Ингибиторы фактора viia

Ингибиторы фактора viia

Реферат

 

Изобретение относится к группе новых соединений общей формулы I

R1-A-B-D-E_n-R2 (I),

в которой R1 представляет собой R12C(O), причем R12 выбран из группы, включающей алкенил, алкенилокси или алкениламино; А представляет собой группу А1-А2-А3, в которой A1 представляет собой NH, А2 представляет собой chr93, в которой R93 представляет 4-амидинофенилметил; A3 представляет собой C(O); В представляет собой группу В1-В2-В3, в которой B1 представляет собой NH; B2 представляет собой chr97, где R97 представляет этил, который замещен в положении 2 гидроксикарбонилом или алкилоксикарбонилом; В3 представляет собой C(O); D представляет группу D1-D2-D3, в которой D1 представляет собой NH, D2 представляет собой CR81R82, в которой R81 и R82 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенных или замещенных остатков алкила, арила, арилалкила, гетероарилалкила; D3 представляет собой С(О); E_n представляет собой (E1-Е2-Е3)_n, в которой n равно 0 или 1; E1 представляет NR70, где R70 представляет H; Е2 представляет CR71R72, где R71 и R72 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенных или замещенных остатков алкила, арила, арилалкила, гетероарилалкила; Е3 представляет собой C(O); R2 представляет собой NR21R22, где R21 и R22 независимо выбраны из водорода и незамещенных или замещенных остатков алкила, арила, арилалкила, гетероарилалкила и гетероциклоалкилалкила, причем алкил содержит от 1 до 13 атомов углерода, алкенил содержит от 2 до 13 атомов углерода, арил и гетероарил содержат от 5 до 13 кольцевых атомов углерода, где в остатке гетероарила один или несколько атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из N, О и S; гетероциклоалкил содержит от 3 до 8 кольцевых атомов углерода, из которых от одного до трех атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из N, О и S; в их любых стереоизомерных формах или их смесях в любом соотношении и их фармацевтически приемлемым солям; к способу получения соединений общей формулы I, включающему связывание защищенных аминокислот; к фармацевтической композиции обладающей способностью оказывать антитромботический эффект посредством активированного фактора VII(FVIIa) свертывания крови. 3 с. и 16 з.п. ф-лы, 4 табл.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, их получению, их применению и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, которые оказывают сильный антитромботический эффект посредством обратимого ингибирования активированного фактора VIIa (FVIIa) свертывания крови.

Образование тромба является обычно результатом повреждения ткани, которое инициирует каскад свертывания и оказывает эффект замедления или предотвращения тока крови при заживлении ран. Каскад свертывания могут также инициировать другие факторы, которые косвенно связаны с повреждением ткани, подобные атеросклерозу и воспалению, и они могут привести к патологическим последствиям.

Свертывание крови представляет собой сложный процесс, вовлекающий прогрессивно нарастающий каскад реакций активации ферментов, при котором путем ограниченного протеолиза последовательно активируются зимогены плазмы. Каскад свертывания крови был механистически разделен на внутренний и внешний пути, которые сходятся при активации фактора X; последующая выработка тромбина продолжается единым общим путем (см. схему 1).

Схема 1: Каскад свертывания крови

Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что внутренний путь играет важную роль в поддержании и росте образования фибрина, в то время как внешний путь имеет решающее значение в инициации фазы свертывания крови (H.Cole, Aust.J.Med.Sci. 16 (1995) 87; G.J.Broze, Blood Coagulation and Fibrinolysis 6, Suppl. l (1995) S7-S13). В целом признано, что свертывание крови физически инициируется при образовании комплекса тканевый фактор (TF) / фактор VIIa. Однажды образовавшись, этот комплекс быстро инициирует свертывание путем активации факторов IX и X. Вновь генерированный активированный фактор X, т.е. фактор Ха, затем образует комплекс один к одному с фактором Va и фосфолипидами для образования комплекса протромбиназы, который ответственен за превращение растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин посредством активации тромбина из его предшественника протромбина. С течением времени активность комплекса фактор VIIa/тканевый фактор (внешний путь) подавляется белком-ингибитором протеазы типа Kunitz, TFPI, который при образовании комплекса с фактором Ха может непосредственно ингибировать протеолитическую активность фактора VIIa/тканевого фактора. Для поддержания процесса свертывания в присутствии ингибированной экзогенной системы под воздействием опосредованной тромбином активности внутреннего пути вырабатывается дополнительный фактор Ха. Таким образом, тромбин играет двойную автокаталитическую роль, опосредуя свою собственную выработку и превращение фибриногена в фибрин.

