2225392 - Альфа-арил-n-алкилнитроны, фармацевтические композиции (варианты), способ ингибирования нейродегенеративных заболеваний, способ лечения и способы профилактики (варианты)

Альфа-арил-n-алкилнитроны, фармацевтические композиции (варианты), способ ингибирования нейродегенеративных заболеваний, способ лечения и способы профилактики (варианты)

Реферат

Изобретение относится к новым -арил-N-алкилнитронам формулы I или II, фармацевтическим композициям на их основе, способу ингибирования нейродегенеративных заболеваний, в частности таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, способу лечения аутоиммунных заболеваний и способам профилактики возникновения аутоиммунных и воспалительных состояний нервной системы у млекопитающих с использованием соединений I или II. Указанные соединения могут быть использованы также в качестве аналитических реагентов для обнаружения свободных радикалов. Соединения I и II соответствуют общим формулам

где R¹ выбран из группы, включающей С₁-С₁₀-алкокси, С₁-С₁₀-алк-С₆-С₁₄-арилокси, С₁-С₁₀-алк-С₃-С₁₀-циклоалкокси, С₆-С₁₄-арилокси и С₃-С₁₀-циклоалкокси;

R² выбран из группы, включающей водород, С₁-С₁₀-алкокси, С₁-С₁₀-алк-С₃-С₁₀-циклоалкокси, С₃-С₁₀-циклоалкокси и галоген, или, когда R¹ и R²присоединены к соседним атомам углерода, R¹ и R² могут быть объединены вместе с образованием С₁-С₁₀-алкилендиоксигруппы;

R³ выбран из группы, включающей водород, С₁-С₁₀-алкокси, С₁-С₁₀-алк-С₃-С₁₀-циклоалкокси, С₃-С₁₀-циклоалкокси и галоген;

R⁴ выбран из группы, включающей водород и С₁-С₁₀-алкил;

R⁵ выбран из группы, включающей С₃-С₁₀-алкил, галогензамещенный С₃-С₁₀-алкил и С₃-С₁₀-циклоалкил;

R⁶ выбран из группы, включающей алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, алкарилокси, содержащий от 7 до 10 атомов углерода, и арилокси, содержащий от 6 до 10 атомов углерода;

R⁷ выбран из группы, включающей алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, и фтор, или, когда R⁶ и R⁷ присоединены к соседним атомам углерода, R⁶ и R⁷ могут быть объединены вместе с образованием алкилендиоксигруппы, содержащей от 1 до около 6 атомов углерода;

R⁸ выбран из группы, включающей водород и алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода;

R⁹ выбран из группы, включающей алкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, галогензамещенный алкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, и циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода. При этом указанные выше циклоалкил и циклоалкокси могут иметь одно или несколько циклических колец. 9 с. и 38 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Формула изобретения

1. Соединение формулы I

R⁴ выбран.из группы, включающей водород и С₁-С₁₀-алкил;

R⁵ выбран из группы, включающей С₃-С₁₀-алкил, галогензамещенный С₃-С₁₀-алкил, и С₃-С₁₀-циклоалкил;

где указанные выше циклоалкил и циклоалкокси могут иметь одно или несколько циклических колец,

при условии, что

(i) когда R² и R³ независимо представляют собой водород или метокси, R¹ не является метокси;

(ii) когда R², R³ и R⁴ представляют собой водород и R⁵представляет собой трет-бутил, тогда R¹ не является 4-н-бутокси, 4-н-пентилокси или 4-н-гексилокси;

(iii) когда R², R³ и R⁴ представляют собой водород и R⁵ представляет собой изопропил, тогда R¹ не является 4-этокси;

(iv) когда R¹ и R² объединены вместе с образованием 3,4-метилендиоксигруппы и ³ и R⁴ представляют собой водород, тогда R⁵ не является изопропилом или трет-бутилом;

(v) когда R², R³ и R⁴ представляют собой водород и R⁵представляет собой 1-гидрокси-2-метилпроп-2-ил, тогда R¹ не является 2-этокси;

(vi) когда R¹ представляет собой 4-метокси, R² представляет собой 3-этокси и R³ и R⁴ представляют собой водород, тогда R⁵ не является 2,2-диметилбут-3-илом или 1-гидрокси-2-метилпроп-2-илом, и

(vii) когда R³ и R⁴ представляют собой водород и R⁵представляет собой трет-бутил, тогда R¹ не является 4-метокси, когда R² представляет собой 2-фтор, и R¹ не является 2-метокси, когда R² представляет собой 4-фтор.

2. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой водород.

3. Соединение по п.2, где R³ выбран из группы, включающей водород и С₁-С₁₀-алкокси.

4. Соединение по п.3, где R² выбран из группы, включающей водород, С₁-С₁₀-алкокси и фтор.

5. Соединение по п. 4, где R¹ выбран из группы, включающей С₁-С₁₀-алкокси, С₁-С₁₀-алк-С₆-С₁₄-арилокси и С₃-С₁₀-циклоалкокси.

6. Соединение по п. 4, где R¹ и R² объединены месте с образованием С₁-С₁₀-алкилендиоксигруппы.

7. Соединение по п. 5 или 6, где R⁵ выбран из группы, включающей алкил, содержащий от 3 до около 8 атомов углерода, и циклоалкил, содержащий от 3 до около 10 атомов углерода.

8. Соединение по п.7, где R⁵ выбран из группы, включающей н-пропил, изопропил, 1-метокси-2-метилпроп-2-ил, н-бутил, бут-2-ил, трет-бутил, 2-метилбут-2-ил, 3-метилбут-1-ил, 3,3-диметилбут-2-ил, 4-метилпент-2-ил, 2,4-диметил-2-пентил, 2,2,4,4-тетраметилпент-3-ил, циклопропил, циклобутил, трет-октил, циклопентил, циклогексил, циклооктил, 1-адамантил, 2-адамантил, 3,5-диметил-1-адамантил и бензил.

9. Соединение формулы II

где R⁶ выбран из группы, включающей алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, алкарилокси, содержащий от 7 до 10 атомов углерода, и арилокси, содержащий от 6 до 10 атомов углерода;

R⁷ выбран из группы, включающей алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, и фтор; или, когда R⁶ и R⁷ присоединены к соседним атомам углерода, R⁶ и R⁷ могут быть объединены вместе с образованием алкилендиоксигруппы, содержащей от 1 до около 6 атомов углерода;

R⁸ выбран из группы, включающей водород и алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, и

где указанные выше циклоалкил и циклоалкокси могут иметь одно или несколько циклических колец, при условии, что

(i) когда R⁷ представляет собой метокси и R³ представляет собой водород или метокси, R⁶ не является метокси;

(ii) когда R⁶ и R⁷ объединены вместе с образованием 3,4-метилендиокси и R⁸ представляет собой водород, тогда R⁹не является изопропилом или трет-бутилом, и

(iii) когда R⁶ представляет собой 4-метокси, R⁷ представляет собой 3-этокси и R⁸ представляет собой водород, тогда R⁹ не является 2,2-диметилбут-3-илом или 1-гидрокси-2-метилпроп-2-илом.

10. Соединение по п.9, где R⁶ представляет собой алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, R⁷ представляет собой алкокси, содержащий от 2 до 8 атомов углерода и R⁸представляет собой водород.

11. Соединение по п.10, где R⁶ представляет собой метокси, R⁷ представляет собой этокси и R⁸ представляет собой водород.

12. Соединение по п.9, где R⁶ представляет собой этокси и R⁷ и R⁸ представляют собой водород.

13. Соединение по п.9, где R⁶ представляет собой бензилокси, R⁷ представляет собой алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, и R⁸ представляет собой водород.

14. Соединение по п.9, где R⁶ представляет собой бензилокси и R⁷ и R⁸ представляют собой водород.

15. Соединение по п.9, где R⁶ представляет собой алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, R⁷ представляет собой фтор и R⁸ представляет собой водород.

16. Соединение по п.9, где R⁶ и R⁷ объединены вместе с образованием метилендиокси или этилендиоксигруппы и R⁸представляет собой водород.

17. Соединение по п.9, где каждый из R⁶, R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляет собой алкокси, содержащий от 2 до 8 атомов углерода.

