Устройства для доставки лекарственных средств, обладающих антипрогестиновыми свойствами

Устройства для доставки лекарственных средств, обладающих антипрогестиновыми свойствами

Реферат

 

Предложено: устройства (предпочтительно имплантаты) для доставки антипрогестиновых лекарственных средств на основе силоксанового сополимера формулы (1) или (2). Изобретение расширяет арсенал устройств пролонгированного высвобождения антипрогестинов. 14 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 табл.

-R₃-O-(chrCH₂O)_mR₄- (1)

-СН₂chr₁COO(chrCH₂O)_mCOchr₁CH₂- (2)

Область изобретения

Настоящее изобретение касается устройства для регулированного высвобождения лекарственных средств, обладающих антипрогестиновыми свойствами, в частности, имплантируемых устройств, внутриматочных или интравагинальных устройств, или трансдермальных устройств для введения указанного лекарственного средства с требуемой скоростью в течение продолжительного периода времени.

Предпосылки создания изобретения

Публикации и другие материалы, используемые в описании для пояснения предпосылок создания изобретения и, в частности, рассмотрения дополнительных подробностей, касающихся практического осуществления, включены в данное описание в качестве ссылок.

Доказана полезность применения устройств доставки лекарственных средств, обеспечивающих медленное высвобождение лекарственного средства в теле с регулируемой скоростью в течение продолжительного периода времени для достижения требуемого физиологического и фармакологического действия, во многих областях терапии. Главное преимущество использования композиций замедленного высвобождения состоит в том, что в противном случае многие терапевтические средства быстро преобразуются в ходе обмена и выводятся из организма пациента, что, таким образом, приводит к необходимости частого введения лекарственного средства для поддержания терапевтически эффективной концентрации.

В литературе описаны разнообразные способы, включающие физиологическую модификацию всасывания или выделения, модификацию растворителя, химическую модификацию лекарственного средства, абсорбцию лекарственного средства нерастворимым носителем, использование суспензий и имплантированных гранул. Другие способы включают смешивание лекарственного средства с носителем, таким как воски, масла, жиры и растворимые полимеры, которые постепенно разрушаются под воздействием окружающей среды, что приводит к высвобождению лекарственного средства. Много внимания уделено резервуарному типу устройства, т.е. устройству, в котором лекарственное средство заключено внутри полимерного контейнера, в присутствии или отсутствие растворителя или носителя, обеспечивающего проход лекарственного средства из резервуара.

Еще одним типом устройств для доставки лекарственного средства является тип, в котором лекарственное средство диспергировано в полимере и из которого лекарственное средство высвобождается либо за счет разложения полимера, либо за счет прохождения лекарственного средства через полимерную мембрану.

В принципе, любой полимер может быть использован в качестве носителя, если только он является биологически совместимым. Однако кинетики высвобождения лекарственного средства из полимерной системы доставки зависят от молекулярной массы, растворимости, диффузности и заряда активного вещества, а также от характеристик полимера, процента загрузки лекарственного средства, расстояния, которое лекарственное средство должно пройти при диффузии через тело устройства для достижения его поверхности и характеристик любой матрицы или покрытия мембраны. Важность указанных факторов в сочетании со специфической фармакологической, токсикологической и терапевтической задачами требует точного расчета при создании конструкции полимерного устройства для конкретного агента.

Примеры обычно используемых полимерных материалов включают эластомеры, такие как полисилоксаны, сополимеры этилен/винилацетат (EVA - ЭВА) и сополимеры диметилсилоксанов и метилвинилсилоксанов. Структурная целостность материала может быть повышена добавлением дисперсного материала, такого как двуокись кремния или диатомовая земля.

Устройства, изготовленные из ЭВА, имеют некоторые недостатки. Материалы являются довольно жесткими и неэластичными и поэтому довольно неудобными для использования в качестве подкожных имплантатов.

Полисилоксаны, в частности, поли(диметилсилоксан) (PDMS - ПДМС), очень удобны для использования в качестве мембраны или матрицы, регулирующей скорость проникновения лекарственных средств в различных лекарственных формах, в особенности, в имплантатах, внутриматочных устройствах и вагинальных кольцах. Полисилоксаны физиологически инертны и широкая группа лекарственных средств способна к проникновению через полисилоксановые мембраны, обладающие к тому же требуемыми прочностными характеристиками.