Автокаталитическая природа генерирования тромбина представляет собой важный защитный механизм против неконтролируемого кровотечения, и он обеспечивает то, что при наличии данного порогового уровня протромбиназы свертывание крови будет продолжаться до полного завершения. Способность образовывать сгустки крови является жизненно важной для выживания. Однако при определенных патологических состояниях образование сгустков крови внутри системы кровообращения само по себе является источником осложнений. Тем не менее, при таких патологических состояниях нежелательно полностью ингибировать систему свертывания, потому что это бы вызвало угрожающее жизни кровотечение. Таким образом, наиболее желательно разработать средства, которые ингибируют свертывание путем ингибирования фактора VIIa без прямого ингибирования тромбина.

При многих видах клинического применения существует большая необходимость в предотвращении образования внутрисосудистых сгустков крови или в некотором антикоагулянтном лечении. При многих специфических видах клинического применения имеющиеся в настоящее время препараты являются неудовлетворительными. Например, почти у 50% пациентов, которые перенесли полное протезирование тазобедренного сустава, развивается тромбоз глубоких вен (ТГВ). Одобренные в настоящее время методы лечения представляют собой применение фиксированных доз низкомолекулярного гепарина (НМГ) и различных доз гепарина. Даже при использовании этих схем лекарственной терапии у 10-20% пациентов развивается ТГВ, а у 5-10% развиваются осложнения, связанные с кровотечением.

Другая клиническая ситуация, при которой необходимы более совершенные антикоагулянты, касается лиц, подвергающихся транслюминальной коронарной ангиопластике, и лиц с риском инфаркта миокарда или лиц, страдающих нарастающей стенокардией. Принятая в настоящее время обычная терапия, которая состоит во введении гепарина и аспирина, связана с частотой внезапной окклюзии сосудов в пределах 24 ч после выполнения вмешательства, составляющей от 6% до 8%. Частота связанных с кровотечением осложнений, требующих трансфузионной терапии вследствие применения гепарина, также составляет приблизительно 7%. Более того, даже хотя существенны случаи отдаленной окклюзии сосудов, введение гепарина после окончания вмешательства малоэффективно и может оказать вредное воздействие.

Наиболее широко применяемые ингибиторы свертываемости крови представляют собой гепарин и родственные сульфатированные полисахариды, НМГ и гепаринсульфат. Эти молекулы оказывают свои противосвертывающие эффекты, способствуя связыванию естественного регулятора процесса свертывания, антитромбина III, с тромбином и фактором Ха. Ингибирующая активность гепарина в первую очередь направлена на тромбин, который инактивируется приблизительно в 100 раз быстрее, чем фактор Ха. Гирудин и гирулог представляют собой два дополнительных специфических по отношению к тромбину антикоагулянта, которые в настоящее время проходят клинические испытания. Однако эти антикоагулянты, которые ингибируют тромбин, также связаны с осложнениями в виде кровотечения. Преклинические исследования на бабуинах и собаках показали, что прицельно направляющие ферменты, участвующие на ранних стадиях каскада свертывания, такие как фактор Ха или фактор VIIa, предотвращают образование сгустка, не вызывая побочных эффектов в виде кровотечения, наблюдаемых при использовании прямых ингибиторов тромбина (T.Yokoyama, A.B.Kelly, U.M.Marzec, S.R.Hanson, S.Kunitada, L.A.Harker, Ciculation 92 (1995) 485-491; L.A.Harker, S.R.Hanson, A.B.Kelly, Thromb. Hemostas 74 (1995) 464-472; C.R.Benedict, J.Ryan, J.Todd, K.Kuwabara, P.Tyburg, Jr., J.Cartwright, D.Stern, Blood 81 (1993) 2059-2066).

