2226529 - Производные ортоантраниламида в качестве антикоагулянтов, фармацевтическая композиция и способ лечения

Производные ортоантраниламида в качестве антикоагулянтов, фармацевтическая композиция и способ лечения

Реферат

Настоящее изобретение относится к ортоантраниламидным производным

формулы I

где А обозначает =СН- или =N-, m обозначает число 1-3, n обозначает число 1-4, D обозначает -N(R⁵)-C(Z)- или -N(R⁵)-S(O)_p- (где р обозначает 0-2, Z обозначает атом кислорода или серы или Н₂ и атом азота прямо связан с фенильным кольцом, содержащим заместители R¹ и R² ), Е обозначает -C(Z)-N(R⁵)- или -S(O)_p-N(R⁵)- (где р обозначает 0-2, Z обозначает атом кислорода или серы или Н₂ и атом азота может быть связанным с фенильным кольцом, содержащим заместители R¹ и R², или с ароматическим кольцом, содержащим заместитель R⁴). Соединения ингибируют фермент, фактор Ха, благодаря чему их можно использовать в качестве антикоагулянтов. Описана также фармацевтическая композиция и способ лечения с помощью соединений формулы I. 3 с. и 63 з.п. ф-лы.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Соединение, выбранное из соединений формулы (I)

где А обозначает =СН- или =N-;

m=1-3;

n=1-4;

D обозначает –N(R⁵)-C(Z)- или –N(R⁵)-S(O)_p- (где р=0-2, Z обозначает атом кислорода или серы или Н₂ и атом азота прямо связан с фенильным кольцом, содержащим заместители R¹ и R²);

Е обозначает -C(Z)-N(R⁵)- или -S(O)_p-N(R⁵)- (где р=0-2, Z обозначает атом кислорода или серы или Н₂ и атом азота может быть связанным с фенильным кольцом, содержащим заместители R¹ и R², или с ароматическим кольцом, содержащим заместитель R⁴);

R¹ в каждом случае независимо обозначает атом водорода, гало, галоалкил, и гидрокси;

R² обозначает атом водорода, алкил, арил, аралкил, гало, галоалкил, цианогруппу, -OR⁵, -S(O)_p-R⁹ (где р=0-2), -C(O)OR⁵, -OC(O)-R⁵, -C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-OR⁵, -C(R⁷)H-S(O)_p-R⁹ (где р=0-2), -C(R⁷)H-R⁸-S(O)_p-R⁹ (где р=0-2), -O-R⁸-S(O)_p-R⁹(где р=0-2), -C(R⁷)H-N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-R⁸-N(R⁵)R⁶, -O-R⁸-CH(OH)-CH₂N(R¹⁰)R¹¹, -O-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹, -O-R⁸-OC(O)R⁵, -О-R⁸-CH(OH)-СН₂-ОR⁵, -O-(R⁸-O)_t-R⁵ (где t=1-6), -O-(R⁸-O)_t-R¹⁹ (где t=1-6), -O-R⁸-C(O)R⁵, -O-R⁸-C(O)R¹⁹, -О-R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹, -S(O)_p-R⁸-N(R⁵)R⁶ (где р=0-2), -S(O)_p-R⁸-C(O)OR⁵ (где р=0-2) или –N(R⁵)CH(R¹²)-C(O)OR⁵;

R³ обозначает радикал формулы (i)

где r=1;

R¹³ обозначает атом водорода, алкил, гало, галоалкил;

R³ обозначает радикал формулы (ii)

где v=1-4;

R¹³ имеет значения, указанные для формулы (i);

R¹⁴ имеет значения, указанные для формулы (i);