Из литературных источников известно, что введение поли(этиленоксид)ных групп, т.е. РЕО - ПЭО групп в ПДМС полимер может повышать скорость проникновения лекарственных средств. Публикация Ullman et al. Journal of Controlled Release 10 (1989) 251-260 описывает мембраны из блоксополимера, который содержит ПЭО и ПДМС, и проникновение различных стероидов через указанные мембраны. Отмечено, что повышение количества ПЭО в блокполимере приводит к росту проникновения гидрофильных стероидов, тогда как проникновение липофильных стероидов снижается. Однако блоксополимер, описанный в публикации, очень сложный по своей структуре и поэтому его нелегко получать в более широких промышленных масштабах.

Контрацептивные подкожные имплантаты известны из уровня техники и описаны, например, в патентах США 4957119, 5088505, 5035891, 5565443 и 5633000. Имплантаты матричного типа, полученные из полидиметилсилоксанов, описаны в литературе (Nash, Robertson and coworkers Contraception 18, 1978, 367).

Промышленно выпускаемая система Norplant^R является имплантатом, имеющим сердцевину, содержащую синтетический прогестин, левоноргестрел в качестве активного вещества и где сердцевина окружена мембраной из силиконового эластомера - поли(диметилсилоксан)а. Особым препаратом указанного вида является Jadelle^R, в котором сердцевиной является матрица на основе поли(диметилсилоксан)а с диспергированным в ней левоноргестрелом. Мембрана является эластомером, полученным из ПДМС, наполнителя из двуокиси кремния, который, помимо обеспечения необходимых прочностных характеристик мембраны, также замедляет проникновение активного агента через мембрану. Патент США № 3279996 (Long et al.) описывает имплантат, который содержит активное вещество, заключенное в полисилоксановой мембране.

Голландский патент № 167850 (Zaffaroni) описывает имплантат, в котором активное вещество содержится в полимере, и указанный полимер, нагруженный активным веществом, заключен в полимерную мембрану, которая полностью регулирует скорость высвобождения. Однако размеры, степень жесткости и продолжительность высвобождения контрацептивного вещества указанных имплантатов являются не практичными для применения.

Патент США 3854480 описывает устройство для доставки лекарственного средства, например, имплантат, для высвобождения лекарственного средства с регулируемой скоростью в течение продолжительного периода времени. Устройство имеет сердцевинную матрицу, в которой диспергировано лекарственное средство. Сердцевина окружена мембраной, которая нерастворима в жидкостях организма. Матрица сердцевины, так же как и мембрана, проницаемы для выхода лекарственного средства путем диффузии. Материалы сердцевины и мембраны выбирают так, что лекарственное средство диффундирует сквозь мембрану с меньшей скоростью, чем сквозь сердцевинную матрицу. Таким образом мембрана регулирует скорость высвобождения лекарственного средства. В качестве подходящего полимера для сердцевинной матрицы служит поли(диметилсилоксан) и в качестве подходящих полимеров для мембраны упоминаются полиэтилен и сополимер этилена и винилацетата (ЭВА).

Патент США 5660848 описывает подкожно имплантируемое устройство для доставки лекарственных средств, которое содержит центральную сердцевину, вытянутую в осевом направлении и имеющую наружную поверхность, и противостоящие концы. Сердцевина включает матрицу с терапевтически эффективным количеством подкожно вводимого лекарственного средства, по существу однородно диспергированного в полимерном материале основы; промежуточный полимерный слой покрывает внешнюю поверхность центральной сердцевины; и наружный полимерный слой покрывает промежуточный слой, причем промежуточный слой регулирует скорость диффузии лекарственного средства из центральной сердцевины к наружному слою. В предпочтительном варианте воплощения лекарственное средство является контрацептивным агентом; полимерный материал основы и наружный полимерный слой оба содержат полидиметилсилоксан и промежуточный слой содержит пористый материал, такой как целлюлоза.

