Ароматические гетероциклические соединения, обладающие активностью в отношении вич-интегразы

Ароматические гетероциклические соединения, обладающие активностью в отношении вич-интегразы

Реферат

 

Изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования интегразы, которая содержит в качестве действующего вещества соединение формулы (I)

где Х обозначает гидроксигруппу; Y обозначает группу -COOR^A, в которой R^A представляет собой водород или сложноэфирный остаток, или означает группу -CONR^ВR^C, в которой R^В и R^C каждый независимо друг от друга означает водород или амидный остаток, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, и А¹ означает необязательно замещенный гетероарил, за исключением соединения, в котором Y и/или А¹ обозначают необязательно замещенный индол-3-ил, или содержит его таутомер, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или гидрат, соединениям формул I, II

где Х, Y указаны выше, А¹ - необязательно замененный гетероарил; Z¹ и Z² обозначают связь; Z² обозначает связь, (низш.)алкилен, -СН(ОН)-, -S-, -SO₂-, -О- или -СО; Z⁴ обозначает связь, (низш.)алкилен, (низш.)алкенилен или -СО-; R¹ обозначает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероцикл, R² обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный (низш.)алкилокси, необязательно замещенный (низш.)алкилоксикарбонил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную арилоксигруппу, карбокси или галоген; р=0 или 1, за исключением соединений, в которых (1) Y и/или А¹ обозначает необязательно замещенный индол-3-ил и (2) Х обозначает гидроксигруппу, Y обозначает 2-тиенил, А¹ обозначает 1H-1,2,4-триазол-3-ил, Z¹ и Z³ каждый обозначает связь, Z² обозначает -NH-, R¹ обозначает фенил или пара-толил и р=0; (3) X обозначает гидроксигруппу, Y обозначает 4-метоксифенил, или 4-хлорфенил, А¹ обозначает тиазол-5-ил, Z¹, Z², Z³ и Z⁴ каждый обозначает связь, R¹ обозначает фенил, 4-метоксифенил или 4-хлорфенил, R² обозначает метил и р=1; (4) Х обозначает гидроксил, Y обозначает фенил, 4-метилфенил, 4-бромфенил или 4-хлорфенил, А¹ обозначает имидазол-2-ил, Z¹ и Z³ каждый обозначает связь, Z² обозначает метилен, R¹ обозначает фенил, Z⁴ обозначает связь, R² обозначает 4-диметиламинофенил или 4-метоксифенил, а р=1; (5) Х обозначает гидроксил, Y обозначает фенил, 4-метилфенил или 4-метоксифенил, А¹ обозначает 1,2,3-триазол-4-ил, Z¹, Z² и Z³ каждый обозначает связь, R¹ обозначает фенил и р=0; (6) Х обозначает гидроксил, Y обозначает -COOR^A, где R^A обозначает водород или этил, А¹ обозначает 3-индолил, имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил или имидазо[2,1-b] тиазол-5-ил, Z¹, Z² и Z³ каждый обозначает связь, R¹ обозначает необязательно замещенный фенил, а также таутомер, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или гидрат; различным фармкомпозициям, включающим в качестве действующего вещества соединение II, лекарственной смеси, обладающей анти-ВИЧ-активностью; способу получения соединений формулы III

а также к промежуточным продуктам формул

где Z² обозначает связь, -СО-, -О-, -СН₂- или -(СН₂)₂- и R¹ обозначает фенил, замещенный фтором, и

в которой А обозначает C-W, где W обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)галоалкил или галоген или N, Q обозначает тритил и L обозначает этоксигруппу. 17 с. и 11 з.п.ф-лы, 3 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для ингибирования интегразы, которая содержит в качестве действующего вещества соединение формулы (I)

где Х обозначает гидроксигруппу;

Y обозначает группу -COOR^А, в которой R^А представляет собой водород или сложноэфирный остаток, или означает группу -CONR^ВR^С, в которой R^В и R^С каждый независимо друг от друга означает водород или амидный остаток, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

А¹ означает необязательно замещенный гетероарил, за исключением соединения, в котором Y и/или А¹ обозначают необязательно замещенный индол-3-ил,