Специфическое ингибирование каталитического комплекса фактор VIIa/TF с использованием моноклонального антитела (международная заявка на патент № WО92/06711) и белка, такого как инактивированный хлорметилкетоном фактор VIIa (международная заявка на патент № WО96/12800 и WО97/47651) представляет собой крайне эффективное средство контроля образования тромба, вызванного острым повреждением артерии, или тромботических осложнений, связанных с бактериальной септицемией. Имеется также экспериментальное доказательство, свидетельствующее о том, что ингибирование активности фактора VIIa/TF ингибирует рестеноз после баллонной ангиопластики (L.A.Harker, S.R.Hanson, J.N.Wilcox, A.B.Kelly, Haemostasis 26 (1996) S1:76-82). Исследования кровотечения были проведены на бабуинах, и они показывают, что ингибирование комплекса фактор VIIa/TF имеет самый широкий диапазон безопасности в отношении терапевтической эффективности и риска кровотечения из всех испытанных подходов к антикоагулянтной терапии, включая ингибирование тромбина, тромбоцитов и фактора Ха (L.A.Harker, S.R.Hanson, A.B.Kelly, Thromb. Hemostas 74 (1995) 464-472).

Специфический ингибитор фактора VIIa имел бы существенную практическую ценность в медицинской практике. В частности, ингибитор фактора VIIa был бы эффективен в условиях, при которых используемые в настоящее время препараты выбора, гепарин и родственные сульфатированные полисахариды, неэффективны или оказывают лишь пограничный эффект. Таким образом, существует необходимость в низкомолекулярном, специфическом для фактора VIIa ингибиторе свертывания, который эффективен, но не вызывает нежелательных побочных эффектов. Настоящее изобретение удовлетворяет этому требованию путем предоставления производных формулы I, ингибирующих активность фактора VIIa, и также с помощью обеспечения связанных с ними преимуществ.

Соединения формулы I представляют собой ингибиторы фермента фактора VIIa свертывания крови. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы I, к способам ингибирования активности фактора VIIa и ингибирования свертывания крови, к применению соединений формулы I для лечения и профилактики заболеваний, которые можно излечить или предотвратить с помощью ингибирования активности фактора VIIa, таких как тромбоэмболические заболевания, включая тромбоз, рестеноз, инфаркт и стенокардию, и к применению соединений формулы I для приготовления лекарственных средств, которые предполагается применять при таких заболеваниях. Изобретение, кроме того, относится к композициям, содержащим соединения формулы I, смешанным или связанным другим образом с инертным носителем, в частности, к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, вместе с фармацевтически приемлемыми веществами-носителями или наполнителями и/или дополнительными веществами или добавками.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предоставляет соединения, которые специфически ингибируют активность фактора VIIa. В частности, предметом настоящего изобретения являются соединения формулы I

R1-A-B-D-E_n-R2 (I),

в которой R1 представляет собой R13, R12C(O) или от 1 до 3 аминокислот, N-конец которых может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из R14C(O), R15S(O)₂ и группы, защищающей аминогруппу, в которых

R12 выбрана из ряда, состоящего из алкила, алкенила, алкинила, алкилокси, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, алкенилокси, алкинилокси, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероалкила, гетероалкенила и гетероалкинила, причем все эти остатки могут быть замещены,

R13 выбрана из ряда, состоящего из группы, защищающей аминогруппу, водорода, алкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила,

R14 и R15 независимо выбраны из ряда, состоящего из алкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила,

А представляет собой группу А1-А2-А3, в которой

А1 представляет собой NH,

А2 представляет собой chr93, в которой R93 представляет собой 4-амидинфенилметил,

A3 представляет собой С(О),

В представляет собой группу В1-В2-В3, в которой

В1 представляет собой NR95, в которой R95 выбран из ряда, состоящего из водорода и алкила,

B2 представляет собой chr97, в которой R97 представляет собой этил, который замещен в положении 2 заместителем, выбранным из ряда, состоящего из гидроксикарбонила, алкилоксикарбонила и арилалкилоксикарбонила,

B3 представляет собой С(О),

D представляет собой группу D1-D2-D3, в которой

D1 представляет собой NH,

D2 представляет собой CR81R82, в которой R81 и R82 независимо выбраны из ряда, состоящего из водорода и незамещенных или замещенных остатков алкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила, D3 представляет собой С(О),

En представляет собой (Е1-Е2-Е3)_n, в которой n равно 0, 1, 2 или 3,

E1 представляет собой NR70, в которой R70 выбрана из ряда, состоящего из водорода, алкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила,

Е2 представляет собой CR71R72, в которой R71 и R72 независимо выбраны из ряда, состоящего из водорода и незамещенных или замещенных остатков алкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила,

Е3 представляет собой С(О),

R2 выбрана из ряда, состоящего из NR21R22, OR23 и R24, в которой R21, R22, R23 и R24 независимо выбраны из ряда, состоящего из водорода и незамещенных или замещенных остатков алкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкила,

