Новые бициклонуклеозидные аналоги

Новые бициклонуклеозидные аналоги

Реферат

 

Изобретение относится к бициклонуклеозидным аналогам общей формулы (1) и олигонуклеотидам на их основе, содержащим одну или несколько структурных единиц общей формулы (1а), где R¹ представляет собой атом водорода, защитную группу, группу фосфорной кислоты и др., R² представляет собой азидогруппу или аминогруппу, которая может быть замещена, В представляет собой пурин-9-ильную или 2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ильную группу, которые могут быть замещены одним или нескольким заместителями. Олигонуклеотиды по изобретению могут использоваться в качестве антисмысловых или антигенных агентов. 2 с. и 13 з.п. ф-лы, 1 фиг., 3 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Бициклонуклеозидный аналог общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемая соль

где R¹ представляет атом водорода; защитную группу для гидроксигруппы в синтезе нуклеиновой кислоты; группу фосфорной кислоты, группу фосфорной кислоты, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; или группу, представленную формулой -P(R^4a)R^4b (где R^4a и R^4b являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет гидроксигруппу; гидроксигруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; меркаптогруппу; меркаптогруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; аминогруппу; аминогруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкилтиогруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, цианоалкоксигруппу, содержащую 1-7 атомов углерода, или аминогруппу, замещенную алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода),

R² представляет азидогруппу, аминогруппу или группу, представленную формулой -NH-R³ (где R³ представляет защитную группу для аминогруппы в синтезе нуклеиновой кислоты; группу фосфорной кислоты; группу фосфорной кислоты, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; или группу, представленную формулой - P(R^4a)R^4b (где R^4a и R^4b являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет гидроксигруппу; гидроксигруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; меркаптогруппу; меркаптогруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; аминогруппу; аминогруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкилтиогруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, цианоалкоксигруппу, содержащую 1-7 атомов углерода, или аминогруппу, замещенную алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода);

В представляет пурин-9-ильную группу или 2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ильную группу, каждая из которых необязательно замещена 1 или несколькими заместителями, выбранными из группы , где группа представляет собой одну из следующих групп: гидроксигруппу, гидроксигруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, меркаптогруппу, меркаптогруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты, алкилтиогруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, аминогруппу, аминогруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты, аминогруппу, замещенную алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода и атом галогена.

2. Бициклонуклеозидный аналог по п.1, где R¹ представляет атом водорода, алифатическую ацильную группу; ароматическую ацильную группу; силильную группу; метильную группу, замещенную 1-3 арильными группами, или метильную группу, замещенную 1-3 арильными группами, где арильные кольца замещены низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, атомом галогена или цианогруппой.

3. Бициклонуклеозидный аналог по п.1, где R¹ представляет атом водорода, силильную группу; метильную группу, замещенную 1-3 арильными группами, или метильную группу, замещенную 1-3 арильными группами, где арильные кольца замещены низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, атомом галогена или цианогруппой.

4. Бициклонуклеозидный аналог по п.1, где R¹ представляет атом водорода, триметилсилильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу, трет-бутилдифенилсилильную группу, бензильную группу, трифенилметильную группу, 4-метоксибензильную группу, 4-метоксифенилдифенилметильную группу, 4,4'-диметокситрифенилметильную группу или 4,4',4''-триметокситрифенилметильную группу.

5. Бициклонуклеозидный аналог по любому из пп.1-4, где R² представляет азидогруппу, аминогруппу или группу, представленную формулой -NH-R³ (где R³ представляет алифатическую ацильную группу; ароматическую ацильную группу; метильную группу, замещенную 1-3 арильными группами; метильную группу, замещенную 1-3 арильными группами, где арильные кольца замещены низшей алкильной группой, низшей алкоксигруппой, атомом галогена или цианогруппой; силильную группу; фосфорамидитную группу; фосфонильную группу; группу фосфорной кислоты; или группу фосфорной кислоты, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты).

6. Бициклонуклеозидный аналог по любому из пп.1-4, где R² представляет азидогруппу, аминогруппу или группу, представленную формулой -NH-R³ (где R³ представляет ацетильную группу, трифторацетильную группу, бензоильную группу, бензильную группу, п-метоксибензильную группу, трет-бутилдифенилсилильную группу, группу, представленную формулой -P(OC₂H₄CN) (NCH(СН₃)₂), группу, представленную формулой -Р(ОСН₃)(NСН(СН₃)₂), фосфонильную группу или группу 2-хлорфенил- или 4-хлорфенилфосфоновой кислоты).

7. Бициклонуклеозидный аналог по любому из пп.1-4, где R² представляет азидогруппу или аминогруппу.