18. Соединение, выбранное из группы, включающей

-(4-гептилоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,

-(4-гексилоксифенил)-N-н-пропилнитрон,

-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,

-(4-этоксифенил)-N-трет.-бутилнитрон

-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,

-[3-(4-метоксифенокси)фенил]-N-трет-бутилнитрон,

-(2-этоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,

-(3,4-этилендиоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,

-(3,4-метилендиоксифенил)-N-трет.-бутилнитрон

-(4-этоксифенил)-N-циклогексилнитрон,

-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-N-циклогексилнитрон,

-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-циклогексилнитрон,

-(3,4-этилендиоксифенил)-N-циклогексилнитрон,

-(4-этокси-3-метоксифенил)-N-циклогексилнитрон,

-(3, 4-этилендиоксифенил)-N-изопропилнитрон,

-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-изопропилнитрон,

-(2-этоксифенил)-N-изопропилнитрон,

-(2-этоксифенил)-N-циклогексилнитрон,

-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-N-изопропилнитрон,

-(4-этокси-3-метоксифенил)-N-изопропилнитрон,

-(3-этокси-4-гексилоксифенил)-N-циклогексилнитрон,

-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-N-н-бутилнитрон,

-(4-этокси-3-метоксифенил)-N-н-бутилнитрон,

-(2-этоксифенил)-N-н-бутилнитрон,

-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-н-бутилнитрон,

-(3-этокси-4-гексилоксифенил)-N-изопропилнитрон,

-(3-этокси-4-гексилоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,

-(2-фтор-4-октилоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,

-(2,4,6-триэтоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,

-(2,4,6-триэтоксифенил)-N-циклогексилнитрон,

-(2-н-бутоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,

-(3,4-диэтоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,

-(2-фтор-4-гептилоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,

-(2-фтор-4-этоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,

-(2-фтор-4-этоксифенил)-N-циклогексилнитрон,

-(2-этоксифенил)-N-адамантилнитрон,

-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-адамантилнитрон,

-(4-этоксифенил)-N-циклопентилнитрон,

-(4-этоксифенил)-N-трет-октилнитрон,

-(4-бензилоксифенил)-N-трет-бутилнитрон,

-(4-бензилоксифенил)-N-циклопентилнитрон,

-(4-бензилоксифенил)-N-циклогексилнитрон,

-(2-этоксифенил)-N-циклопентилнитрон,

-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-трет-октилнитрон,

-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-(2,4-диметил-2-пентил)нитрон,

-(4-этоксифенил)-N-н-бутилнитрон,

-(2-этоксифенил)-N-бензилнитрон,

-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-(2,2,4,4-тетраметилпент-3-ил)нитрон,

-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-(4-метилпент-2-ил)нитрон,

-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-бут-2-илнитрон,

-(2-этоксифенил)- N-бут-2-илнитрон,

-[4-(4-фторбензилокси)фенил)]-N-трет-бутилнитрон,

-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-циклопентилнитрон,

-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-н-пропилнитрон,

-(4-бензилоксифенил)-N-н-пропилнитрон,

-(4-бензилоксифенил)-N-изопропилнитрон,

-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-(2-метилбут-2-ил)нитрон,

-(2-этоксифенил)-N-(2-метилбут-2-ил)нитрон,

-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-циклооктилнитрон,

-(2-этоксифенил)-N-циклобутилнитрон,

-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-циклобутилнитрон,

-(4-бензилоксифенил)-N-циклобутилнитрон,

-(4-бензилоксифенил)-N-трет-октилнитрон,

-[4-(4-фторбензилокси)фенил)]-N-циклогексилнитрон,

-(2-этоксифенил)-N-трет-октилнитрон,

-[4-(4-фторбензилокси)фенил)]-N-изопропилнитрон,

-(2-этоксифенил)-N-циклооктилнитрон,

-(4-бензилоксифенил)-N-циклопропилнитрон,

-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-циклопропилнитрон,

-(4-бензилоксифенил)-N-циклооктилнитрон,

-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-(3,5-диметил-1-адамантил)-нитрон,

-(4-бензилоксифенил)-N-1-адамантилнитрон,

-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-(1-метокси-2-метилпроп-2-ил)нитрон,

-(4-бензилоксифенил)-N-2-адамантилнитрон,

-(4-этоксифенил)-N-циклооктилнитрон,

-(4-этоксифенил)-N-1-адамантилнитрон,

-[4-(4-метоксибензилокси)фенил)-N-трет-бутилнитрон,

-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-(3-метилбут-1-ил)нитрон,

-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-циклооктилнитрон и

-[4-(4-фторбензилокси)фенил)-N-циклопентилнитрон.

19. Соединение по п.18, представляющее собой -(2-этоксифенил)-N-трет-бутилнитрон.

20. Соединение по п.18, представляющее собой -(2-этоксифенил)-N-циклогексилнитрон.

