Производные замещенных хиназолинов и их использование в качестве ингибиторов тирозин-киназы

Производные замещенных хиназолинов и их использование в качестве ингибиторов тирозин-киназы

Реферат

 

Настоящее изобретение предлагает соединения формулы 1:

или их фармацевтически приемлемые соли, где Х представляет фенильное кольцо, замещенное галогеном или диметиламиногруппой, Z представляет -NH-, R₁, R₃ и R_4, каждый, представляет водород, R₂ выбирают их различных ненасыщенных ацильных групп, перечисленных в пункте 1, при условии, что, когда R₂ выбирают из группы, состоящей из:

R₅ представляет, независимо и исключительно, водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода или карбокси; Х не представляет кольцо фенила, исключительно замещенное одним или несколькими галогенами. Соединения являются ингибиторами тирозин-киназы и могут быть использованы для лечения раковых и некоторых почечных болезней, таких как поликистозная болезнь почек. Изобретение также относится к способу ингибирования биологического действия имеющей нарушенную регуляцию протеин-тирозин-киназы у млекопитающего, лечения или ингибирования роста опухолей у млекопитающего, к фармацевтической композиции, ингибирующей рецепторную протеин-тирозин-киназу эпидермального фактора роста клеток и способу получения соединения формулы 1. 5 с. и 15 з.п. ф-лы, 5 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Соединение формулы 1, имеющее структуру

где X представляет фенил, замещенный заместителем, представляющим собой галоген или диметиламиногруппу;

Z представляет -NH-;

R₁, R₃ и R₄ каждый представляет водород;

R₂ выбирают из группы, состоящей из

и

где R₅ представляет независимо водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, карбокси, R₇-(C(R₆)₂)_s-, R₇-(С(R₆)₂)_р-М-(С(R₆)₂)_r-, Het-W-(С(R₆)₂)_r-;

R₇ представляет -NR₆R₆ или -OR₆;

M представляет >NR₆, -О- или >N-(С(R₆)₂)_p-OR₆;

W представляет связь;

J представляет хлор;

Q представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;

Het представляет морфолинил или пиперазинил, необязательно замещенный на атоме азота алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода;

R₆ представляет водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, который связан с атомом кислорода или азота через насыщенный атом углерода;

n = 0;

p= 2-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4, v = 0-4, где сумма u+v равна 2-4, причем, когда М представляет -О- и R₇ представляет -OR₆, то р = 1-4,

или его фармацевтически приемлемая соль,

при условии, что, когда

R₂ выбирают из группы, состоящей из

и

R₅ представляет независимо и исключительно водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода или карбокси;

X не представляет кольцо фенила, исключительно замещенное одним или несколькими галогенами.

2. Соединение по п.1, которое представляет собой [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-диметиламинобут-2-еновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.

3. Соединение по п.1, которое представляет собой [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-морфолин-4-илбут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-диметил-аминобут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино) хиназолин-6-ил]амид 4-диэтиламинобут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-(4-этилпиперазин-1-ил)бут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-[бис(2-метоксиэтил)амино]бут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино)-хиназолин-6-ил]амид (2-метоксиэтил)метиламинобут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид изопропилметиламинобут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид диизопропиламинобут-2-иновой кислоты или [4-(3-бромфениламино) хиназолин-6-ил]амид аллилметиламинобут-2-иновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Соединение по п.1, которое представляет собой [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-метоксибут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-(2-метоксиэтокси)бут-2-иновой кислоты, или [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-метоксиметоксибут-2-иновой кислоты, или его фармацевтически приемлемую соль.

5. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-иламино]-4-этоксициклобут-3-ен-1,2-дион, 3-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-иламино]-4-диметиламиноциклобут-3-ен-1,2-дион, 3-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-иламино]-4-метиламиноциклобут-3-ен-1,2-дион, 3-амино-4-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-иламино]циклобут-3-ен-1,2-дион, или 3-[4-(3-бромфенил-амино)хиназолин-6-иламино]-4-морфолин-4-илциклобут-3-ен-1,2-дион, или его фармацевтически приемлемую соль.

6. Соединение по п.1, которое представляет собой [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-метоксибут-2-еновой кислоты, или [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемую соль.

