Производные индола как ингибиторы фактора ха

Производные индола как ингибиторы фактора ха

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным индола формулы I

где два из R^1a, R^lb, R^lc, R^ld независимо друг от друга означают Н, F, I, Cl, Br, (С₁-С₄)алкил, фенил, фенил-(С_1-С₄)алкил, (С₁–С₄)алкокси, фенил-(С₁-С₄)алкокси, фенилокси, ОН, -NR^5aR^5b, -SO_n-R^6c, n равно 1-2, и являются одинаковыми или различными, а два других означают Н; где все остатки R^5a, R^5b, R^6c, если присутствуют в молекуле более, чем один раз, являются независимыми друг от друга и могут быть каждый одинаковыми или различными; один из R² и R³ означает -(CH₂)_p-CO-R⁸, а другой означает Н, F, Cl, Br или -(CH₂)_p-CO-R⁸; р равно 0, 1 или 2; R⁸ означает -NR⁹R¹⁰, -OR¹⁰; А означает двухвалентный остаток -(С₁-С₄)алкил-, который является насыщенным или который содержит тройную связь, или -(C₁-C₄)алкил-CO-NH-, где азот связан с R⁴; R⁴ означает фенил, который замещен одним остатком R^15b, или пиридил, который является незамещенным или замещенным ¹⁴ по атому азота; все их стереоизомерические формы и их смеси в любых соотношениях, и их физиологически приемлемые соли. Соединения 1 ингибируют белки свертывания крови и могут быть использованы в фармацевтической композиции для ингибирования фактора Ха, для лечения тромбозов, сердечного инфаркта, грудной жабы и др. Описан способ получения соединений 1. 4 c. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Формула изобретения

1. Производные индола формулы I

где два из R^1a, R^lb, R^lc, R^ld независимо друг от друга представляют собой водород, F, I, Сl, Вr, (С₁-С₄)алкил, фенил, фенил-(С₁-С₄)алкил, (С₁–С₄)aлкокси, фенил-(С₁-С₄)алкокси, фенилокси, ОН, -NR^5aR^5b, -SO_n-R^6c, где n равно 1-2, и являются одинаковыми или различными, а два других из остатков R^la, R^lb, R^lc, R^ld представляют собой водород;

R^5a представляет собой водород, (С₁-С₄)алкил, ((С₁-С₄)алкокси)карбонил;

R^5b представляет водород, (С₁-С₄)алкил;

R^6c представляет собой (С₁-С₄)алкил;

фенил, присутствующий в остатках R^la, R^lb R^lc, R^ld, обозначает незамещенный фенильный остаток или фенильный остаток, который замещен одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей (С₁-С₄)алкил, F, I, Cl, Вr, (С₁-С₄)алкокси;

все остатки R^5a, R^5b, R^6c, если присутствуют в молекуле более чем один раз, являются независимыми друг от друга и могут быть каждый одинаковыми или различными;

один из остатков R² и R³ представляет собой -(CH₂)_P-CO-R⁸, а другой представляет водород, F, Cl, Вr или -(CH₂)_P-CO-R⁸, где р равно 0, 1 или 2;

R⁸ представляет собой -NR⁹R¹⁰, -ОR¹⁰;

R⁹ представляет собой водород, аминокарбонил-(С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкил, ((С₁-С₄)алкокси)карбонил-(С₁-С₄)алкил-, гидроксикарбонил-(С₁-С₄)алкил;

R¹⁰ представляет водород, -(С₁-С₁₀)алкил, фенил, нафтил, фенил-(С₁-С₄)алкил, нафтил-(С₁-С₄)алкил, пиридил, где остаток -(С₁-С₁₀)алкил и каждый фенильный и нафтильный остаток являются незамещенными или замещенными одним, двумя или тремя одинаковыми или различными остатками R¹¹ и где пиридильный остаток является незамещенным или замещенным R¹⁴ по атому азота;