Многочисленные типы вагинальных колец описаны в патентной и непатентной литературе, такой как, например, патенты США 4012496 и 4155991 (оба принадлежат Schopflin et al.), 4292965 (Nash), 3545439 (Duncan), 3920805 (Roseman), 3991760 и 3995634 (оба принадлежат Drobish et al.), 3995633 (Gougen), 4250611 и 4286587 (оба принадлежат Wong), 4596576 (de Nijs); WО 95/00199 (Lehtinen et al.) Contraception 19:507-516 (1979), (Jackanicz).

Имплантаты или интравагинальные устройства для введения антипрогестинов в основном описаны в патентах США 5516769, 5521166, 5439913, 5622943 и 5681817.

Цель и краткое описание изобретения

Цель настоящего изобретения состоит в разработке устройства для доставки лекарственных средств, обладающих антипрогестиновыми свойствами, для введения указанного лекарственного средства с требуемой скоростью в течение продолжительного периода времени.

Цель настоящего изобретения состоит, главным образом, в разработке устройства для доставки лекарственных средств в форме имплантата, интрацервикального или внутриматочного устройства или трансдермального пластыря, предназначенного для введения указанного лекарственного средства.

Цель состоит, в частности, в разработке гибкого и гладкого устройства для высвобождения лекарственного средства, имеющего небольшую площадь поперечного сечения, легко вводимого и удобного для ношения.

Кроме того, цель состоит, в частности, в разработке устройства, с помощью которого скорость высвобождения лекарственного средства легко может быть доведена до требуемого уровня.

Изобретение основано на том факте, что эластомерные композиции с поли(алкиленоксид)ными группами в полисилоксане высвобождают активный агент с большей скоростью, чем полисилоксаны, не содержащие указанные группы. Требуемая скорость доставки активного агента может, таким образом, быть достигнута при использовании эластомерной композиции (в качестве матрицы или мембраны или того и другого), имеющей соответствующее количество поли(алкиленоксид)ных групп.

Таким образом, настоящее изобретение касается устройства для регулируемого высвобождения, в течение длительного периода времени, лекарственного средства, обладающего антипрогестиновыми свойствами, указанное устройство включает:

- сердцевину, включающую указанное лекарственное средство,

- необязательно, мембрану, покрывающую указанную сердцевину,

где указанную сердцевину и/или мембрану изготавливают из эластомерной композиции на основе силоксана, включающей, по меньшей мере, один эластомер и, возможно, несшитый полимер. Согласно изобретению, эластомерная композиция включает поли(алкиленоксид)ные группы, где поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в эластомере или полимере в виде алкоксиконцевых привитых групп на полисилоксановых звеньях или в виде блоков, указанные привитые группы или блоки связаны с полисилоксановыми звеньями связями кремний-углерод. Эластомерная композиция может также являться смесью вышеуказанных форм.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 показывает суточное высвобождение in vitro антипрогестина из имплантатов по примеру 11 (в виде ромбов - устройство 1: сердцевина на основе ПДМС, длиной в 5 мм; в виде квадратов - устройство 2: сердцевина на основе новой эластомерной композиции, длиной в 5 мм; и в виде треугольников устройство 3: сердцевина на основе новой эластомерной композиции, длиной в 13 мм.

Фиг. 2 показывает суточное высвобождение in vitro антипрогестина из (IUD:s - ВМУ), описанных в примере 12 (в виде ромбов - устройство 4: сердцевина на основе ПДМС, длиной в 19 мм; в виде квадратов - устройство 5: сердцевина на основе новой эластомерной композиции, длиной в 19 мм).

Фиг. 3 показывает суточное высвобождение in vitro антипрогестина из имплантатов, описанных в примере 13 (в виде ромбов - устройство 6: сердцевина на основе ПДМС, длиной в 15 мм; в виде квадратов - устройство 7: сердцевина на основе новой эластомерной композиции, длиной в 15 мм).

Фиг. 4 показывает суточное высвобождение in vitro антипрогестина из ВМУ, описанных в примере 14 (в виде ромбов - устройство 8: сердцевина на основе ПДМС, длиной в 19 мм; в виде квадратов - устройство 9: сердцевина на основе новой эластомерной композиции, длиной в 19 мм).