21. Соединение по п.18, представляющее собой -(4-этоксифенил)-N-циклогексилнитрон.

22. Соединение по п.18, представляющее собой -(4-бензилоксифенил)-N-трет-бутилнитрон.

23. Соединение по п.18, представляющее собой -(4-бензилоксифенил)-N-циклопентилнитрон.

24. Соединение по п.18, представляющее собой -(3-этокси-4-метоксифенил)-N-адамантилнитрон.

25. Соединение по п.18, представляющее собой -(3-этокси-4-метоксифенил)-N-трет-октилнитрон.

26. Фармацевтическая композиция, обладающая антинейродегенеративным, противовоспалительным действием и обладающая действием ингибитора аутоиммунной активности, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество соединения формулы I

R⁴ выбран из группы, включающей водород и С₁-С₁₀-алкил;

R⁵ выбран из группы, включающей С₃-С₁₀-алкил, С₁-С₁₀-алк-С₃-С₁₀-циклоалкил и С₃-С₁₀-циклоалкил;

(i) когда R² и R³ независимо представляют собой водород или метокси, R¹ не является метокси;

(iii) когда R², R³ и R⁴ представляют собой водород и R⁵представляет собой изопропил, тогда R¹ не является 4-этокси;

(v) когда R², R³ и R⁴ представляют собой водород, и R⁵представляет собой 1-гидрокси-2-метилпроп-2-ил, тогда R¹ не является 2-этокси,

27. Фармацевтическая композиция по п.26, где R⁴ представляет собой водород.

28. Фармацевтическая композиция по п. 27, где R³ выбран из группы, включающей водород и С₁-С₁₀-алкокси.

29. Фармацевтическая композиция по п.28, где R² выбран из группы, включающей водород, С₁-С₁₀-алкокси и фтор.

30. Фармацевтическая композиция по п.29, где R¹ выбран из группы, включающей С₁-С₁₀-алкокси, С₁-С₁₀-алк-С₆-С₁₄-арилокси и С₃-С₁₀-циклоалкокси.

31. Фармацевтическая композиция по п.29, где R¹ и R²объединены вместе с образованием С₁-С₁₀-алкилендиокси.

32. Фармацевтическая композиция по п.30 или 31, где R⁵ выбран из группы, включающей С₃-С₈-алкил, и С₃-С₁₀-циклоалкил.

33. Фармацевтическая композиция по п.32, где R⁵ выбран из группы, включающей н-пропил, изопропил, 1-метокси-2-метилпроп-2-ил, н-бутил, бут-2-ил, трет-бутил, 2-метилбут-2-ил, 3-метилбут-1-ил, 3,3-диметилбут-2-ил, 4-метилпент-2-ил, 2,4-диметил-2-пентил, 2,2,4,4-тетраметилпент-3-ил, циклопропил, циклобутил, трет-октил, циклопентил, циклогексил, циклооктил, 1-адамантил, 2-адамантил, 3,5-диметил-1-адамантил и бензил.

34. Фармацевтическая композиция, обладающая антинейродегенеративным, противовоспалительным действием и обладающая действием ингибитора аутоиммунной активности, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество соединения формулы II

R⁷ выбран из группы, включающей алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода и фтор, или, когда R⁶ и R⁷ присоединены к соседним атомам углерода, R⁶ и R⁷ могут быть объединены вместе с образованием алкилендиоксигруппы, содержащей от 1 до около 6 атомов углерода;

R⁸ выбран из группы, включающей водород и алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, и

(i) когда R⁷ представляет собой метокси и R⁸ представляет собой водород или метокси, R⁶ не является метокси;

(ii) когда R⁶ и R⁷ объединены вместе с образованием 3,4-метилендиокси и R³ представляет собой водород, тогда R⁹не является изопропилом или трет-бутилом, и

35. Фармацевтическая композиция по п.34, где R⁶ представляет собой алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, R⁷ представляет собой алкокси, содержащий от 2 до 8 атомов углерода, и R⁸ представляет собой водород.

36. Фармацевтическая композиция по п.35, где R⁶ представляет собой метокси, R⁷ представляет собой этокси и R⁸ представляет собой водород.

37. Фармацевтическая композиция по п.34, где R⁶ представляет собой бензилокси, 4-фторбензилокси или 4-метоксибензилокси и R⁷ и R⁸ представляют собой водород.