R¹¹ представляет собой -N(R¹²)₂, -OR¹², -CO-N(R¹³)₂, (С₁-С₁₄)алкил, хинолинил, который является незамещенным или замещенным R¹⁴ по атому азота, изохинолинил, который является незамещенным или замещенным R¹⁴ по атому азота, R^15b, пиридил, который является незамещенным или замещенным R¹⁴ по атому азота, фенил, который является замещенным одним, двумя или тремя одинаковыми или различными остатками R^15b, нафтил, который является замещенным одним, двумя или тремя одинаковыми или различными остатками R^15b, пиперидинил, который является замещенным или незамещенным -(С₁-С₆)алкилом, где остатки R¹¹, если присутствуют в молекуле более чем один раз, являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

каждый остаток R¹² представляет независимо водород, (С₁-С₄)алкил, фенил, нафтил;

каждый остаток R¹³ представляет независимо водород, (С₁-С₄)алкил, фенил, нафтил;

R¹⁴ представляет собой -(С₁-С₆)алкил, замещение этими остатками по атому азота гетероциклического остатка приводит к образованию положительно заряженной группы, имеющей X^– в качестве противоиона; или R¹⁴ представляет собой оксидогруппу, такое замещение по атому азота гетероциклического остатка приводит к образованию N-оксида; и где остатки R¹⁴, если присутствуют в молекуле более чем один раз, являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

R^15b представляет собой -(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₄)алкокси, F, I, Вr, Cl, NO₂, -(CH₂)_t-C(=NR¹⁷)-NHR¹⁷, -(CH₂)_t-NH-C(=NR¹⁷)-NHR¹⁷, гидрокси, -(CH₂)_t-CO-OR¹⁸, -(CH₂)_t-CO-N(R¹⁸)₂, -(CH₂)_t-N(R¹⁶)₂, -(CH₂)_t-N⁺(R^16a)₃X^-, где алкил может быть замещен 1, 2 или 3 раза фтором и где остатки R^15b, если присутствуют в молекуле более чем один раз, являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

каждый остаток R¹⁶ независимо от значения другого остатка R¹⁶ представляет собой водород и (С₁-С₆)алкил, и где группы, содержащие остатки R¹⁶, если присутствуют в молекуле более чем один раз, являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

каждый остаток R^16a, независимо от значения другого остатка R^16a, представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, фенил-(С₁-С₆)алкил, где фенил, присутствующий в R^16а, означает незамещенный фенильный остаток и где группы, содержащие остатки R^16a, если присутствуют в молекуле более чем один раз, являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

каждый остаток R¹⁷, независимо от значения другого остатка R¹⁷, представляет собой водород, гидроксигруппу и, кроме того, в группе - (СН₂)_t-C(=NR¹⁷)-NHR¹⁷ два остатка R¹⁷ вместе с группой C(=N)-NH, к которой они присоединены, могут образовать кольцо дигидроимидазолила;

А представляет собой двухвалентный остаток -(С₁-С₄)алкил-, который является насыщенным или который содержит тройную связь, или -(C₁-C₄)алкил-CO-NH-, где азот связан с R⁴;

R⁴ представляет собой фенил, который замещен одним остатком R^15b, или пиридил, который является незамещенным или замещенным ¹⁴ по атому азота;

R^15c представляет -(CH₂)_t-N(R¹⁶)₂, -(СН₂)_t-CN, -(CH₂)_t-NH-C(=NR¹⁷)-NHR¹⁷, -(CH₂)_t-C(=NR¹⁷)-NHR¹⁷, -(CH₂)_t-CS-NHR¹⁷, и где группы, содержащие остатки R¹⁷, если присутствуют в молекуле более чем один раз, являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

каждый остаток R¹⁸ независимо от значения другого остатка R¹⁸ представляет собой водород или (C₁-C₄)алкил;

t равно 0, 1, 2, 3; числа t, если присутствуют в молекуле более чем один раз, являются независимыми друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

Х^- представляет собой физиологически приемлемый анион,

все их стереоизомерические формы и их смеси в любых соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

2. Соединение формулы I по п.1, где А представляет собой двухвалентный остаток -(C₁-C₄)алкил-, все его стереоизомерические формы и их смеси в любых соотношениях, и его физиологически приемлемые соли.

3. Соединение формулы I по п.1 и/или 2, где R⁴ представляет собой фенил, который замещен одним остатком R^15c, все его стереоизомерические формы и их смеси в любых соотношениях, и его физиологически приемлемые соли.