R⁴ в каждом случае независимо обозначает атом водорода, алкил, гало, галоалкил, циано-, нитрогруппу, -OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R⁶ или -R⁸-N(R⁵)R⁶, R⁵ и R⁶ в каждом случае независимо обозначает атом водорода, алкил, арил или аралкил, R⁷ в каждом случае независимо обозначает атом водорода или алкил, R⁸ в каждом случае независимо обозначает прямую или разветвленную алкиленовую, алкилиденовую или алкилидиновую цепь, R⁹ в каждом случае независимо обозначает алкил, арил или аралкил, R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, алкил, галоалкил, арил, аралкил, формил, цианогруппу, -R⁸-CN, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -S(O)_p-R¹⁵ (где р=0-2), -R⁸-S(O)_p-R¹⁵ (где р=0-2), -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(O)NH₂, -R⁸-C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-С(О)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-N(R⁵)-C(O)H, -R⁸-N(R⁵)-C(O)R¹⁵, -C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C[N(R⁵)R⁶]=C(R¹⁸)R¹⁰, -R⁸-N(R⁵)-P(O)(OR⁵)₂, циклоалкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гало и -OR⁵), гетероциклил [необязательно замещенный алкилом, арилом, аралкилом, гало, галоалкилом, оксогруппой, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, -S(O)-R⁹ (где р=0-2), -R⁸-S(O)_p-R⁹ (где р=0-2), -N(R⁵)R⁶ или -C(O)N(R⁵)R⁶] или гетероциклилалкил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, гало, галоалкил, оксогруппу, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, -S(O)_p-R⁹ (где р=0-2), -R⁸-S(O)_p-R⁹ (где р=0-2), -N(R⁵)R⁶ и -С(O)N(R⁵)R⁶], или R¹⁰ и R¹¹ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют N-гетероциклическое кольцо, содержащее от нуля до двух дополнительных гетероатомов, где N-гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гало, галоалкил, арил, аралкил, оксо- нитро-, цианогруппу, -R⁸-CN, =N(R¹⁷), -OR⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R⁵)N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -С(O)-(R⁸-O)_t-R⁵ (где t=1-6), -S(O)_p-R⁹ (где р=0-2), -R⁸-S(O)_p-R⁹ (где р=0-2), -(R⁸-O)_t-R⁵ (где t=1-6) и гетероциклил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, гало, галоалкил, -OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶ и –С(O)N(R⁵)R⁶],

R¹² обозначает боковую цепь -аминокислоты,

R¹⁵ в каждом случае независимо обозначает алкил, циклоалкил, галоалкил, арил, аралкил, -R⁸-O-C(O)-R⁵, -R⁸-OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, гетероциклил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, гало, галоалкил, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶ и -C(O)N(R⁵)R⁶] или гетероциклилалкил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, гало, галоалкил, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶ и -С(O)N(R⁵)R⁶] или

R⁵ и R¹⁵ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют N-гетероциклическое кольцо, содержащее от нуля до двух дополнительных гетероатомов, где N-гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, амино-, моноалкиламино-, диалкиламиногруппу, -OR⁵, -C(O)OR⁵, аминокарбонил, моноалкиламино-карбонил и диалкиламинокарбонил,

R¹⁶ в каждом случае независимо обозначает алкил, арил, аралкил, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁵)R⁶, циклоалкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гало и -OR⁵), гетероциклил [необязательно замещенный алкилом, арилом, аралкилом, гало, галоалкилом, -OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶ или -C(O)N(R⁵)R⁶] или гетероциклилалкил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, гало, галоалкил, -OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶ и -C(O)N(R⁵)R⁶] или оба R¹⁶ совместно с атомом азота, с которьм они связаны (и когда отсутствует заместитель R⁹), образуют ароматическое N-гетероциклическое кольцо, содержащее от нуля до двух дополнительных гетероатомов, где N-гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, -OR⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(O)-(R⁸-O)_t-R⁵ (где t=1-6) и -(R⁸-O)_t-R⁵ (где t=1-6), R¹⁷ в каждом случае независимо обозначает атом водорода, алкил, арил, аралкил, цианогруппу, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-N(R⁵)R⁶ или -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶, R¹⁸ обозначает атом водорода, алкил, арил, аралкил, цианогруппу, -С(О)OR⁵или -NO₂ и R¹⁹ в каждом случае обозначает циклоалкил, галоалкил, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N-(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, гетероциклил [необязательно замещенный алкилом, аралкилом, гало, галоалкилом, -OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶ или -C(O)N(R⁵)R⁶] или гетероциклилалкил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, гало, галоалкил, -OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶ и -C(O)N(R⁵)R⁶],