алкил и гетероалкил содержат от 1 до 13 атомов углерода, где в остатке гетероалкила один или несколько атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из ряда, состоящего из N, О и S;

алкенил, алкинил, гетероалкенил и гетероалкинил содержат от 2 до 13 атомов углерода, где в остатке гетероалкенила и гетероалкинила один или несколько атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из ряда, состоящего из N, О и S;

арил и гетероарил содержат от 5 до 13 кольцевых атомов углерода, где в остатке гетероарила один или несколько атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из ряда, состоящего из N, О и S;

гетероциклоалкил содержит от 3 до 8 кольцевых атомов углерода, из которых от одного до трех атомов углерода замещены гетероатомами, выбранными из ряда, состоящего из N, О и S;

в их любых стереоизомерных формах и их смесях в любом соотношении и их фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение предоставляет пептиды формулы I

R1-A-B-D-E_n-R2 (I),

в которой R1, R2, А, В, D, Е и n определены, как указано выше, и которые представляют собой соединения, ингибирующие активность фактора VIIa, но существенно не ингибирующие активность других протеаз, которые участвуют в пути свертывания крови. В соединениях формулы I, например, в группах А, В, D или Е или в группе R1 в случае, если R1 представляет 1, 2 или 3 аминокислоты, содержатся структурные элементы, которые представляют собой аминокислоты или их производные, или аналоги аминокислот, или миметические структуры, и которые по типу пептидов связаны с прилегающими группами посредством амидных связей С(О)-N, образованных между карбоксильной группой одной такой аминокислоты и т.д. и аминогруппой другой аминокислоты и т.д. Как обычно в пептидной химии, двухвалентный остаток аминокислоты или группы, подобной А, В, D или Е присутствующих в формуле I, получают из соответствующей аминокислоты с помощью формального удаления атома водорода из аминогруппы и гидроксильной группы из карбоксильной группы.

Используемый здесь термин “аминокислота” используется в его самом широком смысле для обозначения 20 естественно встречающихся аминокислот, которые транслируются из генетического кода и содержат строительные блоки белков, включая, если специально не указано иначе, L-аминокислоты и D-аминокислоты, а также химически модифицированные аминокислоты, такие как аналоги аминокислот, естественно встречающиеся аминокислоты, которые обычно не включены в белки, такие как норлейцин, и химически синтезированные соединения, имеющие свойства, которые, как известно в данной области, характерны для аминокислот. Например, аналоги или миметики фенилаланина или пролина, которые обеспечивают возможность такой же конформационной рестрикции пептидных соединений, как естественный Phe или Pro, включены в определение “аминокислот” и известны специалистам в этой области. Такие аналоги и миметики именуются здесь “функциональными эквивалентами” аминокислоты. Другие примеры аминокислот и аналогов аминокислот перечислены в публикации Roberts и Vellaccio (The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, eds. Gross and Meinhofer, vol.5, p.341, Academic Press, Inc., New York, 1983, которая включена сюда в виде ссылки). Аббревиатуры аминокислот, аналогов аминокислот и миметических структур, а также другие аббревиатуры, используемые в заявке, перечислены в табл.1.