или содержит его таутомер, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

2. Соединение формулы (I)

где Х обозначает гидроксигруппу;

Y обозначает группу -CONR^ВR^С, где R^В и R^С каждый независимо друг от друга представляет собой водород или амидный остаток, или означает необязательно замещенный гетероарил;

А¹ означает необязательно замещенный гетероарил, за исключением соединения, в котором Y и/или А¹ обозначают необязательно замещенный индол-3-ил,

а также таутомер, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или гидрат соединения формулы (I), за исключением соединений, в которых (1) Х обозначает гидроксигруппу, Y и ¹ обозначают пиридил, (2) Х обозначает гидроксигруппу, Y и А¹ обозначают 2-фурил, (3) Х обозначает гидроксигруппу, один из Y и А¹ обозначает 2-тиенил, а другой обозначает 5-этоксикарбонилметилсульфанил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил, 5-паратолиламино-1Н-1,2,4-триазол-3-ил, 5-фениламино-1Н-1,2,4-триазол-3-ил, 5-гидразино-1Н-1,2,4-триазол-3-ил, 5-(3,6-диоксогексагидропиридазин-4-илсульфанил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил, 5-[3-(3,4-диметилфенил)-6-оксо-1-фенил-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин-4-илсульфанил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил, 5-(1,2-дикарбоксиэтилсульфанил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил, 5-[1-карбокси-3-(3,4-диметилфенил)-3-оксопропилсульфанил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил или 5-(2-циан-2-этоксикарбонил-1-фенилэтилсульфанил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил, (4) Х обозначает гидроксигруппу, Y и А¹ обозначают [3-(2-метоксикарбонилэтил)-4-метоксикарбонилметил-5-метил]-1Н-пиррол-2-ил, (5) Х обозначает гидроксигруппу, Y и А¹ обозначают 3-метилпиразол-1-ил, (6) Х обозначает гидроксигруппу, Y и А¹ обозначают 4-хлорпиридин-3-ил, (7) Х обозначает гидроксигруппу, один из Y и А¹ обозначает 5-бром-2-фурил, а другой обозначает 2-тиенил, 4-бром-2-тиенил, 5-бром-2-тиенил или 4,5-дибром-2-тиенил, и (8) Х обозначает гидроксигруппу, один из Y и А¹ обозначает 2-селенил или 5-нитро-2-селенил, а другой обозначает 2-фурил или 2-селенил, при условии, что также исключаются соединения, у которых: (9) Х обозначает гидроксил, один из Y и А¹ обозначает пиридин-2-ил, а другой обозначает 6-[3-(пиридин-2-ил)-1,3-диоксопропил]пиридин-2-ил; (10) Х обозначает гидроксил, Y и А¹ каждый независимо друг от друга пиридин-2-ил или 6-метилпиридин-2-ил; и (11) Х обозначает гидроксил, один из Y и А¹ обозначает 2-тиенил, а другой пиридил.

3. Соединение формулы (II)

где X обозначает гидроксигруппу;

Y обозначает группу -COOR^А, в которой R^А представляет собой водород или сложноэфирный остаток, или означает группу -CONR^ВR^С, в которой R^В и R^С каждый независимо друг от друга представляет собой водород или амидный остаток, или означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил,

А¹ означает необязательно замещенный гетероарил,

Z¹ и Z³ обозначают связь;

Z² обозначает связь, (низш.)алкилен, -СН(ОН)-, -S-, -SO₂-, -О- или -СО;

Z⁴ обозначает связь, (низш.)алкилен, (низш.)алкенилен или -СО-;

R¹ обозначает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероцикл;

R² обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный (низш.)алкилокси, необязательно замещенный (низш.)алкилоксикарбонил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную арилоксигруппу, карбокси или галоген;

р обозначает 0 или 1,

за исключением соединений, в которых (1) Y и/или А¹ обозначает необязательно замещенный индол-3-ил и