где "арилом" называют фенильный или нафтильный радикал, необязательно замещенный алкилом, галогеном, -OR⁵ (где R⁵ означает водород, алкил, арил или аралкил); "гетероциклическим кольцом" называют стабильный 5-6-членный кольцевой радикал, который состоит из углеродных атомов и одного или двух гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и при этом атомы азота или серы в этом гетероциклическом кольцевом радикале могут быть необязательно окисленными до различных состояний окисления, атом азота может быть необязательно кватернизированным, а кольцевой радикал может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим; "гетероциклилом" называют гетероциклический кольцевой радикал, который описан выше, за исключением того, что этот гетероциклический кольцевой радикал может быть связан с основной структурой через любой гетероатом или углеродный атом, в результате чего образуется стабильная структура;

в виде одного стереоизомера, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Соединение по п.1, в котором

А обозначает =N-, m=1-3, n=1-4, D обозначает -N(R⁵)-C(Z)- (где Z обозначает атом кислорода, серы или Н₂, а R⁵ обозначает атом водорода или алкил), Е обозначает -C(Z)-N(R⁵)- (где Z обозначает атом кислорода или серы или Н₂, R⁵ обозначает атом водорода или алкил и атом азота связан с пиридинильным кольцом), R¹ обозначает гало или галоалкил, R² обозначает -N(R¹⁰)R¹¹, -O-R⁸-S(O)_p-R⁹ (где р=0), -O-R⁸-C(O)OR⁵, -O-(R⁸-O)_t-R⁵ (где t=1) или -O-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹, где каждый из R⁵ независимо друг от друга обозначает атом водорода или алкил, R⁸ в каждом случае независимо обозначает прямую или разветвленную алкиленовую цепь, R₉ обозначает алкил, R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, алкил или -R⁸-O-R⁵ (где R⁸ обозначает прямую или разветвленную алкиленовую цепь, а R⁵ обозначает атом водорода или алкил) или R¹⁰ и R¹¹ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют N-гетероциклическое кольцо, содержащее от нуля до одного дополнительного гетероатома, где N-гетероциклическое кольцо необязательно замещено алкилом, R³ обозначает радикал формулы (i)

где r=1;

R¹³обозначает гало;

R¹⁴ обозначает -C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹,

где R⁷ обозначает атом водорода, а R¹⁰ и R¹¹ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперазинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил и -C(O)R⁵;

R⁴ обозначает атом водорода или гало.

3. Соединение по п.2, у которого m=1, n=1, D обозначает-N(H)-С(О)-, Е обозначает -C(O)-N(H)- (где атом азота связан во 2-м положении с пиридинильным кольцом), R¹ обозначает гало в 5-м положении, R² обозначает -N(R¹⁰)R¹¹, -O-R⁸-S(O)_p-R⁹ (где р=0), -О-R⁸-С(O)OR⁵, -O-(R⁸-O)₇-R⁵ (где t=1) или

-О-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹, где R⁵ в каждом случае независимо обозначает атом водорода, метил или этил, R⁸ в каждом случае независимо обозначает метиленовую, этиленовую или пропиленовую цепь, R⁹ обозначает метил или этил, R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, метил, этил или -R⁸-O-R⁵ (где R⁸ обозначает этилен, а R⁵ обозначает атом водорода, метил или этил) или R¹⁰ и R¹¹ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют N-гетероциклическое кольцо, содержащее от нуля до одного дополнительного гетероатома, где N-гетероциклическое кольцо необязательно замещено алкилом,

R³ обозначает радикал формулы (i)

где r=1,

R¹³ обозначает атом хлора;

R¹⁴ находится в 4-м положении и обозначает -C(R⁷)Н-N(R¹⁰)R¹¹, где R⁷ обозначает атом водорода, а R¹⁰ и R¹¹ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперазинил, необязательно замещенный метилом или этилом, и ⁴ находится в 5-м положении и обозначает атом водорода, брома или хлора.