Таблица 1

Аббревиатуры, используемые в заявке

Соединение/остаток Аббревиатура

Уксусная кислота АсОН

Ацетиламинометил Асm

Аланин Аlа

Аллилоксикарбонил Alloc

пара-Амидинфенилаланин pAph

2-Аминомасляная кислота 2-Abu

Аргинин Arg

Аспарагин Asn

Аспарагиновая кислота Asp

Бензил Bzl

трет-Бутилоксикарбонил Boc

трет-Бутил tBu

Циклогексилглицин Chg

Циклогексил Chx

Циклогексилаланин Cha

Цистеин Cys

2,4-Диаминмасляная кислота Dab

2,3-Диаминпропионовая кислота Dap

Дихлорметан DCM

Диизопропилкарбодиимид DIC

Диизопропилэтиламин DIEA

N,N-Диметилформамид DMF

Диметилсульфоксид DMSO

9-Фторенилметилоксикарбонил Fmoc

Глутаминовая кислота Glu

Глутамин Gln

Глицин Gly

Гистидин His

N-Гидроксибензотриазол HOBt

4-Гидроксиметилфеноксиуксусная кислота HMPA

Изолейцин Ile

Лейцин Leu

Лизин Lys

Метил Me

N-Метилимидазол NMI

N-Метилморфолин NMM

2,2,5,7,8-Пентаметилхроман-6-сульфонил Pmc

Орнитин Orn

Фенил Ph

Фенилаланин Phe

Фенилглицин Phg

Пролин Pro

Серин Ser

Тетрагидрофуран THF

Тетраметилфторформамидингексафторфосфат TFFH

Треонин Thr

Трифторуксусная кислота TFA

Тритил Trt

Триптофан Trp

Валин Val

При отсутствии других уточнений указанные выше аминокислоты в виде аббревиатур имеют L-конфигурацию. Аминокислоты D-конфигурации обозначены приставкой D с использованием трехбуквенного кода (например, D-Ala, D-Cys, D-Asp, D-Trp, D-pAph). Аббревиатуры, подобные, например, Phe(4-CN) и Phe[4-C(-S-CH₂-CH₂-S-)-Ph] означают остаток аминокислоты фе-нилаланина, который в положении 4 фениловой группы несет, соответственно, цианозаместитель или заместитель 2-фенил-1,3-дитиолан-2-ил. Аббревиатура, подобная, например. Dap[-С(=NH)-NН₂], означает остаток аминокислоты 2,3-диаминпропионовой кислоты, в которой аминогруппа в боковой цепи, т.е. аминогруппа в положении 3, замещена амидиногруппой -C(=NH)-NH₂ (карбамимидоильной группой), в результате чего получается элемент, состоящий из гуанидиногруппы -NH-C(=NH)-NH₂, прикрепленной к положению 3 пропионовой кислоты. Аббревиатуры, подобные, например, Orn[-С(=NH)-NН₂] или Cys(Me), означают остаток аминокислоты орнитина, в которой, соответственно, аминогруппа в боковой цепи несет амидиногруппу или остаток аминокислоты цистеина, в которой меркаптогруппа несет метиловую группу.

Термины TOTU, HATU и ВОР означают, соответственно, O-[циан(этоксикарбонил)метиленамино]-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат, О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат и 1-бензотриазолилокси-трис-(диметиламино)-фосфонийгексафторфосфат.

Используемый здесь термин “специфическое” при использовании со ссылкой на ингибирование активности фактора VIIa означает, что соединение формулы I может ингибировать активность фактора VIIa без существенного ингибирования активности других определенных протеаз, включая плазмин и тромбин (при использовании той же концентрации ингибитора). Такие протеазы участвуют в каскаде свертывания крови и фибринолиза.

Используемый здесь термин “заместитель” относится к любой из различных химических групп, которая замещена на раскрытых здесь каркасе пептида или боковой цепи пептида, аналоге пептида, миметическом или органическом соединении. Заместитель может включать в себя любую из множества различных групп, известных специалистам в данной области (см., например, публикацию Giannis and Kolter, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 32 (1993) 1244-1267, которая включена сюда в виде ссылки).

Используемый здесь термин “алкил” применяется в самом широком смысле для обозначения насыщенных или ненасыщенных, линейных, разветвленных или циклических цепей приблизительно из 1-13 атомов углерода, в которых ненасыщенная алкильная группа, конечно, содержит по меньшей мере 2 атома углерода, а циклическая алкильная группа - по меньшей мере 3 атома углерода. Ненасыщенная группа может содержать одну или несколько двойных связей и/или тройных связей. Таким образом, термин “алкил” включает в себя, например, метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, 1-метилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 2-метилпентильную, 2,2-диметилпропильную, н-пентильную и н-гексильную группы, алкиленовые группы, циклические цепи атомов углерода, такие как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная и циклогептильная группы, а также комбинации линейных или разветвленных цепей и циклических цепей атомов углерода, таких как метилциклогексильная, циклогексилметильная, 1-циклогексилэтильная, 2-циклогексилэтильная, циклопентилметильная, 1-циклопентилэтильная, 2-циклопентилэтильная, циклопропилметильная, 1-циклопропилэтильная, 2-циклопропилэтильная или циклопропилметиленовая группы. Таким образом, алкил также включает в себя циклические алкильные группы, которые несут один или несколько алкильных заместителей. Дальнейшие примеры алкила представляют собой упомянутые ниже специфические ненасыщенные группы. Кроме того, следует понимать, что определенный здесь алкил может быть замещен одним или несколькими идентичными или различными заместителями, например одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, которые могут присутствовать в любом желаемом подходящем положении.

