2227749 - Комбинация ингибиторов fbpазы и сенсибилизаторов инсулина для лечения диабета

Комбинация ингибиторов fbpазы и сенсибилизаторов инсулина для лечения диабета

Реферат

Предложено: фармацевтическая композиция на основе тиазолидиндионового сенсибилизатора инсулина и ингибитора FBP-азы, способ лечения диабета и способ лечения устойчивости к инсулину или гипергликемии с использованием вышеуказанной композиции. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения за счет синергидного действия компонентов композиции и снизить нежелательные побочные эффекты у млекопитающих. 3 с. и 138 з.п. ф-лы, 4 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения диабета и других заболеваний, при которых контроль уровня глюкозы в крови или повышение чувствительности к инсулину, снижение уровней инсулина или усиление секреции инсулина является благотворным, содержащая фармацевтически эффективное количество агента, являющегося тиазолидиндионовым сенсибилизатором инсулина, и фармацевтически эффективное количество ингибитора FBPазы или пролекарств или солей ингибитора FBPазы, при этом указанный ингибитор FBPазы представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формул I и IA:

причем соединения формул I и IA in vivo или in vitro превращаются в М-РО^2-₃, который ингибирует FBPазу,

где Y независимо выбран из группы, состоящей из -О- и -NR⁶-; когда Y является -О-, тогда R¹, связанный с -О-, независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алициклила, где циклическая часть содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -алкиларила, -С(R²)₂ОС(О)NR²₂, -NR²-C(О)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -С(R²)₂-O-C(O)OR³, -С(R²)₂ОС(О)SR³, -алкил-S-C(O)R³, алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси; когда Y является -NR⁶, тогда R¹, связанный с -NR⁶-, независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂-COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR и циклоалкилен -COOR³; или когда каждый Y выбран независимо из -О- и -NR⁶-, тогда R¹ вместе с R¹ представляют собой -алкил-S-S-алкил, образующий циклическую группу, или R¹ вместе с R¹ представляют собой

где V, W и W’ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алициклила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила; или

V и Z вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов, необязательно 1 гетероатом, замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, связанной с атомом углерода, который находится на расстоянии трех атомов от обеих групп Y, связанных с фосфором; или V и Z вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, которая конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положении относительно Y, связанного с фосфором;

V и W вместе соединяются через дополнительные 3 атома углерода с образованием необязательно замещенной циклической группы, содержащей 6 атомов углерода и замещенной одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, связанным с одним из указанных атомом углерода, который находится на расстоянии трех атомов от Y, связанного с фосфором;

Z и W вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен быть арилом, замещенным арилом, гетероарилом или замещенным гетероарилом;

W и W’ вместе соединяются через дополнительные 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен быть арилом, замещенным арилом, гетероарилом или замещенным гетероарилом;

Z выбран из группы, состоящей из -chr²OH, -chr²OC(O)R³, -chr²OC(S)R³, -chr²OC(S)OR³, -chr²OC(O)SR³, -chr²OCO₂R³, -OR², -SR², -СНR²N₃, -СН₂-арил, -СН(арил)ОН, -СH(СН=CR²₂)ОН, -CH(C=CR²)OH, -R², -NR²₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -СH₂NНарил, -(CH₂)_p-OR² и -(CH₂)_p-SR²;

p равно целому числу 2 или 3;

q равно целому числу 1 или 2;

при условии, что:

(a) V, Z, W, W’ не все являются -Н, и

(b) когда Z представляет собой -R², тогда по меньшей мере один из V, W и W’ не является -Н, алкилом, аралкилом или алициклилом;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или ⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁶ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

n равно целому числу от 1 до 3;

R¹⁸ независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, арила, аралкила, или вместе с R¹²соединяются через 1-4 атома углерода с образованием циклической группы;

каждый из R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все из которых необязательно замещены, или R¹² и R¹³ вместе соединяются через 2-6 атомов углерода с образованием циклической группы;

каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷ и -SR¹⁷;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁶ соединены 2-6 атомами, необязательно включающими в себя 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из - (CR¹²R¹³)_n-C(О)-R¹⁴, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁵ соединены 2-6 атомами, необязательно включающими в себя 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

каждый R¹⁷ независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁷ и R¹⁷ вместе у N соединены 2-6 атомами, необязательно включающими в себя 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

при условии, что когда только один Y представляет собой -О- и он не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y должен представлять собой -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴;