Фиг. 5 показывает суточное высвобождение in vitro антипрогестина из ВМУ, описанных в примере 15 (в виде ромбов - устройство 10: сердцевина на основе ПДМС, длиной в 15 мм; в виде квадратов - устройство 11: сердцевина на основе новой эластомерной композиции, длиной в 15 мм).

Подробное описание изобретения

Общее описание эластомерной композиции

Термин "эластомерная композиция" означает один единственный эластомер, в данном случае в указанном эластомере присутствуют полисилоксановые звенья, которые содержат поли(алкиленоксид)ные группы.

Согласно другому варианту выполнения эластомерная композиция может быть получена из двух эластомеров, которые образуют сетчатую структуру, один внутри другого. В этом случае первый эластомер включает поли(алкиленоксид)ные группы, так что поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в указанном эластомере либо в виде алкоксиконцевых привитых групп полисилоксановых звеньев, либо в виде блоков, указанные привитые группы или блоки связаны с полисилоксановыми звеньями связями кремний-углерод. Поли(алкиленоксид)ы могут также присутствовать в виде смеси вышеуказанных форм. Вторым эластомером может быть эластомер на силоксановой основе, подходящим является эластомер на основе поли(диметилсилоксан)а. Возможно также, чтобы указанный второй эластомер включал поли(алкиленоксид)ные группы. Указанные поли(алкиленоксид)ные группы могут также присутствовать либо в виде алкоксиконцевых привитых групп полисилоксановых звеньев, либо в виде блоков, и связываются с поли(диметилсилоксан)овыми звеньями связями кремний-углерод. Поли(алкиленоксид)ы могут также присутствовать в указанном эластомере в виде смеси вышеуказанных форм.

Согласно третьему варианту выполнения эластомерная композиция может представлять собой смесь, которая включает эластомер на основе силоксана, полученный, например, из ПДМС, и, по меньшей мере, один линейный сополимер полисилоксана, включающий поли(алкиленоксид)ные группы. В этом случае поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в указанном полимере либо в виде алкоксиконцевых привитых групп полисилоксановых звеньев, либо в виде блоков, указанные привитые группы или блоки связаны с полисилоксановыми звеньями связями кремний-углерод. Поли(алкиленоксид)ные группы могут, конечно, также присутствовать в полимере виде смеси упомянутых форм. По настоящему варианту выполнения эластомер на основе силоксана может также включать поли(алкиленоксид)ные группы, в данном случае эти поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в эластомере либо в виде алкоксиконцевых привитых групп полисилоксановых звеньев, либо в виде блоков, указанные блоки или привитые группы связаны с полисилоксановыми звеньями связями кремний-углерод. Поли(алкиленоксид)ные группы могут также присутствовать в полимере в виде смеси упомянутых форм.

Конечно, эластомерная композиция может также быть получена из двух эластомеров, образующих сетчатую структуру, один внутри другого, как указано выше, и, по меньшей мере, одного линейного сополимера полисилоксана, который включает поли(алкиленоксид)ные группы.

Соответствующими поли(алкиленоксид)ными группами эластомерной композиции могут быть, например, поли(этиленоксид)ные группы (ПЭО группы).

Предпочтительно полисилоксановыми звеньями эластомерной композиции являются группы, имеющие формулу

-(SiR’R’’O)_qSiR’R’’-,

где некоторые из заместителей R’ и R’’ означают

- свободные группы, которые являются одинаковыми или различными и означают низшую алкильную группу или фенильную группу, в этом случае указанные алкильные или фенильные группы могут быть замещенными или незамещенными, или алкоксиконцевые поли(алкиленоксид)ные группы, имеющие формулу

R₃-О-(CRH-CH₂-O)_m-alk,

где alk означает низшую алкильную группу, приемлемо - метил, R означает водород или низший алкил, m равно 1-30 и ₃ означает линейную или разветвленную С₂-С₆-алкиленовую группу,

- связи, образованные водородом или алкенильными группами с другими полимерными цепями в эластомере, и

- необязательно, непрореагировавшие группы, такие как водород, винил или винилконцевой алкенил, и

- q равен 1-3000.

Термин "низший алкил" означает в описании, и обычно в описании эластомерной композиции, C₁-С₆-алкильные группы.