Термин “алкил” предпочтительно означает насыщенные, линейные или разветвленные цепи из 1-6 атомов углерода, ненасыщенные линейные или разветвленные цепи из 2-6 атомов углерода или циклические алкильные группы из 3-8 атомов углерода, в частности от 3 до 6 или от 4 до 6 кольцевых атомов углерода. С точки зрения ненасыщенных алкильных цепей предпочтительны (С₂-С₆)-алкенил и (С₂-С₆)-алкинил. Примеры ненасыщенных алкильных групп представляют собой алкенильную и алкинильную группы, такие как винил, проп-1-енил, проп-2-енил (=аллил), бут-2-енил, бутен-3-ил, 3-метилбут-2-енил, этинил, проп-2-инил, бут-2-инил и им подобные.

Аналогичным образом термин “ацил” используется в своем самом широком смысле для обозначения насыщенных или ненасыщенных, линейных, разветвленных или циклических цепей из приблизительно 1-13 атомов углерода или арильных групп, имеющих от 5 до 13 кольцевых атомов углерода, которые прикреплены к карбонильной группе -С(О)- и связаны через указанную карбонильную группу. Ацильная группа может рассматриваться как полученная из соответствующего соединения, содержащего карбоксильную группу С(О)-ОН путем формального удаления гидроксильной группы. Таким образом, термин “ацил” охватывает, например, такие группы как формил, ацетил, бензоил и им подобные. Предпочтительная группа из ацильных групп охватывает упомянутые здесь выше насыщенные или ненасыщенные, линейные, разветвленные или циклические цепи, имеющие предпочтительный диапазон атомов углерода, которые дополнительно содержат карбонильную группу, посредством которой они связаны.

Термин “арил” относится к ароматическим группам, содержащим приблизительно от 5 до 13 кольцевых атомов углерода и по меньшей мере одну “кольцевую” группу, имеющую конъюгированную систему pi электрона. Предпочтительно термин “арил” относится к ароматическим группам, имеющим от 6 до 10 кольцевых атомов углерода. Примеры арила включают в себя например, фенильную, нафтильную, такую как 1-нафтильная и 2-нафтильная, фторенильная, бифенильная группы и их аналоги и производные, все из которых могут быть необязательно замещены одним или несколькими, например одним, двумя, тремя или четырьмя, идентичными или различными заместителями, которые могут присутствовать в любом желаемом подходящем положении. Например, однозамещенная фенильная группа может быть замещена в положении 2-, 3- или 4-, двузамещенная фенильная группа - в положении 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-.

Термин “арилалкил” относится к алкилу, как определено выше, замещенному одной или несколькими, например одной или двумя, идентичными или различными группами. Подходящие арилалкильные группы включают в себя бензил, фенилэтил, такой как 1-фенилэтил и 2-фенилэтил, дифенилметил, дифенилэтил, такой как 1,2-дифенилэтил и 2,2-дифенилэтил, фенилпропил, такой как 1-фенилпропил, 2-фенилпропил и 3-фенилпропил, дифенилпропил, такой как 2,3-дифенилпропил и 3,3-дифенилпропил, нафтилметил, нафтилэтил, такой как 1-нафтилэтил и 2-нафтилэтил, нафтилпропил, такой как 1-нафтилпропил, 2-нафтилпропил и 3-нафтилпропил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтил, 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил и им подобные, все из которых могут быть необязательно замещены.

Используемые здесь термины “гетероалкил”, “гетероалкенил”, “гетероалкинил”, “гетероарилалкил” и “гетероарил” относятся соответственно к алкильной, арилалкильной и арильной группам, в которых один или несколько атомов углерода, например 1, 2 или 3 атома углерода, замещены идентичными или отличными гетероатомами, такими как N, О или S. Кроме того, термин “гетероциклоалкил” используется при ссылке на циклическую алкильную группу, в которой один или несколько кольцевых атомов углерода замещены гетероатомами. Предпочтительно термин “гетероциклоалкил” означает циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 8 кольцевых атомов углерода, 1, 2 или 3 из которых замещены идентичными или различными гетероатомами, такими как N, О или S.