причем указанная группа N выбрана из группы, включающей в себя соединение

где Z' выбран из группы, состоящей из алкила и галогена;

U и V’ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, ацилокси, или U и V’, взятые вместе, образуют низшее циклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один кислород;

W’ выбран из группы, состоящей из амино и низшего алкиламино; соединение

где А² выбран из группы, состоящей из -NR⁸₂, -NHSO₂R³, -OR⁵, -SR⁵, галогена, низшего алкила, -CON(R⁴)₂, гуанидина, амидина, -Н и пергалогеналкила;

Е² выбран из группы, состоящей из -Н, галогена, низшего алкилтио, низшего пергалогеналкила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкокси, -CN и -NR⁷₂;

X³ выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила-, аралкила-, -алкиларила-, алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все из которых необязательно замещены, при условии, что X³ не замещен -COOR², -SО₃Н или РО₃R²₂; Y³ выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR²₂ и OR³, все из которых, за исключением Н, необязательно замещены;

R⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алициклила;

R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего алициклила, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R¹⁰;

R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R¹⁰, или они вместе образуют бидентатный алкил;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила; и

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR²₂ и -OR²;

соединение

где А, Е и L выбраны из группы, состоящей из -NR⁸₂, -NO₂, -Н, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴₂, галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидина, амидина, -NHSO₂R⁵, -SO₂NR⁴₂, -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С1-С5-алкила, С2-С5-алкенила, С2-С5-алкинила и низшего алициклила, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклил;

J выбран из группы, состоящей из -NR⁸₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴₂, галогена, -COR¹¹, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алициклила, арила и аралкила, или J вместе с Y образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

Y³ выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR²₂ и -OR³, все из которых, за исключением Н, необязательно замещены;

R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алициклила;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR²₂ и -OR²;

соединение

где В выбран из группы, состоящей из -NH-, -N= и -СН=;

D выбран из группы, состоящей из -С= и -N-;

Q выбран из группы, состоящей из -С= и -N-, при условии, что, когда В представляет собой -NH-, тогда Q является -С= и D является -С=, когда В представляет собой -СН=, тогда Q является -N- и D является -С=, когда В представляет собой -N=, тогда D является -N- и Q является -С=;

А, Е и L выбраны из группы, состоящей из -NR⁸₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴₂, галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидина, амидина, -NHSO₂R⁵, -SO₂NR⁴₂, -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С1-С5-алкила, С2-С5-алкенила, С2-С5-алкинила и низшего алициклила, или А и L вместе образуют циклическую группу или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклил;

J выбран из группы, состоящей из -NR⁸₂, -NO₂, -Н, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴₂, галогена, -C(O)R¹¹, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алициклила, арила и аралкила, или J вместе с Y образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

Y³ выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR²₂ и OR³, все из которых, за исключением Н, необязательно замещены;

R⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алициклила;

R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, -низшего арила, низшего алициклила, -C(O)R¹⁰, или они вместе образуют бидентатный алкил;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR²₂ и -OR²;

соединение R⁵-X, где R⁵ выбран из группы, состоящей из

где каждый G независимо выбран из группы, состоящей из С, N, О, S и Sе, и где только один G может быть О, S или Se и самое большее - один G является N;

каждый G' независимо выбран из группы, состоящей из С и N, и где не более чем две группы G' представляют собой N;

А выбран из группы, состоящей из -Н, -NR⁴₄, -CONR⁴₂, -CO₂R³, галогена, -S(O)R³, -SO₂R, алкила, алкенила, алкинила, пергалогеналкила, галогеналкила, арила, -СН₂ОН, -CH₂NR⁴₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴₂, -NHAc, или А отсутствует;

каждый из В и D независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR⁹₂, -OR³, -SR³, пергалогеналкила, галогена, NO₂, все из которых, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила, -NO₂ и галогена необязательно замещены; или каждый из В и D отсутствует;

Е выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, алкоксиалкила, -С(О)OR³, -C(O)NR⁴₂, -CN, -NR⁹₂, NO₂, -OR³, -SR³, пергалогеналкила, галогена, все из которых, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила, и галогена необязательно замещены, или Е отсутствует;

J представляет собой -Н или отсутствует;

Х представляет собой необязательно замещенную связывающую группу, которая связывает R⁵ с атомом фосфора через 2-4 атома, включающих в себя 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением случая, когда если Х представляет собой мочевину или карбамат, то имеется 2 гетероатома, составляющих самый короткий путь между R⁵ и атомом фосфора, причем атомом, связанным с фосфором, является атом углерода, и где Х выбран из группы, состоящей из -алкил (гидрокси)-, -алкинила-, -гетероарила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все из которых необязательно замещены;