(2) Х обозначает гидроксигруппу, Y обозначает 2-тиенил, А¹ обозначает 1Н-1,2,4-триазол-3-ил, Z¹ и Z³ каждый обозначает связь, Z² обозначает -NH, R¹ обозначает фенил или паратолил и р обозначает 0; (3) X обозначает гидроксигруппу, Y обозначает 4-метоксифенил, или 4-хлорфенил, А¹ обозначает тиазол-5-ил, Z¹, Z², Z³ и Z⁴ каждый обозначает связь, R¹ обозначает фенил, 4-метоксифенил или 4-хлорфенил, R² обозначает метил и р=1; (4) Х обозначает гидроксил, Y обозначает фенил, 4-метилфенил, 4-бромфенил или 4-хлорфенил, А¹ обозначает имидазол-2-ил, Z¹ и Z³ каждый обозначает связь, Z² обозначает метилен, R¹ обозначает фенил, Z⁴ обозначает связь, R² обозначает 4-диметиламинофенил или 4-метоксифенил, а р=1; (5) Х обозначает гидроксил, Y обозначает фенил, 4-метилфенил или 4-метоксифенил, А¹ обозначает 1,2,3-триазол-4-ил, Z¹, Z² и Z³ каждый обозначает связь, R¹ обозначает фенил и р=0; (6) Х обозначает гидроксил, Y обозначает -COOR^A, где R^A обозначает водород или этил, А¹ обозначает 3-индолинил, имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил или имидазо[2,1-b]тиазол-5-ил, Z¹, Z² и Z³ каждый обозначает связь, R¹ обозначает необязательно замещенный фенил,

а также таутомер, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или гидрат указанного соединения формулы (II).

4. Соединение по п.2 или 3, в котором А¹ обозначает необязательно замещенный фурил, необязательно замещенный тиенил, необязательно замещенный пирролил, необязательно замещенный имидазолил, необязательно замещенный пиразолил, необязательно замещенный бензофурил, необязательно замещенный бензотиенил, необязательно замещенный бензимидазолил, необязательно замещенный индолидинил, необязательно замещенный хинолинил, необязательно замещенный изоксазолил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный тиазолил или необязательно замещенный оксазолил, его таутомер, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

5. Соединение по п.4, в котором А¹ обозначает необязательно замещенный фурил, необязательно замещенный тиенил, необязательно замещенный пирролил, необязательно замещенный имидазолил, необязательно замещенный пиразолил, необязательно замещенный изоксазолил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный тиазолил или необязательно замещенный оксазолил, его таутомер, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

6. Соединение по п.5, в котором А¹ обозначает необязательно замещенный фурил, необязательно замещенный пирролил или необязательно замещенный оксазолил, его таутомер, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

7. Соединение по любому из пп.3-6, в котором Y обозначает группу -COOR^А, в которой R^А представляет собой водород или сложноэфирный остаток, или группу -CONR^ВR^С, в которой R^В и R^С каждый независимо друг от друга представляет собой водород или амидный остаток, или обозначает гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, (низш.)алкил, (низш.)галоалкил, (низш.)алкилокси-(низш.)алкил, карбоксигруппу, (низш.)алкилоксикарбонил, необязательно замещенный арил(низш.)алкил и необязательно замещенный арилсульфонил, его таутомер, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

8. Соединение по п.7, в котором Y обозначает -СООН, тетразолил, триазолил, необязательно замещенный галогеном, (низш.)алкилом, (низш.)галоалкилом или (низш.)алкилокси(низш.)алкилом, пиридил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, карбоксигруппой или (низш.)алкилоксикарбонилом, пирролил, необязательно замещенный (низш.)алкилом или необязательно замещенным арилсульфонилом, изохинолинил, пиразинил, пиримидинил, оксадиазолил, необязательно замещенный необязательно замещенным арил (низш.)алкилом, изооксазолил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, тиазолил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, тиенил, фурил, тиадиазолил, оксазолил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, или имидазолил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, его таутомер, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

9. Соединение по п.8, в котором Y обозначает тетразолил, триазолил, необязательно замещенный галогеном, (низш.)алкилом, (низш.)галоалкилом или (низш.)алкилокси(низш.)алкилом; пиридил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, карбоксигруппой или (низш.)алкилоксикарбонилом, или пиримидинил; его таутомер, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

