метилтиофенил, 4-этилтиофенил, 4-метилсульфинилфенил, 4-метилсульфонилфенил, фенилфенил, 4-фенил-3-фторфенил, 4-(4-фторфенил)фенил, 3(или 4)-гидроксифенил, 3(или 4)-гидроксиметилфенил, 4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил, 4-(феноксикарбонилоксиметил)фенил, 3(или 4)-аминофенил, 4-карбоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 4-(метансульфониламино)фенил, 3-(2-бутеноиламино)фенил, 3-(циклопропанкарбониламино)фенил, 3-(циклобутанкарбониламино)фенил, 3-(циклопентанкарбониламино)фенил, 4-бензилоксифенил, 4-(2-метилкарбамоил)этенил)фенил, 4-(2-(этилкарбамоил)этенил)фенил, 4-(2-(пропилкарбамоил)этенил)фенил, 4-(2-(изопропилкарбамоил)этенил)фенил, 4-(2-(диметилкарбамоил)этенил)фенил, 4-(2-(фенилкарбамоил)этенил)фенил, 4-(2-(метоксифенилкарбамоил)этенил)фенил, 4-(2-(4-фторфенилкарбамоил)этенил)фенил, 4-(метиламинокарбонилокси)фенил, 4-(этиламинокарбонилокси)фенил, 4-пропаноилоксифенил, 4-(метоксиацетилокси)фенил, 4-(этоксикарбонилокси)фенил, 4-(3-(3-пиридил)акрилоилокси)фенил, 4-(циклопропилкарбонилокси)фенил, 4-(карбоксиметокси)фенил, 4-(этоксикарбонилметокси)фенил, 4-(трет-бутоксикарбонилметокси)фенил, 4-(пропаноилметокси)фенил, 4-(циклопропилкарбамоилметокси)фенил, 3(или 4)-(метилкарбамоилметокси)фенил, 4-(этилкарбамоилметокси)фенил, 4-(пропилкарбамоилметокси)фенил, 3(или 4)-(метилкарбамоилоксиметил)фенил, 4-(метоксикарбониламинометил)фенил, 4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил, 4-аминометилфенил, 4-(метилкарбамоилметил)фенил, 3-(2(или 3)-фурилкарбониламино)фенил, 3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолилкарбониламино)фенил, 3-(N-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолилкарбониламино)фенил, 3-(пирролидинилкарбониламино)фенил, 4-(1,3-оксазолил)фенил, 4-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил,