Все эти группы могут быть связаны посредством любого желаемого положения, включая подходящие кольцевые атомы азота в случае гетероциклов азота. Подходящие гетероарильные группы, гетероарилалкильные группы, гетероалкильные группы и гетероциклоалкильные группы включают в себя, например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-тиенил, 3-тиенил, индолил, имидазолил, фурил, пиперонил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 1-(2-пиридил)этил, 1-(3-пиридил)этил, 1-(4-пиридил)этил, 2-(2-пиридил)этил, 2-(3-пиридил)этил, 2-(4-пиридил)этил, пиколил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофурил, тетрагидрофуран-2-илметил, морфолинил, 4-морфолинил, 2-(4-морфолинил)этил, пиперазинил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил и им подобные, все из которых могут быть необязательно замещены одним или несколькими, например одним, двумя, тремя или четырьмя, идентичными или различными заместителями.

Пептиды согласно изобретению могут изменяться на N-конце и/или С-конце с помощью реакции с подходящими реагентами или с помощью введения (или с помощью присутствия), соответственно, группы, защищающей аминогруппу, или группы, защищающей карбоксильную группу. N-конец пептида или аналога пептида может быть химически изменен так, что N-концевая аминогруппа замещается, например, ацильной группой (например, ацетильной, циклопентилкарбонильной, изохинолилкарбонильной, фуроильной, тозильной, бензоильной, пиразинкарбонильной или другими такими группами) с помощью реакции с изоцианатом, хлорформатом, алкилирующим агентом или с помощью введения другой такой группы, все из которых могут быть замещены заместителем, как описано выше. Следует понимать, что термин “аминогруппа” используется здесь широко для ссылки на любую свободную аминогруппу, включая первичную, вторичную или третичную аминогруппу, присутствующую в пептиде. Для сравнения, термин “N-конец” относится к -аминогруппе первой аминокислоты, присутствующей в пептиде, написанном обычным образом.

N-конец пептида согласно изобретению может быть защищен с помощью присоединения к нему группы, защищающей аминогруппу. Термин “группа, защищающая аминогруппу”, используется здесь широко для ссылки на химическую группу, которая может вступать в реакцию со свободной аминогруппой, включая, например, -аминогруппу, присутствующую на N-конце пептида изобретения. С помощью реакции с ней группа, защищающая аминогруппу, защищает реактивную в противном случае аминогруппу против нежелательных реакций, которые могут произойти, например, во время процедуры синтеза или вследствие активности экзопептидазы по отношению к конечному соединению. Модификация аминогруппы может также обеспечить дополнительные преимущества, включая, например, увеличение растворимости или активности соединения. Здесь раскрыты или известны другим образом в данной области различные группы, защищающие аминогруппу, и они включают, например, ацильные группы, такие как ацетильная, трет-бутилоксикарбонильная, аллилоксикарбонильная, бензилоксикарбонильная группа или бензоильные группы, а также аминоацильный остаток, который сам может изменяться с помощью группы, защищающей аминогруппу. Другие группы, защищающие аминогруппу, описаны, например, в книге The Peptides, eds. Gross and Meienhofer, vol.3 (Academic Press, Inc., New York, 1981); и в публикации Greene and Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., pages 309-405 (John Wiley&Sons, New York, 1991), каждая из которых включена сюда в качестве ссылки. Продукт любой такой модификации N-концевой аминогруппы пептида или аналога пептида изобретения именуется здесь “N-концевое производное”.

Аналогичным образом, карбоксильная группа, такая как карбоксильная группа, присутствующая на С-конце пептида, может химически модифицироваться с использованием группы, защищающей карбоксильную группу. Термины “карбоксильная группа” и “С-конец” используются согласованным образом с определенными выше терминами “аминогруппа” и “N-конец”. Карбоксильная группа, подобная группе, которая присутствует на С-конце пептида, может модифицироваться с помощью восстановления С-концевой карбоксильной группы до спирта или альдегида или с помощью образования сложного эфира для перорального использования, или с помощью замещения карбоксильной группы таким заместителем как тиазолил, циклогексил или другая группа. Сложные эфиры для перорального использования хорошо известны в этой области и включают в себя, например, алкилоксиметильные группы, такие как метоксиметил, этоксиметил, изопрооксиметил и им подобные; 1-((C₁-C₄)-алкилокси)этильные группы, такие как метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиэтил, изопропоксиэтил и им подобные; 2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметильные группы, такие как 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил, 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил и им подобные; ((C₁-С₃)-алкилтио)метильные группы, такие как метилтиометил, этилтиометил, изопропилтиометил и им подобные; ацилоксиметильные группы, такие как пивалоилоксиметил, ацетоксиметил и им подобные; этоксикарбонилметильную группу; 1-ацилокси-1-замещенные метильные группы, такие как 1-ацетоксиэтил; 3-фталидильные или 5,6-диметилфталидильные группы; 1-(((C₁-C₄)-алкилокси)карбонилокси)этильные группы, такие как 1-(этоксикарбонилокси)этильная группа; и 1-(((C₁-C₄)-алкиламино)карбонилокси)этильную группу, такую как 1-(метиламинокарбонилокси)этильная группа.