10. Соединение по любому из пп.3-9, в котором Z² обозначает связь, -СО-, -О-, -S-, -SO₂-, -СН₂- или -(СН₂)₂-, его таутомер, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

11. Соединение по любому из пп.3-10, в котором R¹ обозначает необязательно замещенный фенил, его таутомер, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

12. Соединение по п.11, в котором R¹ обозначает парафторфенил, его таутомер, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая антивирусной активностью и содержащая в качестве действующего вещества соединение по любому из пп.2-12.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая антиретровирусной активностью и содержащая в качестве действующего вещества соединение по любому из пп.2-12.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая анти-ВИЧ-активностью и содержащая в качестве действующего вещества соединение по любому из пп.2-12.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая анти-HTLV-1-активностью и содержащая в качестве действующего вещества соединение по любому из пп.2-12.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая анти-ВИК-активностью и содержащая в качестве действующего вещества соединение по любому из пп.2-12.

18. Фармацевтическая композиция, обладающая анти-ВИО-активностью и содержащая в качестве действующего вещества соединение по любому из пп.2-12.

19. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим интегразу действием и содержащая в качестве действующего вещества соединение по любому из пп.2-12.

20. Лекарственная смесь, обладающая анти-ВИЧ-активностью и содержащая в дополнение к ингибитору интегразы по п.1 или 19 один или два ингибитора, выбранных из группы, включающей ингибитор абсорбции, ингибитор ТАТ, ингибитор REV, ингибитор обратной транскриптазы и ингибитор протеазы.

21. Фармацевтическая композиция по п.1 или 19, усиливающая анти-ВИЧ-активность одного или двух ингибиторов, выбранных из группы, включающей ингибитор абсорбции, ингибитор ТАТ, ингибитор REV, ингибитор обратной транскриптазы и ингибитор протеазы.

22. Способ лечения СПИДа, предусматривающий введение соединения по любому из пп.1-12.

23. Способ получения соединения формулы (V)

где А¹ обозначает необязательно замещенный гетероарил;

А обозначает C-W, где W представляет собой водород, (низш.)алкил, (низш.)галоалкил или галоген или N, за исключением соединения, в котором А¹ обозначает необязательно замещенный индол-3-ил,

предусматривающий взаимодействие соединения формулы (III)

где А¹ имеет указанные выше значения,

с соединением формулы (IV)

где А имеет указанные выше значения;

Q обозначает защитную группу;

L обозначает уходящую группу,

в присутствии основания и удаление защитной группы Q.

24. Способ по п.23, где группа формулы

обозначает группу формулы

где А¹ обозначает необязательно замещенный гетероарил;

Z¹ и Z³ каждый означает связь;

Z² обозначает связь, (низш.)алкилен, -СН(ОН)-, -S-, -SO₂-, -О- или -СО-;

Z⁴ обозначает связь, низший алкилен, низший алкенилен, или –СО-;

R¹ обозначает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероцикл;

R² обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенную (низш.)алкилоксигруппу, необязательно замещенный (низш.)алкилоксикарбонил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную арилоксигруппу, карбоксигруппу или галоген;

р обозначает 0 или 1, при условии, что группа, в которой А¹ обозначает необязательно замещенный индол-3-ил, исключена.

25. Способ по п.24, где А¹ обозначает необязательно замещенный фурил, Z¹ и Z³ каждый обозначает связь, Z² обозначает связь, -СО-, -О-, -S-, -SO₂-, -CH₂- или -(CH₂)₂- и R¹ обозначает необязательно замещенный фенил.

26. Соединение формулы

где Z² обозначает связь, -СО-, -О-, -СН₂- или -(СН₂)₂-;

R¹ обозначает фенил, замещенный фтором.

27. Соединение формулы (VI)

в котором Z² обозначает –СН₂- или –(CH₂)₂-;

R¹ обозначает фенил необязательно замещенный фтором.

28. Соединение формулы (IV)

в которой А обозначает C-W, где W обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)галоалкил или галоген или N;

Q обозначает тритил;

L обозначает этоксигруппу.

Приоритеты по пунктам и признакам:

25.12.1998 по пп.1-27;

01.09.1999 - уточнение признаков по пп.1-27.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100,