4. Соединение по п.3, у которого R¹ обозначает атом хлора, R² обозначает -O-R⁸-S(O)_p-R⁹ (где р=0), -О-R⁸-C(O)OR⁵ или -O-(R⁸-O)_t-R⁵ (где t=1 или 2), где R⁵ в каждом случае независимо обозначает атом водорода, метил или этил, R⁸ в каждом случае независимо обозначает метиленовую, этиленовую или пропиленовую цепь, R⁹ обозначает метил или этил.

5. Соединение по п.6, которое выбрано из группы, включающей

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{{[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-хлортиофен-2-ил]карбонил}амино}-3-(метилтио)метокси-5-хлорбензамид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{{[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-хлортиофен-2-ил]карбонил}амино}-3-(этоксикарбонил)метокси-5-хлорбензамид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{{[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-хлортиофен-2-ил]карбонил}амино}-3-(2-гидроксиэтокси)-5-хлорбензамид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{{[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-хлортиофен-2-ил]карбонил}амино}-3-(2-метоксиэтокси)-5-хлорбензамид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{{[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-хлортиофен-2-ил]карбонил}амино}-3-(2-этоксиэтокси)-5-хлорбензамид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{{[4-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-3-хлортиофен-2-ил]карбонил}амино}-3-(2-метоксиэтокси)-5-хлорбензамид и

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{{[4-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-3-хлортиофен-2-ил]карбонил}амино}-3-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-5-хлорбензамид.

6. Соединение по п.3, у которого R¹ обозначает атом хлора, R² обозначает -N(R¹⁰)R¹¹ или -O-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹, где R⁸ обозначает метиленовую, этиленовую или пропиленовую цепь, а R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, метил, этил или -R⁸-O-R⁵ (где R⁸ обозначает этилен, а R⁵ обозначает атом водорода метил или этил).

7. Соединение по п.6, которое выбрано из группы, включающей

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{{[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-хлортиофен-2-ил] карбонил}амино}-3-(диметил)амино-5-хлорбензамид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{{[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-хлортиофен-2-ил]карбонил}амино]-3-{3-[N'-метил-N'(2-гидроксиэтил) амино]пропокси}-5-хлорбензамид и

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{{[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-хлортиофен-2-ил]карбонил}амино}-3-амино-5-хлорбензамид.

8. Соединение по п.3, у которого R¹ обозначает атом хлора, R² обозначает -N(R¹⁰)R¹¹ или -O-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹, где R⁸ обозначает метилен, этилен или пропилен, а R¹⁰ и R¹¹ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют N-гетероциклическое кольцо, содержащее от нуля до одного дополнительного гетероатома, где N-гетероциклическое кольцо необязательно замещено алкилом и выбрано из группы, включающей морфолинил, пиперазинил, пирролидинил и имидазолил.

9. Соединение по п.8, которое выбрано из группы, включающей

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{{[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-хлортиофен-2-ил]карбонил}амино}-3-(морфолин-4-ил)-5-хлорбензамид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{{[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-хлортиофен-2-ил]карбонил}амино}-3-(метилпиперазин-1-ил)-5-хлорбензамид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{{[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-хлортиофен-2-ил]карбонил}амино}-3-(3-морфолинилпропокси)-5-хлорбензамид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{{[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-хлортиофен-2-ил]карбонил}амино}-3-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]-5-хлорбензамид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{{[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-хлортиофен-2-ил]карбонил}амино}-3-(пирролидин-1-ил)-5-хлорбензамид,

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{{[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-хлортиофен-2-ил]карбонил}амино}-3-[3-(имидазол-1-ил)пропокси]-5-хлорбензамид и

N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-{{[4-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-3-хлортиофен-2-ил]карбонил}амино}-3- (морфолин-4-ил)-5-хлорбензамид.