при условии, что Х не замещен -COOR², -SО₃Н или РО₃R²₂

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила и алициклила, или R⁹ и R⁹ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR²₂ и -OR²;

и при условии, что:

1) когда G' представляет собой N, тогда соответствующий А, В, D или Е отсутствует;

2) по меньшей мере один из А и В или А, В, D и Е не является -Н или не отсутствует;

3) когда R⁵ представляет собой шестичленное кольцо, тогда Х не является любой связывающей группой из 2 атомов, необязательно замещенной -алкилокси- или необязательно замещенной -алкилтио-;

4) когда G представляет собой N, тогда соответствующий А или В не является галогеном или группой, непосредственно связанной с G через гетероатом;

5) когда Х не является группой -гетероарил-, тогда R⁵ не замещен двумя или более арильными группами;

соединение

где G'' выбран из группы, состоящей из -О- и -S-;

A², L², Е² и J² выбраны из группы, состоящей из NR⁴₂, -NO₂, -Н, -OR², -SR², -C(O)NR⁴₂, галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидинила, амидинила, арила, аралкила, алкоксиалкила, -SCN, -NHSO₂R⁹, -SO₂NR⁴₂, -CN, -S(O)R³, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, C1-C5-алкила, С2-С5-алкенила, С2-С5-алкинила и низшего алициклила, или L² и Е² или Е² и J² вместе образуют аннелированную циклическую группу;

X² выбран из группы, состоящей из -CR²₂, -CF₂-, -OCR²₂-, -SCR²₂-, -O-C(O)-, -S-C(O)-, -O-C(S)- и -NR¹⁹CR²₂, и где атомом, связанным с фосфором, является атом углерода; при условии, что X² не замещен -COOR², SО₃Н или -РО₃R²₂;

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR²₂ и -OR²;

R¹⁹ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, -Н и -COR².

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является тиазолидиндион.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой указанный тиазолидиндион выбран из группы, состоящей из BRL 49653, троглитазона, пиоглитазона, циглитазона, WAY-120744, энглитазона, AD 5075, Gl 262570, SB219994, SB219993 и дарглитазона.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является агонист активированных пероксисомным пролифератором рецепторов (PPAR).

5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой указанный агонист PPAR выбран из группы, состоящей из BRL 49653, троглитазона, пиоглитазона, циглитазона, WAY-120744, энглитазона, AD 5075, дарглитазона, Gl 262570, SB 217092, SB 236636, SB 217092, SB 219994 и SB 219993.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанным сенсибилизатором инсулина является лиганд X-рецептора ретиноевой кислоты (RXR).

7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой указанный лиганд RXR выбран из группы, состоящей из 9-цисретиноевой кислоты, LG 100268 и LG 1069.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанный сенсибилизатор инсулина выбран из группы, состоящей из ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, ингибитора ренина и антагониста ангиотензина.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанным ингибитором FBPазы является соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формул I и IA

причем соединения формул I и IA in vivo или in vitro превращаются в М-РО^2-₃, который ингибирует FBPазу,

где Y независимо выбран из группы, состоящей из -O- и -NR⁶-; когда Y является -О-, тогда R¹, связанный с -О-, независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алициклила, где циклическая часть содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного алкиларила, -С(R²)₂OC(O)NR²₂, -NR²-C(О)-R³, -С(R²)₂-OC(О)R³, -С(R²)₂-O-С(О)OR³, -С(R²)₂OC(О)SR³, -алкил-S-C(О)R³, алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси; когда Y является -NR⁶, тогда R¹, связанный с -NR⁶-, независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -[C(R²)₂]_q-COOR³, -C(R⁴)₂-COOR³, -[С(R²)₂]_q-C(О)SR и -циклоалкилен-СOOR³;

или, когда каждый Y выбран независимо из -О- и -NR⁶-, тогда R¹ вместе с R¹ представляют собой -алкил-S-S-алкил, образующий циклическую группу, или R¹ вместе с R¹представляют собой

Z выбран из группы, состоящей из -chr²OH, -chr²OC(O)R³, -chr²OC(S)R³, -chr²OC(S)OR³, -chr²C(O)SR³, -chr²OCO₂R³, -OR², -SR², -chr²N₃, -СН₂-арил, -СН(арил)ОН, -CH(CH=CR²₂)OH, -CH(OCR²)OH, -R², -NR²₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -СН₂NНарил, -(CH₂)_p-OR² и -(CH₂)_p-SR²;

p равно целому числу 2 или 3;

q равно целому числу 1 или 2;