7. Соединение по п.1, которое представляет собой N-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]-2-морфолин-4-илметилакриламид, или [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-диэтиламинобут-2-еновой кислоты, или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Соединение по п.1, которое представляет собой N-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]-2-метилдисульфанилпропионамид, N-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]-3-метилдисульфанилпропионамид, N-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]-2-метилдисульфанилацетамид, N-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]-2-трет-бутилдисульфанилацетамид, N-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]-2-изобутилдисульфанилацетамид, или N-[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]-2-изопропилдисульфанилацетамид, или его фармацевтически приемлемую соль.

9. Соединение по п.1, которое представляет собой метиловый эфир 2-{[4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-иламино]метил}акриловой кислоты, или метиловый эфир (E)-4-[4-(3-бромфениламино)-хиназолин-6-иламино]метил}бут-2-еновой кислоты, или его фармацевтически приемлемую соль.

10. Соединение по п.1, которое представляет собой [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-хлорбут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид 4-гидроксибут-2-иновой кислоты, [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид оксиран-2-карбоновой кислоты, или [4-(3-бромфениламино)хиназолин-6-ил]амид этенсульфоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемую соль.

11. Способ ингибирования биологического действия имеющей нарушенную регуляцию протеин-тирозин-киназы у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому млекопитающему эффективного количества соединения формулы 1, имеющего структуру

где X представляет фенил, замещенный заместителем, представляющим собой галоген или диметиламиногруппу;

Z представляет -NH-;

R₁, R₃ и R₄ каждый представляет водород;

R₂ выбирают из группы, состоящей из

и

где R₅ представляет независимо водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, карбокси, R₇-(C(R₆)₂)_s-, R₇-(С(R₆)₂)_р-М-(С(R₆)₂)_r-, Het-W-(С(R₆)₂)_r-;

R₇ представляет -NR₆R₆ или -OR₆;

M представляет >NR₆, -О- или >N-(С(R₆)₂)_p-OR₆;

W представляет связь;

J представляет хлор;

Q представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;

Het представляет морфолинил или пиперазинил, необязательно замещенный на атоме азота алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода;

R₆ представляет водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, который связан с атомом кислорода или азота через насыщенный атом углерода;

n = 0;

р = 2-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4, v = 0-4, где сумма u+v равна 2-4, причем, когда М представляет -О- и R₇ представляет -OR₆, то р = 1-4;

или его фармацевтически приемлемой соли,

при условии, что когда R₂ выбирают из группы, состоящей из

и

R₅ представляет независимо и исключительно водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода или карбокси;

X не представляет кольцо фенила, исключительно замещенное

одним или несколькими галогенами.

12. Способ лечения или ингибирования роста опухолей у млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы 1, имеющего структуру

где X представляет фенил, замещенный заместителем, представляющим собой галоген или диметиламиногруппу;

Z представляет -NH-;

R₁, R₃ и R₄ каждый представляет водород;

R₂ выбирают из группы, состоящей из

и

где R₅ представляет независимо водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, карбокси, R₇-(C(R₆)₂)_s-, R₇-(С(R₆)₂)_р-М-(С(R₆)₂)_r-, Het-W-(С(R₆)₂)_r-;

R₇ представляет -NR₆R₆ или -OR₆;

M представляет >NR₆, -О- или >N-(С(R₆)₂)_p-OR₆;

W представляет связь;

J представляет хлор;

Q представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;

Het представляет морфолинил или пиперазинил, необязательно замещенный на атоме азота алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода;

R₆ представляет водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, который связан с атомом кислорода или азота через насыщенный атом углерода;

n = 0;

р = 2-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4, v= 0-4, где сумма u+v равна 2-4, причем, когда М представляет -О- и R₇ представляет -OR₆, то р = 1-4;

или его фармацевтически приемлемой соли,

при условии, что когда R₂ выбирают из группы, состоящей из

и

R₅ представляет независимо и исключительно водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода или карбокси;

X не представляет кольцо фенила, исключительно замещенное одним или несколькими галогенами.

13. Способ по п.12, где опухоль экспрессирует EGFR.

14. Способ по п.12, где опухоль выбирают из группы, состоящей из опухолей молочной железы, почек, мочевого пузыря, полости рта, гортани, пищевода, желудка, ободочной кишки, яичников и легких.