10. Соединение по п.1, у которого А обозначает =N-, m=1-3, n=1-4, D обозначает -N(R⁵)-C(Z)- (где Z обозначает атом кислорода или серы или Н₂, a R⁵ обозначает атом водорода или алкил), Е обозначает -C(Z)-N(R⁵)- (где Z обозначает атом кислорода или серы или Н₂, R⁵ обозначает атом водорода или алкил и атом азота связан с пиридинильным кольцом), R¹ обозначает гало или галоалкил, R² обозначает атом водорода, галоалкил или -OR⁵, где R⁵ обозначает атом водорода или алкил, R³ обозначает радикал формулы (i)

где r=1;

R¹³ обозначает гало;

R¹⁴ в каждом случае независимо обозначает атом водорода, алкил, гало, формил, ацетил, цианогруппу, -R⁸-CN, -N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-R⁸-N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-N(R⁹)(R¹⁶)₂, -C(R⁷)H-R⁸-N(R⁹)(R¹⁶)₂, -C(O)OR⁵, -C(R⁷)H-C(O)OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-C(O)OR⁵, -OR⁵, -C(R⁷)H-OR⁵, -C(R⁷)H-R⁸-OR⁵, -C(R⁷)H-O-R¹⁵, -S(O)_p-R¹⁵(где р=0-2), -C(R⁷)H-S(O)_pR^l5 (где р=0-2), -C(R⁷)H-R⁸-S(O)_p-R¹⁵ (где р=0-2), -S(O)_p-N(R⁵)R⁶ (где р=0-2), -С(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-C(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-R⁸-С(O)N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-N(R⁵)-(R⁸-O)_t-R⁵ (где t=1-6), -C(R⁷)H-R⁸-N(R⁵)-(R⁸-O)_t-R⁵ (где t=1-6), -О-R⁸-CH(OH)-СН₂-ОR⁵, -C(R⁷)H-O-R⁸-CH(OH)-CH₂-OR⁵, -C(R⁷)H-N(R⁵)-R⁸-[CH-(ОН)]_t-СН₂-ОR⁵ (где t=1-6), -C(R⁷)H-N(R⁵)-S(O)₂-N-(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(NR¹⁷)N(R¹⁰)R¹¹, -C(R⁷)H-N(R¹⁰)-C(N-R¹⁷)-R¹⁰, -C(NR¹⁷)-N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-C(NR¹⁷)-N(R⁵)R⁶, -C(R⁷)H-O-N(R⁵)R⁶, гетероциклил [где гетероциклильный радикал не связан с радикалом формулы (i) через атом азота и необязательно замещен алкилом, арилом, аралкилом, гало, галоалкилом, оксогруппой, -OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶или -C(O)N(R⁵)R⁶] или гетероциклилалкил [где гетероциклильный радикал не связан с алкильным радикалом через атом азота и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, гало, галоалкил, оксогруппу, -OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶ и -C(O)N(R⁵)R⁶], где R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, алкил, арил или аралкил, R⁷ в каждом случае независимо обозначает атом водорода или алкил, R⁸ в каждом случае независимо обозначает прямую или разветвленную алкиленовую, алкилиденовую или алкилидиновую цепь, R⁹ в каждом случае независимо обозначает алкил, арил или аралкил, R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, алкил, галоалкил, арил, аралкил, формил, цианогруппу, -R⁸-CN, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -S(O)_p-R¹⁵ (где р=0-2), -R⁸-S(O)_p-R¹⁵(где р=0-2), -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(O)NH₂, -R⁸-C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-N(R⁵)-С(O)H, -R⁸-N(R⁵)-C(O)R¹⁵, -C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C[N(R⁵)R⁶]=C(R¹⁸)R¹⁰, -R⁸-N(R⁵)-Р(O)(OR⁵)₂, циклоалкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гало и -OR⁵), гетероциклил [необязательно замещенный алкилом, арилом, аралкилом, гало, галоалкилом, оксогруппой, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, -S(O)_p-R⁹ (где р=0-2), -R⁸-S(O)_p-R⁹ (где р=0-2), -N(R⁵)R⁶ или -С(O)N(R⁵)R⁶] или гетероциклилалкил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, гало, галоалкил, оксогруппу, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, -S(O)_p-R⁹ (где р=0-2), -R⁸-S(O)_p-R⁹ (где р=0-2), -N(R⁵)R⁶ и -С(О)N(R⁵)R⁶], где R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, алкил, арил или аралкил, R⁸ в каждом случае независимо обозначает прямую или разветвленную алкиленовую, алкилиденовую или алкилидиновую цепь,