8. Бициклонуклеозидный аналог по любому из пп.1-7, где В представляет 6-аминопурин-9-ил (т.е. аденинил); 6-аминопурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2,6-диаминопурин-9-ил, где одна или обе аминогруппы защищены защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2-амино-6-хлорпурин-9-ил; 2-амино-6-хлорпурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2-амино-6-фторпурин-9-ил; 2-амино-6-фторпурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2-амино-6-бромпурин-9-ил; 2-амино-6-бромпурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2-амино-6-гидроксипурин-9-ил (т.е. гуанинил), 2-амино-6-гидроксипурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 6-амино-2-метоксипурин-9-ил; 6-амино-2-метоксипурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 6-амино-2-хлорпурин-9-ил; 6-амино-2-хлорпурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 6-амино-2-фторпурин-9-ил; 6-амино-2-фторпурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2,6-диметоксипурин-9-ил; 2,6-дихлорпурин-9-ил; 6-меркаптопурин-9-ил; 6-меркаптопурин-9-ил, где меркаптогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2-оксо-4-амино-1,2-дигидропиримидин-1-ил (то есть, цитозинил), 2-оксо-4-амино-1,2-дигидропиримидин-1-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 4-амино-2-оксо-5-фтор-1,2-дигидропиримидин-1-ил; 4-амино-2-оксо-5-фтор-1,2-дигидропиримидин-1-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 4-амино-2-оксо-5-хлор-1,2-дигидропиримидин-1-ил; 4-амино-2-оксо-5-хлор-1,2-дигидропиримидин1-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2-оксо-4-метокси-1,2-дигидропиримидин-1-ил; 2-оксо-4-меркапто-1,2-дигидропиримидин-1-ил; 2-оксо-4-меркапто-1,2-дигидропиримидин-1-ил, где меркаптогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2,4-дигидроксипиримидин-1-ил (т.е. урацилил), 2,4-дигидрокси-5-метилпиримидин-1-ил (т.е. тиминил), 4-амино-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил или 4-амино-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты.

9. Бициклонуклеозидный аналог по любому из пп.1-7, где В представляет 6-бензоиламино-пурин-9-ил; аденинил, 2-бензоиламино-6-гидроксипурин-9-ил; гуанинил, 2-оксо-4-бензоиламино-1,2-дигидропиримидин-1-ил; цитозинил, урацилил или тиминил.

10. Бициклонуклеозидный аналог по п.1, выбранный из следующих соединений: 3'-амино-3'-дезокси-2'-О,4'-С-метилен-5-метилуридина, 3'-азидо-3'-дезокси-2'-О,4'-С-метилен-5-метилуридина, 3'-азидо-5'-О-трет-бутилдифенилсилил-3'-дезокси-2'-O,4'-С-метилен-5-метилуридина, 3'-азидо-3'-дезокси-5'-О,(4,4'-диметокситритил)-2'-О,4'-С-метилен-5-метилуридина и 3'-амино-3'-дезокси-5'-О-(4,4'-диметокситритил)-2'-О,4'-С-метилен-5-метилуридина.

11. Олигонуклеотидный аналог или его фармацевтически приемлемая соль, имеющие 1 или несколько структурных единиц, представленных следующей общей формулой (1а):

при условии, что если указанный олигонуклеотид имеет две или более структурных единиц формулы (1а), то В в них являются одинаковыми или различными,

где В представляет пурин-9-ильную группу или 2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ильную группу, которые могут быть замещены заместителями, выбранными из нижеуказанной группы , где группа представляет собой одну из следующих групп: гидроксигруппу, гидроксигруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, меркаптогруппу, меркаптогруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты, алкилтиогруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, аминогруппу, аминогруппу, защищенную защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты, аминогруппу, замещенную алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, и атом галогена.

12. Олигонуклеотидный аналог или его фармацевтически приемлемая соль по п.11, где В представляет 6-аминопурин-9-ил (т.е. аденинил), 6-аминопурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2,6-диаминопурин-9-ил; 2-амино-6-хлорпурин-9-ил; 2-амино-6-хлорпурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2-амино-6-фторпурин-9-ил; 2-амино-6-фторпурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2-амино-6-бромпурин-9-ил; 2-амино-6-бромпурин-9-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2-амино-6-гидроксипурин-9-ил (т.е. гуанинил); 2-амино-6-гидроксипурин-9-ил, где аминогруппа и гидроксигруппа защищены защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 6-амино-2-метоксипурин-9-ил; 6-амино-2-хлорпурин-9-ил; 6-амино-2-фторпурин-9-ил; 2,6-диметоксипурин-9-ил; 2,6-дихлорпурин-9-ил; 6-меркаптопурин-9-ил; 2-оксо-4-амино-1,2-дигидропиримидин-1-ил (т.е. цитозинил), 2-оксо-4-амино-1,2-дигидропиримидин-1-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 2-оксо-4-амино-5-фтор-1,2-дигидропиримидин-1-ил; 4-амино-2-оксо-5-фтор-1,2-дигидропиримидин-1-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты; 4-амино-2-оксо-5-хлор-1,2-дигидропиримидин-1-ил; 2-оксо-4-метокси-1,2-дигидропиримидин-1-ил; 2-оксо-4-меркапто-1,2-дигидропиримидин-1-ил; 2-оксо-4-гидрокси-1,2-дигидропиримидин-1-ил; (т.е. урацилил), 2-оксо-4-гидрокси-5-метил-1,2-дигидропиримидин-1-ил (т.е. тиминил), 4-амино-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ил (т.е. 5-метилцитозинил) или 4-амино-5-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиримидин-1-ил, где аминогруппа защищена защитной группой в синтезе нуклеиновой кислоты.

13. Олигонуклеотидный аналог или его фармацевтически приемлемая соль по п.11, где В представляет 6-бензоиламинопурин-9-ил, аденинил, 2-изобутиламино-6-гидроксипурин-9-ил, гуанинил, 2-оксо-4-бензоиламино-1,2-дигидропиримидин-1-ил, цитозинил, 2-оксо-5-метил-4-бензоиламино-1,2-дигидропиримидин-1-ил, 5-метилцитозинил, урацилил или тиминил.

14. Олигонуклеотидный аналог или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.11-13, пригодные в качестве антисмыслового агента.

15. Олигонуклеотидный аналог или его фармацевтически приемлемая золь по любому из пп.11-13, пригодные в качестве антигенного агента.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101