2221794 - Арилпиперазиновые производные, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения

Арилпиперазиновые производные, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения

Реферат

Изобретение относится к новым арилпиперазиновым производным общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам, где Y представляет О; Q представляет СН; X, Z и Z' каждый независимо представляют СН или N; m=0-1; n=0-4; R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Cl, Br, OCH₃, OC₂H₅, OCH₂CF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси; R₃ представляет Н; R₄ и R₅ представляют Н или фенил, за исключением того, что R₁ представляет Н, R₂ представляет Н, Cl или CF₃, R₃, R₄ и R₅=Н, Y=0, и Q=CH, если m=0 и n=1; и также за исключением того, что R₁ представляет Н, R₂ представляет OCH₃, R₃, R₄ и R₅=H, Y=0, Q=CH, если m=0 и n=2. Изобретение также относится к способам получения этих соединений, фармацевтической композиции на их основе, обладающей уроселективной антогонистической активностью в отношении к ₁-адренорецепторам, и способам лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы, сосудистых заболеваний, застойной сердечной недостаточности и гипертензии. Технический результат - получение новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами. 8 с. и 14 з.п. ф-лы, 6 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графический материал)

Формула изобретения

1. Арилпиперазиновые производные, имеющие структуру общей формулы I

и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры,

где Y представляет О;

Q представляет СН;

X, Z и Z' каждый независимо представляют СН или N;

m=0-1;

n=0-4;

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Cl, Вr, ОСН₃, OC₂H₅, ОСН₂СF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси;

R₃ представляет Н;

R₄ и R₅ представляют Н или фенил,

за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Сl или СF₃;

R₃, R₄ и R₅ - Н; Y - O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет ОСН₃; R₃, R₄ и R₅ - H, Y - O; Q - CH, если m=0 и n=2.

2. Арилпиперазиновые производные по п.1, имеющие структуру формулы II

где n, X, Z, Z', R₁, R₂ и R₃ являются такими, как они были определены для формулы I;

m'=1 или 2, за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Cl или СF₃ и F₃ представляет Н, если m'=1 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н, R₂ представляет ОСН₃ и R₃ представляет Н, если m'=1 и n=2.

3. Соединение по п.1, выбранное из:

1-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-пиридил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-пиримидил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-метоксифенил) пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(4-фторфенил) пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(4-хлорфенил) пипераэин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-[2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-фторфенил)пипераэин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-метилфенил) пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-пиридил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-пиримидил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)пропана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-4-(2,6-диоксопиперидин-1-ил)бутана или его гидрохлоридной соли;

1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-[2,5-диоксо-3-фенилпирролидин-1-ил]пропана или его гидрохлоридная соль;

1-[4-(фенил)пиперидин-1-ил]-3-[2,5-диоксопирролидин-1-ил]пропана или его гидрохлоридной соли.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая пролонгированной уроселективной антогонистической активностью в отношении к ₁-адренорецепторам, включающая соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли.

5. Способ осуществления селективного антагонизма ₁-адренергических рецепторов у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему соединения, имеющего структуру формулы I

и его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,

где Y представляет О;

Q представляет СН;

X, Z и Z' каждый независимо представляют СН или N;

m=0-1;

n=0-4;

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН₃, OC₂H₅, ОСН₂СF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси;

R₃ представляет Н;

R₄ и R₅ представляют Н или фенил, за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Сl или СF₃; R₃, R₄ и R₅ - Н; Y = O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет ОСН₃; R₃, R₄ и R₅ - H; Y - O; Q - CH, если m=0 и n=2.

6. Способ по п.5, где указанное соединение имеет структуру формулы II

где n, X, Z, Z', R₁, R₂ и R₃ являются такими, как они были определены для формулы I;

7. Способ по п.6, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.

8. Способ по п.6, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопирролидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.