R⁹ в каждом случае независимо обозначает алкил, арил или аралкил,

R¹⁵ в каждом случае независимо обозначает алкил, циклоалкил, галоалкил, арил, аралкил, -R⁸-OC(O)-R⁵, -R⁸-OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, гетероциклил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, гало, галоалкил, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶ и –С(O)N(R⁵)R⁶] или гетероциклилалкил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, гало, галоалкил, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶ и –С(O)N(R⁵)R⁶], где R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, алкил, арил или аралкил, а R⁸ в каждом случае независимо обозначает прямую или разветвленную алкиленовую, алкилиденовую или алкилидиновую цепь, или R⁵ и R¹⁵ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют N-гетероциклическое кольцо, содержащее от нуля до двух дополнительных гетероатомов, где N-гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, амино-, моноалкиламино-, диалкиламиногруппу, -OR⁵, -С(О)OR⁵, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил и диалкиламинокарбонил, где R⁵ в каждом случае обозначает атом водорода, алкил, арил или аралкил, а R¹⁸ обозначает атом водорода, алкил, арил, аралкил, цианогруппу, -С(О)OR⁵ или -NO₂, или R¹⁰ и R¹¹ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют N-гетероциклическое кольцо, содержащее от нуля до двух дополнительных гетероатомов, где N-гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гало, галоалкил, арил, аралкил, оксо-, нитро-, цианогруппу, -R⁸-CN, =N(R¹⁷), -OR⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -С(O)N(R₅)R⁶, -R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(O)-(R⁸-O)_t-R⁵(где t=1-6), -S(O)_p-R⁹ (где р=0-2), -R⁸-S(O)_p-R⁹ (где р=0-2), -(R⁸-O)_t-R⁵ (где t=1-6) и гетероциклил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, гало, галоалкил, -OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶ и -C(O)N(R⁵)R⁶], гдe R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, алкил, арил или аралкил, R⁸ в каждом случае независимо обозначает прямую или разветвленную алкиленовую, алкилиденовую или алкилидиновую цепь, R⁹ в каждом случае независимо обозначает алкил, арил или аралкил, R¹⁷ в каждом случае независимо обозначает атом водорода, алкил, арил, аралкил, цианогруппу, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -С(O)-N(R⁵)R⁶ или -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶, где R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, алкил, арил или аралкил, а R⁸ в каждом случае независимо обозначает прямую или разветвленную алкиленовую, алкилиденовую или алкилидиновую цепь, R¹⁶ в каждом случае независимо обозначает алкил, арил, аралкил, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁵)R⁶, циклоалкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гало и -OR⁵), гетероциклил [необязательно замещенный алкилом, арилом, аралкилом, гало, галоалкилом, -OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶ или -С(O)N(R⁵)R⁶] или гетероциклилалкил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, гало, галоалкил, -OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶ и -С(O)N(R⁵)R⁶], где R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, алкил, арил или аралкил, а R⁸ в каждом случае независимо обозначает прямую или разветвленную алкиленовую, алкилиденовую или алкилидиновую цепь, или оба R¹⁶ совместно с атомом азота, с которым они связаны (и когда отсутствует заместитель R⁹), образуют ароматическое N-гетероциклическое кольцо, содержащее от нуля до двух дополнительных гетероатомов, где N-гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, -OR⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -C(O)-(R⁸-O)_t-R⁵ (где t=1-6) и -(R⁸-O)_t-R⁵ (где t=1-6), где R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, алкил, арил или аралкил, а R⁸ в каждом случае независимо обозначает прямую или разветвленную алкиленовую, алкилиденовую или алкилидиновую цепь,

R¹⁷ в каждом случае независимо обозначает атом водорода, алкил, арил, аралкил, цианогруппу, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-С(O)ОR⁵, -С(O)-N(R⁵)R⁶ или -R⁸-C(O)-N(R⁵)R⁶, где R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, алкил, арил или аралкил, а R⁸ в каждом случае независимо обозначает прямую или разветвленную алкиленовую, алкилиденовую или алкилидиновую цепь, и R⁴ обозначает атом водорода или гало.

