Производные индола, лекарственное средство, их содержащее, способ их получения (варианты)

Производные индола, лекарственное средство, их содержащее, способ их получения (варианты)

Реферат

 

Изобретение относится к ингибиторам тирозинкиназ типа бис-индолилсодержащих соединений формулы I где Z означает группу общей формулы II где A, B, X, Z, R¹-R¹⁰ имеют значения, указанные в формуле изобретения, а также к способу их получения и лекарственному средству на основе этих соединений. Технический результат - получение новых ингибиторов. 4 с. и 6 з. п. ф-лы, 2 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)я

Формула изобретения

1. Производные индола общей формулы

где Z означает группу общей формулы II

где А означает атом азота, кислорода или серы;

В - атом азота, кислорода или серы, при условии, что А и В не могут быть одновременно атомами кислорода;

Х означает группу общей формулы III или IV

где l и n могут означать число от 0 до 6;

m - число 1 или 2;

R¹⁴ и R¹⁵ либо оба вместе означают атом кислорода, либо R¹⁴ означает гидроксильную группу, а R¹⁵ означает атом водорода, либо R¹⁴ и R¹⁵ означают атомы водорода;

R¹⁶ означает атом водорода, алкильный остаток, замещенный галогеном, амино- или азидогруппой алкильный остаток, алкилоксиметильный остаток или замещенный алкилоксиметильный остаток;

R² и R¹³ объединены с образованием структуры общей формулы V

где пунктирная линия означает двойную или простую связь;

R¹⁶ имеет указанные выше значения;

R² и R¹³ означают одинаковые или различные остатки общей формулы VII

где пунктирная линия означает двойную или простую связь;

R¹⁶ имеет указанное выше значение;

R¹⁷ означает атом галогена или остаток общей формулы VIII

где р может быть равно 0, 1 или 2 (если р равно 0, то речь идет об ациклическом первичном амине и Y включает дополнительный атом водорода);

Y может означать атом углерода, кислорода или азота и если Y означает атом углерода или азота, то R¹⁸ означает водород или алкильный или фенильный остаток, замещенный алкильный или фенильный остаток, пиперидинил, алкоксикарбонил, аминокарбонилметил, замещенный аминокарбонилметил;

R² и R¹³ объединены с образованием структуры общей формулы IX или Х

где W означает атом углерода или азота;

q может означать число от 0 до 6;

R¹⁹ и R²⁰ могут означать водород, алкильный или замещенный алкильный остаток,

где R¹ и R⁷ могут быть одинаковыми или различными и означают водород, алкил и аминоалкил, фенилсульфонил, алкилсилилметоксиметил, -D-глюкопиранозил или -D-маннопиранозил,

причем R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ могут быть одинаковыми или различными и по выбору означают водород, алкил, замещенный следующими группами: алкокси, амино, галоген, циклоалкил, морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, фенил; алкокси, алкоксиметильную группу, нитрогруппу, галоген или O-алкоксигруппу общей формулы -O-(CO)-R²¹, причем R²¹ означает алкил, замещенный следующими группами: алкокси, амино, галоген, фенил, тиенил или фурил; алкокси или алкоксиметилгруппу; за исключением бис(бензотиофен)метана.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они представлены общей формулой XI

где А означает атом азота;

В означает атомы азота, кислорода или серы;

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹⁴ и R¹⁵ имеют указанные выше значения.

3. Соединения по п.1 общей формулы I, отличающиеся тем, что Х означает группу общей формулы III или формулы IV по п.1, ¹ и R² означают атомы водорода, А и В означают атомы азота, a R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ и R¹⁶ имеют указанные выше значения.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, содержащей следующие соединения: бисиндол-2-илметан-1-он, (5-метоксииндол-2-ил)(индол-2-ил)метан-1-он, бис(5-метоксииндол-2-ил)-1-метанон, бензо[b]тиофен-2-ил(5-метокси-1Н-2-индолил)-1-метанон, 1Н-2-индолил[5-(2-морфолин-1-илэтилокси)-1Н-2-индолил]метанон, 1Н-2-индолил[5-(2-диметиламиноэтилокси)-1Н-2-индолил]метанон, [2-(1Н-2-индолил-карбонил)-1Н-5-индолил)]этаноат, [2-(1Н-2-индолилкарбонил)-1Н-5-индолил)]бутаноат, [2-(1Н-2-индолилкарбонил)-1Н-5-индолил)]-2-(N,N)-диметиламиноэтаноат, [2-(1Н-2-индолилкарбонил)-1Н-5-индолил)]-пропаноат, [2-(1Н-2-индолилкарбонил)-1Н-5-индолил)]-2-тиофенилэтаноат.

5. Соединение по одному из пп.1-4 в качестве ингибитора тирозинкиназы.

6. Соединение по одному из пп.1-4 в качестве ингибитора PDGF-рецептор-тирозинкиназы или рецептор-тирозинкиназы с родственной структурой.

7. Соединение по одному из пп.1-4, обладающее противоопухолевой активностью.

8. Лекарственное средство, обладающее ингибиторной активностью в отношении тирозинкиназы и противоопухолевой активностью, содержащее соединение по одному из пп.1-4.

9. Способ получения соединений по п.1, в которых R² и R¹³ означают остаток общей формулы V по п.1 или они объединены с образованием структуры общей формулы VII по п.1, отличающийся тем, что 2,2'-бис-1Н-индолилалкан или его производное общей формулы XI обрабатывают диброммалеинимидом

где X, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ имеют указанные выше значения.

10. Способ получения соединений по п.1, в которых R² и R¹³ объединены с образованием структуры общей формулы IX или Х по п.1, отличающийся тем, что сначала обрабатывают диброммалеинимидом 2,2'-бис-1Н-индолилалкан или его производное общей формулы XI

где X, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ имеют указанные выше значения,

а затем его обрабатывают первичным или вторичным амином, представленным следующими общими структурами XVI, XVII или пиперазином:

где р, q, R¹⁷ и W имеют указанные выше значения.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60

PD4A - Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 19-2004

(73) Новое наименование патентообладателя:Центарис ГмбХ (DE)

Извещение опубликовано: 10.07.2004