4. Соединение формулы I по одному или нескольким из пп.1-3, ^15с представляет собой –(СН₂)_t-C(=NR¹⁷)-NHR¹⁷, все его стереоизомерические формы и их смеси в любых соотношениях, и его физиологически приемлемые соли.

5. Соединение формулы I по одному или нескольким из пп.1-4, где А представляет собой метиленовый остаток -СН₂-, a R⁴ представляет собой фенил, который замещен -C(=NR¹⁷)-NHR¹⁷ в мета-положении, все его стереоизомерические формы и их смеси в любых соотношениях, и его физиологически приемлемые соли.

6. Соединение формулы I по одному или нескольким из пп.1-5, где R³ представляет собой -CO-R⁸, все его стереоизомерические формы и их смеси в любых соотношениях, и его физиологически приемлемые соли.

7. Соединение формулы I по одному или нескольким из пп.1-6, где R² представляет собой водород, Сl или Вr, все его стереоизомерические формы и их смеси в любых соотношениях, и его физиологически приемлемые соли.

8. Соединения формулы I по одному или нескольким из пп.1-7, где остатки R^lc, и R^ld представляют собой водород, все его стереоизомерические формы и их смеси в любых соотношениях, и его физиологически приемлемые соли.

9. Соединение формулы I по одному или нескольким из пп.1-8, где один из остатков R^la и R^lb представляет собой водород, а другой выбран из ряда, состоящего из водорода, метила, F, Cl, Вr, I, гидроксильной группы, -(C₁-C₄) алкокси, фенил-(C₁-C₄) алкокси и -NHR^5a, все его стереоизомерические формы и их смеси в любых соотношениях, и его физиологически приемлемые соли.

10. Способ получения соединения формулы I по одному или нескольким из пп.1-9, включающий конденсацию соединения формулы VII с соединением формулы HR^8’, с получением соединения формулы VIII и необязательно превращение соединения формулы VIII в соединение формулы I

где остатки R^8’, которые являются одинаковыми или различными, имеют обозначения R⁸, определенные в пп.1-9, и где остаток R⁴⁰ обозначает группу -A-R⁴, и где группы -COR⁴¹, которые являются одинаковыми или различными, представляют собой группы карбоновых кислот или их производные, и где группы R^la, R^lb, R^lc и R^ld имеют значения, как они определены в пп.1-9, или функциональные группы в них могут также присутствовать в защищенном виде.

11. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности фактора Ха для ингибирования свертывания крови, для профилактики или лечения тромбоэмболических состояний, тромбозов, сердечного инфаркта, грудной жабы, повторного стеноза или реокклюзии, включающая соединение формулы I по одному или нескольким из пп.1-9 и/или их физиологически приемлемые соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

12. Соединение формулы I по одному или нескольким из пп.1-9 и/или его физиологически приемлемые соли для применения в качестве фармацевтических препаратов для ингибирования активности фактора Ха, для ингибирования свертывания крови, для профилактики или лечения тромбоэмболических состояний, тромбозов, сердечного инфаркта, грудной жабы, повторного стеноза или реокклюзии, включающая соединение формулы I по одному или нескольким из пп.1-9 и/или их физиологически приемлемые соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

13. Соединение формулы I по одному или нескольким из пп.1-9 и/или его физиологически приемлемые соли для применения в качестве ингибитора фактора Ха.

14. Соединение формулы I по одному или нескольким из пп.1-9 и/или его физиологически приемлемые соли для применения в качестве ингибитора свертывания крови.

15. Соединение формулы I по одному или нескольким из пп.1-9 и/или его физиологически приемлемые соли для применения в лечении или профилактике тромбоэмболических состояний.

16. Соединение формулы I по одному или нескольким из пп.1-9 и/или его физиологически приемлемые соли для применения в лечении или профилактике тромбозов, сердечного инфаркта, грудной жабы, повторного стеноза или реокклюзии.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155, Рисунок 156, Рисунок 157, Рисунок 158, Рисунок 159, Рисунок 160, Рисунок 161, Рисунок 162, Рисунок 163, Рисунок 164, Рисунок 165, Рисунок 166, Рисунок 167, Рисунок 168, Рисунок 169, Рисунок 170, Рисунок 171, Рисунок 172, Рисунок 173, Рисунок 174,