11. Соединение по п.10, у которого m=1, n=1, D обозначает -N(H)-C(O)-, Е обозначает -C(O)-N(H)- (где атом азота присоединен к пиридинильному кольцу во 2-м положении), R² обозначает атом водорода, галоалкил или -OR⁵, где R⁵ обозначает атом водорода или алкил,

R³ обозначает радикал формулы (i)

где r=1; R¹³ обозначает гало; а

R¹⁴ обозначает -C(R⁷)H-N(R¹⁰)R¹¹, где R⁷ обозначает атом водорода, R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, алкил, галоалкил, арил, аралкил, формил, цианогруппу, -R⁸-CN, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -S(O)_p-R¹⁵ (где р=0-2), -R⁸-S(O)_p-R¹⁵(где р=0-2), -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(O)NH₂, -R⁸-C(O)NН₂, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵, -C(O)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-C(O)N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R^l5, -R⁸-N(R⁵)-C(O)H, -R⁸-N(R⁵)-C(O)R¹⁵, -C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶, -С[N(R⁵)R⁶]=C(R¹⁸)R¹⁰, -R⁸-N(R⁵)-P(O)(OR⁵)₂, циклоалкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гало и -OR⁵), гетероциклил [необязательно замещенный алкилом, арилом, аралкилом, гало, галоалкилом, оксогруппой, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, -S(O)_p-R⁹(где р=0-2), -R⁸-S(O)_p-R⁹ (где р=0-2), -N(R⁵)R⁶ или -С(O)N(R⁵)R⁶] или гетероциклилалкил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, гало, галоалкил, оксогруппу, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, -S(O)_p-R⁹ (где р=0-2), -R⁸-S(O)_p-R⁹ (где р=0-2), -N(R⁵)R⁶ и -C(O)N(R⁵)R⁶], где R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, алкил, арил или аралкил, R⁸ в каждом случае независимо обозначает прямую или разветвленную алкиленовую, алкилиденовую или алкилидиновую цепь, R⁹ в каждом случае независимо обозначает алкил, арил или аралкил, R¹⁵ в каждом случае независимо обозначает алкил, циклоалкил, галоалкил, арил, аралкил, -R⁸-O-C(O)-R⁵, -R⁸-OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, гетероциклил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, гало, галоалкил, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶ и -C(O)N(R⁵)R⁶] или гетероциклилалкил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, гало, галоалкил, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶ и -(O)N(R⁵)R⁶], где R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, алкил, арил или аралкил, а R⁸ в каждом случае независимо обозначает прямую или разветвленную алкиленовую, алкилиденовую или алкилидиновую цепь, или R⁵ и R¹⁵ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют N-гетероциклическое кольцо, содержащее от нуля до двух дополнительных гетероатомов, где N-гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, амино-, моноалкиламино-, диалкиламиногруппу, -OR⁵, -C(O)OR⁵, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил и диалкиламинокарбонил, где R⁵ в каждом случае обозначает атом водорода, алкил, арил или аралкил, а R¹⁸ обозначает атом водорода, алкил, арил, аралкил, цианогруппу, -C(O)OR⁵ или -NO₂, или R¹⁰ и R¹¹ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют N-гетероциклическое кольцо, содержащее от нуля до двух дополнительных гетероатомов, где N-гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гало, галоалкил, арил, аралкил, оксо-, нитро-, цианогруппу, -R⁸-CN, =N(R¹⁷), -OR⁵, -C-(O)OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -C(O)N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)N(R⁵)R⁶, -N(R⁵)-N(R⁵)R⁶, -C(O)R⁵, -С(O)-(R⁸-O)_t-R⁵(где t=1-6), S(O)_p-R⁹ (где р=0-2), -R⁸-S(O)_p-R⁹ (где р=0-2), -(R⁸-O)_t-R⁵ (где t=1-6) и гетероциклил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, гало, галоалкил, -OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶ и -С(O)N(R⁵)R⁶], где R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, алкил, арил или аралкил, R⁸ в каждом случае независимо обозначает прямую или разветвленную алкиленовую, алкилиденовую или алкилидиновую цепь, R⁹ в каждом случае независимо обозначает алкил, арил или аралкил,