где R¹² представляет метил, этил, пропил, изопропил, бутил, ' изобутил, трет-бутил, неопентил, фенилметил, 4-хлорфенилметил, 4-метоксифенилметил, метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, бутоксиметил, изопропоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, феноксиметил, 2-феноксиэтил, 3(или 4)-метоксифеноксиметил, 4-фтор(или хлор)феноксиметил, 3(или 4)-метилфеноксиметил, 2-карбоксиэтил, 2-метоксикарбонилэтил, 2-трет-бутоксикарбонилэтил, 2-метилкарбамоилэтил, 2-хлорэтил, хлорметил, аллилоксиметил, (2-этоксиэтокси)метил, бензилоксиметил, 4-пиперидинилоксиметил, (N-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидинил)оксиметил, 3(или 4)-пиридилоксиметил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, ацетоксиметил, 1-ацетоксиэтил, метилкарбамоилоксиметил, 1-(N-метил-N-этилкарбамоилокси)метил, (пиперидинокарбонилокси)метил, (бензилкарбамоилокси)метил, (трет-бутоксикарбониламино)метил, аминометил, 1-аминоэтил, 1-(трет-бутоксикарбониламино)этил, 2-аминоэтил, метоксикарбониламинометил, 2-(метоксикарбониламино)этил, этоксикарбониламинометил, пропоксикарбониламинометил, 1-(флуоренилметоксикарбониламино)метил, 2-(трет-бутоксикарбониламино)этил, 2-(флуоренилметоксикарбониламино)этил, 1-аминоизопропил, 1-аминопропил, 1-(трет-бутоксикарбониламино)пропил, 1-(трет-бутоксикарбониламино)изопропил, 1,5-диаминопентил, 1,5-бис(трет-бутоксикарбониламино)пентил, метиламинометил, этиламинометил, 2-(N-метил-N-этиламино) метил, (диметиламино)метил, (пентиламино)метил, трет-бутиламинометил, (3-метиламино)этил, 3-(1-(N-метил-N-метоксикарбониламино)метил, 1-(N-метил-N-трет-бутоксикарбониламино)метил, 1-(N-этил-N-трет-бутоксикарбониламино)метил, 2-(N-метил-N- флуоренилметоксикарбонил)амино)этил, 2-(N-метил-N-(трет-бутоксикарбонил)амино)этил, 1-(N-метил-N-(диметилкарбамоил)амино)метил, 1-(диметилкарбамоиламино)метил, 1-(N-(этилкарбамоил)амино)метил, 2-(N-(этилкарбамоил)амино)этил, бензоиламинометил, 2-бензоиламиноэтил, ацетиламинометил, изобутириламинометил, пивалоиламинометил, 1-(метансульфониламино)метил, 2-(метансульфониламино)этил, метоксиацетиламинометил, циклопентилоксикарбониламинометил, пиридилкарбониламинометил, морфолинокарбониламинометил, бензилоксикарбониламинометил, 1-(4-метоксифенилсульфониламино)метил, 1-(2-гидроксиэтиламино)метил, морфолинометил, 1-(2-оксо-1,3-оксазолидин-1-ил)метил, 1-(2-оксопирролидин-1-ил)метил, 1-(3,4,4-триметилгидантоин-1-ил)метил, аллиламинометил, 1-(2-этоксиэтиламино)метил, бензиламинометил, 1-(3-пиридилметиламино)метил, 2-фенил-1-аминоэтил, 1-амино-1-фенилметил, l-трет-бутоксикарбониламино-1-фенилметил, 1-амино-2-фенилэтил, 1-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилэтил, 1-амино-2-метоксиэтил, 1-трет-бутоксикарбониламино-2-метоксиэтил, 1-амино-3-карбоксипропил, 1-трет-бутоксикарбониламино-3-карбоксипропил, 1-амино-3-(трет-бутоксикарбонил)пропил, 1-трет-бутоксикарбониламино-3-трет-бутоксикарбонилпропил и т.д., 1-амино-2-бензилоксиэтил, 1-трет-бутоксикарбониламино-2-бензилоксиаминоэтил, 1-амино-2-(3-пиридил)этил, 1-трет-бутоксикарбониламино-2-(3-пиридил)этил, 1-амино-2-(4-пиридил)этил, 1-трет-бутоксикарбониламино-2-(4-пиридил)этил, 1-амино-2-гидроксиэтил, 1-трет-бутоксикарбониламино-2-гидроксиэтил, 1,5-диаминопентил, 1-трет-бутоксикарбониламино-5-аминопентил, 1,5-бис(трет-бутоксикарбониламино)пентил, 1-амино-5-(трет-бутоксикарбониламино)пентил, 1-амино-2-циклогексилэтил, 1-трет-бутоксикарбониламино-2-циклогексилэтил,

где М = O;

R¹³ представляет метил, этил, пропил, изопропил, бензил, 2-метоксиэтил, 2-хлорэтил, 2-аминоэтил, 2-фталимидоэтил, аллил, фенил;

или M = S;

R¹³ представляет метил, этил,

(d)

где R¹⁵ представляет водород;

R¹⁴ представляет водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, 1-нафтил, 3(или 4)-хлорфенил, 3-метоксифенил, аллил, циклогексилметил, бензил, 2-хлорэтил, метоксиметил, 2-метоксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-((трет-бутил)(дифенил)силилокси)этил, карбоксиметил, этоксикарбонилметил, метилкарбамоилметил или 3-пиридил;

R¹⁴ представляет этил;

R¹⁵ представляет метил,

(е)

где R¹⁶ представляет 2-бензотиенил, 2-бензофуранил,

2(или 3)-тиенил, 2-фурил, 3-пиридил,

1-метил-4-пиридил, 6-метил-3-пиридил,

6-метокси-3-пиридил,

5-метоксикарбониламино-3-пиридил,

5-ацетил-2-тиенил, 2-метилкарбамоил-5-бензофуранил.

8. Способ получения соединения формулы

где R¹, Аr, А, X, Y, Z, m и n определены в п.1,

или его соли, который включает проведение реакции удаления гидроксизащитной группы в соединении формулы

где R¹, Ar, А, X, Y, Z, m и n определены в п.1;

R³_a является гидроксизащитной группой,

или его соли.

9. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность ингибитора матричных металлопротеиназ (ММР) или фактора некроза опухолей- (TNF-), которая включает соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Приоритет по пунктам:

07.01.1999 по пп.1, 8 и 9;

19.07.1999 по пп.1, 2, 8 и 9.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17,