38. Фармацевтическая композиция по п.34, где R⁶ представляет собой этокси и R⁷ и R⁸ представляют собой водород,

39. Фармацевтическая композиция по п.34, где R⁶ представляет собой алкокси, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, R⁷ представляет собой фтор и R³ представляет собой водород.

40. Фармацевтическая композиция по п.34, где R⁶ и R⁷объединены вместе с образованием метилендиокси или этилендиоксигруппы и R⁸ представляет собой водород.

41.Фармацевтическая композиция по п.34, где каждый R⁶, R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляет собой алкокси, содержащий от 2 до 8 атомов углерода.

42. Фармацевтическая композиция по п.26 или 34, в которой носитель является носителем, пригодным для перорального введения.

43. Фармацевтическая композиция по п.26 или 34, в которой носитель является носителем, пригодным для инъекции.

44. Способ ингибирования нейродегенеративных заболеваний введением пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения формулы I

R⁴ выбран из группы, включающей водород и С₁-С₁₀-алкил;

R⁵ выбран из группы, включающей C₃-C₁₀-алкил, галогензамещенный C₃-C₁₀алкил и C₃-C₁₀-циклоалкил;

(i) когда R² и R³ независимо представляют собой водород или метокси, R¹ не является метокси;

(iii) когда R², R³ и R⁴ представляют собой водород и R⁵представляет собой изопропил, тогда R¹ не является 4-этокси;

(vii) когда R³ и R⁴ представляют собой водород и R³представляет собой трет-бутил, тогда R¹ не является 4-метокси, когда R² представляет собой 2-фтор, и R¹ не является 2-метокси, когда R² представляет собой 4-фтор.

45. Способ лечения пациента с аутоиммунным заболеванием, который включает введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и эффективное для лечения аутоиммунного заболевания количество соединения формулы I

R⁴ выбран из группы, включающей водород и С₁-С₁₀-алкил;

R⁵ выбран из группы, включающей С₃-С₁₀-алкил, галогензамещенный С₃-С₁₀-алкил и С₃-С₁₀-циклоалкил;

(i) когда R² и R³ независимо представляют собой водород или метокси, R¹ не является метокси;

(iii) когда R², R³ и R⁴ представляют собой водород и R⁵представляет собой изопропил, тогда R¹ не является 4-этокси;

(v) когда R², R³ и R⁴ представляют собой водород и R⁵представляет собой 1-гидрокси-2-метилпроп-2-ил, тогда R не является 2-этокси;

46. Способ профилактики возникновения аутоиммунного заболевания у пациента, предрасположенного к аутоиммунному заболеванию, который включает введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и эффективное для предупреждения развития аутоиммунного заболевания количество соединения формулы I

R⁴ выбран из группы, включающей водород и С₁-С₁₀-алкил;

R⁵ выбран из группы, включающей С₃-С₁₀-алкил, галогензамещенный С₃-С₁₀-алкил, и С₃-С₁₀-циклоалкил;

(i) когда R² и R³ независимо представляют собой водород или метокси, R¹ не является метокси;

(iii) когда R², R³ и R⁴ представляют собой водород и R⁵представляет собой изопропил, тогда R¹ не является 4-этокси;

(v) когда R², R³ и R⁴ представляют собой водород и R⁵представляет собой 1-гидрокси-2-метилпроп-2-ил, тогда R¹ не является 2-этокси,

47. Способ профилактики возникновения воспалительных заболеваний нервной системы у пациента, предрасположенного к воспалительному заболевания, который включает введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и эффективное для предупреждения развития воспалительного заболевания количество соединения формулы I

где R¹ выбран из группы, включающей С₁-С₁₀-алкокси, С₁-С₁₀-алк-С₆-С₁₄арилокси, С₁-С₁₀-алк-С₃-С₁₀-циклоалкокси, С₆-С₁₄-арилокси и С₃-С₁₀-циклоалкокси;

R⁴ выбран из группы, включающей водород и С₁-С₁₀-алкил;

R⁵ выбран из группы, включающей С₃-С₁₀-алкил, галогензамещенный С₃-С₁₀-алкил и С₃-С₁₀-циклоалкил;

(i) когда R² и R³ независимо представляют собой водород или метокси, R¹ не является метокси;

(iii) когда R², R³ и R⁴ представляют собой водород и R⁵представляет собой изопропил, тогда R¹ не является 4-этокси;

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8,

Патент 2225392