Вышеуказанные свободные R’ и R’’ группы соответственно означают низшую алкильную группу, предпочтительно метил.

Термин "поли(алкиленоксид)ная группа" означает, что указанная группа включает, по меньшей мере, две простые алкилэфирные группы, последовательно соединенные друг с другом.

Согласно предпочтительному варианту выполнения поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в эластомере в форме поли(алкиленоксид)ных блоков, имеющих формулу

-(CH₂)_yO(CRHCH₂O)_m(CH₂)_y-

или

-CH₂CR₁HCOO(CRHCH₂O)_mCOCR₁HCH₂-,

где R означает водород, низший алкил или фенил,

R₁ означает водород или низший алкил, y равен 2-6 и m означает 1-30.

В соответствии с требованиями эластомерная композиция содержит наполнитель, такой как двуокись кремния, с той целью, чтобы мембрана приобрела достаточную прочность.

Слово "мембрана" имеет то же значение, что пленка.

Общее описание способа получения эластомерной композиции

Согласно предпочтительному способу выполнения новый эластомер получают путем сшивки, в присутствии катализатора, винил-функционального полимерного компонента и гидрид-функционального силоксанового компонента.

Под сшивкой подразумевают реакцию присоединения гидрид-функционального силоксанового компонента по двойной углерод-углеродной связи винил-функционального полимерного компонента.

Согласно другому способу выполнения новый эластомер получают путем сшивки полимера в присутствии пероксидного катализатора. В этом случае винильная и метильная группы взаимодействуют друг с другом, образуя углерод-углеродную связь. Поперечная связь может также образовываться между двумя метильными группами или между двумя винильными группами.

Для сшивки количество компонентов предпочтительно выбирают так, чтобы соотношение молярных количеств реакционноспособных гидридов и реакционноспособных двойных связей равнялось, по меньшей мере, 1.

Винил-функциональным полимерным компонентом может являться

a) винил-функциональный полисилоксан, имеющий формулу

R’-SiR’’R’O(SiR’R’’O)_rSiR’R’’R’,

где R’ и R’’ являются одинаковыми или различными и означают низшую алкильную группу или фенильную группу, в данном случае указанная алкильная или фенильная группа может быть замещенной или незамещенной и некоторые из заместителей для R’ и/или R’’ замещены винильными группами, и r равно 1-27000, или

b) алкенилконцевой блоксополимер на основе полисилоксана, имеющий формулу

Т(АВ)_хАТ (I),

где А = -(SiR’R’’O)_qSiR’R’’-, где R’ и R’’ являются одинаковыми или различными и означают низшую алкильную группу или фенил, в данном случае указанная алкильная или фенильная группа может быть замещенной или незамещенной;

В означает поли(алкиленоксид), имеющий формулу

-R₃О(СRНСН₂O)_mR₄-

или

-CH₂CR₁HCOO (CRHCH₂O)_mCOCR₁HCH₂-,

и Т означает

R¹¹O(CRHCH₂O)_mR₃-

или

CH₂=CR₁COO(CRHCH₂O)_mCOCR₁HCH₂-

где R означает водород или низшую алкильную группу или фенил, R₁ означает водород или низшую алкильную, R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и означают линейные или разветвленные С₂-С₆-алкиленовые группы, R¹¹ означает линейную или разветвленную С₂-С₆-алкенильную группу, m равно 1-30, q равно 1-3000 и х равен 0-100, или

с) винил-функциональный полисилоксановый статистический или блочный сополимер, имеющий формулу

R’-SiR’R’’O(SiR’R’’O)_r(SiR’R’’O)_pSiR’R’’-R’,

- где в первом структурном звене R’ и R’’ являются одинаковыми или различными и означают низшую алкильную группу или фенильную группу, в данном случае указанная алкильная или фенильная группа может быть замещенной или незамещенной, и некоторые из заместителей для R' и/или R" замещены винильными группами, и r равно 1-27000, и

- где во втором структурном звене R’ означает низшую алкильную группу или алкоксиконцевую поли(алкиленоксид)ную группу, имеющую формулу