15. Фармацевтическая композиция, ингибирующая рецепторную протеин-тирозин-киназу эпидермального фактора роста клеток, содержащая соединение формулы 1, имеющее структуру

где X представляет фенил, замещенный заместителем, представляющим собой галоген или диметиламиногруппу;

Z представляет -NH-;

R₁, R₃ и R₄ каждый представляет водород;

R₂ выбирают из группы, состоящей из

и

где R₅ представляет независимо водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, карбокси, R₇-(C(R₆)₂)_s-, R₇-(С(R₆)₂)_р-М-(С(R₆)₂)_r-, Het-W-(С(R₆)₂)_r-;

R₇ представляет -NR₆R₆ или -OR₆;

M представляет >NR₆, -О- или >N-(С(R₆)₂)_p-OR₆;

W представляет связь;

J представляет хлор;

Q представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;

Het представляет морфолинил или пиперазинил, необязательно замещенный на атоме азота алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода;

R₆ представляет водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, который связан с атомом кислорода или азота через насыщенный атом углерода;

n = 0;

p = 2-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4, v = 0-4, где сумма u+v равна 2-4, причем, когда М представляет -О- и R₇ представляет -OR₆, то р = 1-4;

или его фармацевтически приемлемую соль,

при условии, что когда R₂ выбирают из группы, состоящей из

и

R₅ представляет независимо и исключительно водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода или карбокси;

X не представляет кольцо фенила, исключительно замещенное одним или несколькими галогенами,

и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Соединение по любому из пп.1-10 для использования при ингибировании биологического действия имеющей нарушенную регуляцию протеин-тирозин-киназы у млекопитающего, нуждающегося в этом.

17. Способ получения соединения формулы 1, имеющего структуру

где X представляет фенил, замещенный заместителем, представляющим собой галоген или диметиламиногруппу;

Z представляет -NH-;

R₁, R₃ и R₄ каждый представляет водород;

R₂ выбирают из группы, состоящей из

или

где R₅ представляет независимо водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, карбокси, R₇-(C(R₆)₂)_s-, R₇-(С(R₆)₂)_р-М-(С(R₆)₂)_r-, Het-W-(С(R₆)₂)_r-;

R₇ представляет -NR₆R₆ или -OR₆;

M представляет >NR₆, -О- или >N-(С(R₆)₂)_p-OR₆;

W представляет связь;

J представляет хлор;

Q представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;

Het представляет морфолинил или пиперазинил, необязательно замещенный на атоме азота алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода;

R₆ представляет водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, который связан с атомом кислорода или азота через насыщенный атом углерода;

n = 0;

p = 2-4;

r = 1-4;

s = 1-6;

u = 0-4, v = 0-4, где сумма u+v равна 2-4, причем, когда М представляет -О- и R₇ представляет -OR₆, то р = 1-4;

или его фармацевтически приемлемой соли, при условии, что когда R₂ выбирают из группы, состоящей из

и

R₅ представляет независимо и исключительно водород, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода или карбокси;

X не представляет кольцо фенила, исключительно замещенное одним или несколькими галогенами,

который включает реакцию соединения формулы

где R₁, R₃, R₄ и X такие, как определено выше,

c соединением формулы:

где R^’₂ представляет

где R₅, J, s, r, u, v такие, как определено выше,

в инертном растворителе и в присутствии органического основания, и, необязательно, образование фармацевтически приемлемой соли получаемого соединения формулы 1.

18. Способ по п.17, где соединение формулы

где R₁, R₃, R₄ и Х такие, как определено в п.17,

получают взаимодействием соединения формулы

с восстанавливающим агентом.

19. Способ по п.18, где соединение формулы

где R₁, R₃, R₄ и X такие, как определено в п.18,

получают взаимодействием соответствующего соединения формулы

с диметилацеталем и затем взаимодействием получаемого соединения формулы

с анилином формулы

X-NH₂,

где X такой, как определен в п.18.

20. Способ по любому из пп.17-19, который включает защиту первичной или вторичной амино или гидроксильной группы, содержащейся в группе R₂’, защитной группой до проведения последовательности реакций, и затем удаление защитной группы.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100,