9. Способ лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему соединения, имеющего структуру формулы I

и его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,

где Y представляет О;

Q представляет СН;

X, Z и Z' каждый независимо представляют СН или N;

m=0-1;

n=0-4;

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН₃, OC₂H₅, ОСН₂СF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси;

R₃ представляет Н;

R₄ и R₅ представляют Н или фенил, за исключением того, что R₁ представляет Н;

R₂ представляет Н, Сl или СF₃; R₃, R₄ и R₅ - Н, Y - O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет ОСН₃; R₃, R₄ и R₅ - H, Y - O, Q=CH, если m=0 и n=2.

10. Способ по п.9, где указанное соединение имеет структуру формулы II

где n, X, Z, Z', R₁, R₂ и R₃ являются такими, как они были определены для формулы I;

11. Способ по п.10, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.

12. Способ по п.10, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.

13. Способ лечения сосудистого заболевания, застойной сердечной недостаточности или гипертензии у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему соединения, имеющего структуру формулы I

и его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,

где Y представляет О;

Q представляет СН;

X, Z и Z' каждый независимо представляют СН или N;

m=0-1;

n=0-4;

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН₃, OC₂H₅, ОСН₂СF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси;

R₃ представляет Н;

R₄ и R₅ представляют Н или фенил, за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Сl или СF₃; R₃, R₄ и R₅ - Н, Y - O и Q - CH, если m=0 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет ОСН₃; R₃, R₄ и R₅ - H, Y - O; Q - CH, если m=0 и n=2.

14 Способ по п.13 где указанное соединение имеет структуру формулы II

где n, X, Z, Z', R₁, R₂ и R₃ являются такими, как они были определены для формулы I;

m'=1 или 2, за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет Н, Cl или СF₃ и F₃ представляет Н, если m'=1 и n=1, и также за исключением того, что R₁ представляет Н; R₂ представляет ОСН₃ и R₃ представляет Н, если m'=1, и n=2.

15. Способ по п.14, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.

16. Способ по п.14, где указанным соединением является 1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3-(2,6-диоксопиперидин-1-ил) пропан или его гидрохлоридная соль.

17. Способ получения соединения, имеющего структуру формулы

и его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,

где Y представляет О;

Q представляет СН;

X, Z и Z' каждый независимо представляют СН или N;

m=0-1;

n=0-4;

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН₃, OC₂H₅, ОСН₂СF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси;

R₃ представляет Н;

который включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы III'

с соединением, имеющим структуру формулы IV

с получением соединения формулы I.

18. Способ по п.17 для получения соединения, имеющего структуру формулы II

где n, X, Z, Z', R₁, R₂ и R₃ являются такими, как они были определены для формулы I;

который включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы III

с указанным соединением формулы IV.

19. Способ получения соединения, имеющего структуру формулы

его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,

где Y представляет О;

Q представляет СН;

X, Z и Z' каждый независимо представляют СН или N;

m=0-1;

n=0-4;

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН₃, OC₂H₅, ОСН₂СF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси;

R₃ представляет Н;

который включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы VI'

с соединением, имеющим структуру формулы V

с получением соединения формулы I.

20. Способ по п.19 для получения соединения, имеющего структуру формулы II

где n, X, Z, Z', R₁, R₂ и R₃ являются такими, как они были определены для формулы I;

который включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы VI

с указанным соединением формулы V.

21. Способ получения соединения, имеющего структуру формулы

его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров,

где Y представляет О;

Q представляет СН;

X, Z и Z' каждый независимо представляют СН или N;

m=0-1;

n=0-4;

R₁ и R₂ независимо выбирают из Н, F, Сl, Вr, ОСН₃, OC₂H₅, ОСН₂СF₃, СН₃, С₂Н₅, СF₃, изопропилокси;

R₃ представляет Н;

который включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы VII'

с соединением, имеющим структуру формулы VIII

с получением соединения формулы I.

22. Способ по п.21 для получения соединения, имеющего структуру формулы II

где n, X, Z, Z', R₁, R₂ и R₃ являются такими, как они были определены для формулы I;

где указанный способ включает взаимодействие соединения, имеющего структуру формулы VII

с указанным соединением формулы VIII.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34

Арилпиперазиновые производные, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения

Патент 2221794