-R₃-O-(CRH-CH₂-O)_m-alk,

где alk означает низшую алкильную группу, приемлемо - метил, R означает водород или низшую алкильную группу, R₃ означает линейный или разветвленный С₂-С₆-алкилен и m равно 1-30, или R’ означает фенильную группу, в данном случае указанная алкильная или фенильная группа может быть замещенной или незамещенной, и R" означает низшую алкильную или фенильную группу, в данном случае указанная алкильная или фенильная группа может быть замещенной или незамещенной, р равно 1-5000, или

d) ,-диалкенилполи (алкиленоксид), имеющий формулу

R¹¹-O-(CRHCH₂O)_m-R¹²,

где R¹¹ и R¹² означают одинаковые или различные линейные или разветвленные С₂-С₆-алкенильные группы, R означает водород или низший алкил и m равно 1-30, или

e) смесь, по меньшей мере, из двух вышеуказанных компонентов a)-d).

Следует отметить, что если формула винил-функционального полисилоксанового сополимера, согласно приведенному выше описанию,

R’-SiR’R’’O(SiR’R’’O)_r(SiR’R’’O)_pSiR’R’’-R’, то эта формула является разновидностью общей формулы, в которой блоки, следующие друг за другом в круглых скобках, могут находиться в любом порядке друг относительно друга. Кроме того, предпочтительно, чтобы как винильная группа, так и вышеуказанная алкоксиконцевая поли(алкиленоксид)ная группа не были связаны с одним и тем же атомом Si.

Гидрид-функциональным компонентом может быть

a) гидрид-функциональный силоксан, который может быть линейным, в форме звезды, разветвленным или циклическим, или

b) гидридконцевой блоксополимер на основе силоксана, имеющий формулу

Т(BА)_хВТ (II),

где Т = H-SiR’R’’O(SiR’R’’O)_qSiR’R’’-,

А = -SiR’R’’O(SiR’R’’O)_qSiR’R’’-,

где R’ и R’’ являются одинаковыми или различными и означают низшую алкильную группу или фенильную группу, в данном случае указанная алкильная или фенильная группа может быть замещенной или незамещенной;

В означает поли(алкиленоксид), имеющий формулу

-R₃-O(CRHCH₂O)_mR₄- или

-CH₂CR₁HCOO(CRHCH₂O)_mCOCR₁HCH₂-,

где R означает водород, низший алкил или фенил, R₁ означает водород или низший алкил, R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и означают линейные или разветвленные С₂-С₆-алкильные группы, m равно 1-30, q равно 1-3000 и х равен 0-100, или

с) смесь вышеуказанных компонентов а) и b).

Согласно одному из вариантов выполнения гидрид-функциональный силоксановый сополимер может быть линейным, в таком случае его формула будет

R’-SiR’R’’O(SiR’R’’O)_rSiR’R’’R’,

где R’ и R’’ являются одинаковыми или различными и означают низшую алкильную группу или фенильную группу, в данном случае указанная алкильная или фенильная группа может быть замещенной или незамещенной, и где некоторые из заместителей для R’ и/или R’’ замещены водородом и r равно 1-27000.

Винил-функциональный полимерный компонент может содержать наполнитель, подходит двуокись кремния.

В качестве используемого для сшивки катализатора подходит катализатор из благородных металлов, чаще всего платиновый комплекс в спирте, ксилоле, дивинилсилоксане или циклическом винилсилоксане. Особенно подходящим катализатором является Pt(0)-дивинилтетраметилдисилоксановый комплекс.

Эластомерную композицию, изготовленную из двух эластомеров, получают таким образом, что сначала формируют первый эластомер, после чего второй эластомер получают сшивкой в присутствии первого эластомера. За счет этого второй эластомер проникает сквозь первый эластомер.

Эластомерную композицию, которая включает эластомер и линейный полимер, получают, например, смешиванием винил-функционального полимерного компонента, гидрид-функционального компонента и полимера, который имеет винильную или гидридную группы. При сшивке винил-функциональный полимерный компонент и гидрид-функциональный компонент образуют эластомер, но полимерный компонент, который не содержит указанных функциональных групп, не принимает участия в реакции сшивания и остается, в не сшитой форме, внутри эластомера.