при условии, что:

(a) V, Z, W, W’, не все являются -Н; и

R² выбран из группы, состоящей из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алициклила и аралкила;

n равно целому числу от 1 до 3;

каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷ и -SR¹⁷;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁶соединяется через 2-6 атомов, необязательно включающих в себя 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из -(CR¹²R¹³)_n-С(О)-R¹⁴, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или вместе с R¹⁵ соединяется через 2-6 атомов, необязательно включающих в себя 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

каждый R¹⁷ независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁷ и R¹⁷ вместе у N соединяются через 2-6 атомов, необязательно включающих в себя 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S;

при условии, что, когда только один Y представляет собой -О- и он не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y должен быть -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴;

причем указанная группа М выбрана из группы, включающей в себя соединение

где Z’ выбран из группы, состоящей из алкила и галогена;

U и V’ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, ацилокси, или U и V, взятые вместе, образуют низшее циклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один кислород;

W’ выбран из группы, состоящей из амино и низшего алкиламино; соединение

X³ выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алициклила-, аралкила-, -алкиларила-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все из которых необязательно замещены, при условии, что X³не замещен -COOR², -SО₃Н или РО₃R²₂; Y³ выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR²₂ и OR³, все из которых, за исключением Н, необязательно замещены;

R⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алициклила;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила; и

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR²₂ и -OR²;

соединение

R⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алициклила;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR²₂ и -OR²;

соединение

где В выбран из группы, состоящей из -NH-, -N= и -СН=;

D выбран из группы, состоящей из -С= и -N-;

А, Е и L выбраны из группы, состоящей из -NR⁸₂, -NO₂, -Н, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴₂, галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидина, амидина, -NHSO₂R⁵, -SO₂NR⁴₂, -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С1-С5-алкила, С2-С5-алкенила, С2-С5-алкинила и низшего алициклила, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклил;

J выбран из группы, состоящей из -NR⁸₂, -NO₂, -H, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴₂, галогена, -C(O)R¹¹, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алициклила, арила и аралкила, или J вместе с Y образуют циклическую группу, включающую в себя арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

Y³ выбран из группы, состоящей из -H, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR²₂ и OR³, все из которых, за исключением H, необязательно замещены;

R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из -H и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁵ выбран из группы, состоящей из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алициклила;

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R¹¹ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, -NR²₂ и -OR³;

соединение R⁵-X, где R⁵ выбран из группы, состоящей из

где каждый G независимо выбран из группы, состоящей из С, N, О, S и Se, и где только один G может быть О, S или Se и самое большее - один G является N;

каждый G’ независимо выбран из группы, состоящей из С и N, и где не более чем две группы G' представляют собой N;

А выбран из группы, состоящей из -Н, -NR⁴₂, -CONR⁴₂, -CO₂R³, галогена, -S(O)R³, -SO₂R³, алкила, алкенила, алкинила, пергалогеналкила, галогеналкила, арила, -СН₂ОН, -CH₂NR⁴₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴₂, -NHAc, или А отсутствует;

каждый из В и D независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R¹¹,

-C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR⁹₂, -OR³, -SR³, пергалогеналкила, галогена, NO₂, все из которых, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила, -NO₂ и галогена, необязательно замещены; или каждый из В и D отсутствует;

Е выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алициклила, алкоксиалкила, -С(О)OR³, -C(O)NR⁴₂, -CN, -NR⁹₂, NO₂, -OR³, -SR³, пергалогеналкила, галогена, все из которых, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила и галогена, необязательно замещены, или Е отсутствует;

J представляет собой -Н или отсутствует;

Х представляет собой необязательно замещенную связывающую группу, которая связывает R⁵ с атомом фосфора через 2-4 атома, включающих в себя 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением случая, когда если Х представляет собой мочевину или карбамат, то имеется 2 гетероатома, составляющих самый короткий путь между R³ и атомом фосфора, причем атомом, связанным с фосфором, является атом углерода, и где Х выбран из группы, состоящей из -алкил(гидрокси)-, -алкинила-, -гетероарила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все из которых необязательно з

Комбинация ингибиторов fbpазы и сенсибилизаторов инсулина для лечения диабета

Патент 2227749