Пептид согласно изобретению может модифицироваться с помощью связывания с ним группы, защищающей карбоксильную группу. Группы, защищающие карбоксильную группу, хорошо известны в этой области, и путем связывания с пептидом они защищают карбоксильную группу против нежелательных реакций (см., например, публикацию Greene and Wuts, supra, pages 224-276 (1991), которая включена сюда в виде ссылки). Специалисту будет понятно, что такие описанные выше модификации, которые могут осуществляться в отношении N-конца аминогруппы или С-конца карбоксильной группы пептида, аналогичным образом могут осуществляться в отношении любой реактивной аминогруппы или карбоксильной группы, присутствующей, например, на боковой цепи аминокислоты или аналога аминокислоты в пептиде согласно изобретению. Способы выполнения таких модификаций раскрыты здесь или известны в данной области из других источников.

Выбор включения L- или D-аминокислоты в соединение согласно изобретению может частично зависеть от желательных характеристик пептида. Например, включение одной или нескольких D-аминокислот может придать соединению повышенную устойчивость in vitro или in vivo. Включение одной или нескольких D-аминокислот может также увеличить или уменьшить фармакологическую активность соединения. В некоторых случаях может быть желательным предоставить соединению возможность оставаться активным в течение лишь короткого периода времени. В таких случаях включение одной или нескольких L-аминокислот в соединение может позволить эндогенным пептидазам у индивидуума переварить соединение in vivo, ограничивая таким образом воздействие на индивидуума активного соединения. Опытный специалист может определить желательные характеристики, требуемые от соединения согласно изобретению, с учетом, например возраста и общего состояния здоровья индивидуума. В целом настоящее изобретение относится к соединениям формулы I во всех их стереоизомерных формах и к смесям двух или более стереоизомеров во всех соотношениях, например, к чистым энантиомерам, чистым диастереомерам, к смесям двух энантиомеров во всех соотношениях, включая рацематы, к смесям диастереомеров, к цисизомерам, трансизомерам, Е-изомерам или Z-изомерам. Изобретение также относится к соединениям формулы I во всех их таутомерных формах. Кроме того, изобретение относится к пролекарствам соединений формулы I, например к сложным эфирам, амидам, альдегидам или спиртам, которые, как уже упоминалось, можно получить из карбоксильных групп, или к ацильным производным, подобным (C₁-С₆)-алкилкарбонильным, (C₁-C₆)-алкилоксикарбонильным или арил-(C₁-C₄)-алкилоксикарбонильным производным, которые можно получить из ацилируемых групп, включая аминогруппы, иминогруппы, гуанидиногруппы и амидиногруппы, и изобретение также относится к активным метаболитам соединений формулы I.

В соединениях формулы I группа R1 предпочтительно представляет собой R12C(O). Особая группа определений R12 образована группами алкила, алкенила, алкинила, алкилокси, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, алкенилокси, алкинилокси, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероалкила, гетероалкенила и гетероалкинила, причем все эти остатки могут быть незамещенными или замещенными. R12 предпочтительно представляет собой алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, арил, гетероарил, арилалкил или гетероарилалкил, более предпочтительно алкенилокси, алкениламино или арил, причем все эти остатки могут быть незамещенными или замещенными. Особенно предпочтительно R12 представляет собой алкенилокси или алкениламино, подобно (С₂-С₆)-алкенилокси или (С₂-С₆)-алкениламино, причем каждый из них содержит одну двойную связь, например, аллилокси или аллиламино. Кроме того, предпочтительно R12 представляет собой (C₂-C₆)-алкенилокси. Остатки, представляющие R12, могут быть незамещенными или замещенными. В замещенных остатках R12 остатки предпочтительно замещены одним или несколькими идентичными или различными заместителями, выбранными из ряда, состоящего из галогена, т.е. фтора, хлора, брома или иода, трифторметила, гид