R¹⁷ в каждом случае независимо обозначает атом водорода, алкил, арил, аралкил, цианогруппу, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, -R⁸-С(O)OR⁵, -С(O)-N(R⁵)R⁶ или -R⁸-С(O)N(R⁵)R⁶, где R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, алкил, арил или аралкил, а R⁸ в каждом случае независимо обозначает прямую или разветвленную алкиленовую, алкилиденовую или алкилидиновую цепь и R⁴ находится в 5-м положении.

12. Соединение по п.11, у которого R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, алкил, галоалкил, арил, аралкил, формил, цианогруппу, -R⁸-CN, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -S(O)_p-R¹⁵ (где р=0-2), -R⁸-S(O)_p-R¹⁵ (где р=0-2), -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)-R¹⁵, -C(O)NH₂, -R⁸-C(O)NH₂, -C(S)NH₂, -C(O)-S-R⁵, -С(O)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-С(O)-N(R⁵)R¹⁵, -C(S)-N(R⁵)R¹⁵, -R⁸-N(R⁵)-C(O)H, -R⁸-N(R⁵)-С(O)R¹⁵, -C(O)O-R⁸-N(R⁵)R⁶, -C[N(R⁵)R⁶]=C(R¹⁸)R^l0, -R⁸-N(R⁵)-P(O)(OR⁵)₂, циклоалкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, гало и -OR⁵), гетероциклил [необязательно замещенный алкилом, арилом, аралкилом, гало, галоалкилом, оксогругшой, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, -S(O)_p-R⁹(где р=0-2), -R⁸-S(O)_p-R⁹ (где р=0-2), -N(R⁵)R⁶или -C(O)N(R⁵)R⁶] или гетероциклилалкил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, гало, галоалкил, оксогруппу, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, -S(O)_p-R⁹ (где р=0-2), -R⁸-S(O)_p-R⁹(где р=0-2), -N(R⁵)R⁶ и -С(O)N(R⁵)R⁶], где R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, алкил, арил или аралкил, R⁸ в каждом случае независимо обозначает прямую или разветвленную алкиленовую, алкилиденовую или алкилидиновую цепь, R⁹ в каждом случае независимо обозначает алкил, арил или аралкил, R¹⁵ в каждом случае независимо обозначает алкил, циклоалкил, галоалкил, арил, аралкил, -R⁸-ОС(O)-R⁵, -R⁸-OR⁵, -N(R⁵)R⁶, -R⁸-N(R⁵)R⁶, -R₈-С(O)ОR⁵, гетеропиклил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, гало, галоалкил, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶ и -С(O)N(R⁵)R⁶] или гетероциклилалкил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, гало, галоалкил, -OR⁵, -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, -N(R⁵)R⁶ и -С(O)N(R⁵)R⁶], где

R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга обозначает атом водорода, алкил, арил или аралкил, а R⁸ в каждом случае независимо обозначает прямую или разветвленную алкиленовую, алкилиденовую или алкилидиновую цепь, или R⁵ и R¹⁵ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют N-гетероциклическое кольцо, содержащее от нуля до двух дополнительных гетероатомов, где N-гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, арил, аралкил, амино-, моноалкиламино-, диалкиламиногруппу, -OR⁵, -С(О)OR⁵, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил и диалкиламинокарбонил, где R⁵ в каждом случае независимо обозначает атом водорода, алкил, арил или аралкил и R¹⁸ обозначает атом водорода, алкил, арил, аралкил, цианогруппу, -С(О)OR⁵ или -NO₂.

Производные ортоантраниламида в качестве антикоагулянтов, фармацевтическая композиция и способ лечения

Патент 2226529