Различные типы устройств

Устройством может служить любое устройство, подходящее для доставки активного агента с регулируемой скоростью в течение продолжительного периода времени. Так, устройство может различаться по внешнему виду и формам для введения активного агента с регулируемыми скоростями к различным участкам тела. Изобретение включает наружные и внутренние устройства для доставки лекарственного средства, такие как трансдермальные пластыри, имплантаты для высвобождения терапевтически активного агента в ткани тела, интравагинальные кольца, интрацервикальные и внутриматочные устройства.

Согласно предпочтительному варианту выполнения устройство является имплантатом для подкожного применения, интравагинальным кольцом или внутриматочным устройством (ВМУ). Согласно наиболее предпочтительным вариантам выполнения устройство является имплантатом для подкожного применения или внутриматочным устройством.

Конструкция сердцевины

Сердцевина устройства может состоять из активного антипрогестина как такового, например, в жидкой или кристаллической форме, необязательно, в сочетании с другими терапевтически активными агентами. Альтернативно, сердцевина может состоять из активного агента или агентов в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнителями.

Предпочтительно, сердцевина является эластомерной матрицей, в которой диспергировано лекарственное средство.

Согласно особенно предпочтительному варианту выполнения сердцевину изготавливают из эластомерной композиции на основе силоксана, включающей, по меньшей мере, один эластомер и, возможно, несшитый полимер. Эластомерная композиция включает поли(алкиленоксид)ные группы, где поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в эластомере или полимере алкоксиконцевых привитых групп полисилоксановых звеньев или в виде блоков, указанные привитые группы или блоки соединены с полисилоксановыми звеньями связями кремний-углерод. Эластомерная композиция может также являться смесью указанных форм.

Несмотря на то, что устройство, например имплантат, может быть сердцевиной, которая состоит из эластомерной матрицы с активным агентом (агентами), диспергированными в ней, сердцевина предварительно помещена в мембрану. Мембрана обычно изготавливается из эластомера.

В соответствии с предпочтительным вариантом воплощения изобретения, мембрану также изготавливают из эластомерной композиции на основе силоксана, включающей по меньшей мере один эластомер и возможно несшитый полимер. Эластомерная композиция включает поли(алкиленоксид)ные группы, в которых поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в эластомере или полимере как алкоксиконцевые привитые группы на полисилоксановых звеньях, или в виде блоков, указанные привитые группы или блоки связаны с полисилоксановыми звеньями связями кремний-углерод. Эластомерная композиция может также являться смесью вышеуказанных форм.

В соответствии с другим альтернативным вариантом матрица может быть изготовлена из вышеуказанной эластомерной композиции, тогда как мембрану получают из нормального ПДМС (т.е. ПДМС, не содержащего поли(алкиленоксид)). Альтернативно, мембрана может быть получена из вышеуказанной эластомерной композиции, тогда как матрицу изготавливают из нормального ПДМС.

Изготовление имплантатов

Имплантаты по настоящему изобретению могут быть получены по стандартным методикам. Терапевтически активный агент смешивают с матричным полимером сердцевины, таким как ПДМС или компонентами, образующими эластомерную композицию, такими как указано выше, придают требуемую форму путем прессования, литья, экструзии или другими подходящими способами. Мембранный слой может быть нанесен на сердцевину с применением известных способов, таких как механическое натяжение, набухание или погружение. Ссылки могут быть сделаны на патенты США: 3832252, 3854480 и 4957119. Особенно подходящий способ получения имплантатов описан в финском патенте FI 97947. Указанный патент описывает технологию экструзии, по которой предварительно полученные стержни, содержащие активный ингредиент, покрывают наружной мембраной. После каждого такого стержня следует, например, другой стержень, не содержащий никакого активного ингредиента. Полученную нитку режут на стержни, не содержащие активного агента. При таком способе отсутствует необходимость в специальном запаивании концов имплантата.

Внутриматочные и интрацервикальные устройства

Внутриматочное устройство может быть изготовлено по хорошо известной технологии. Предпочтительное широко применяемое внутриматочное устройство (ВМУ) или интрацервикальное устройство, имеющее Т-образную форму, получают из пластического материала, такого как полиэтилен. Изделие состоит из вытянутого элемента (стержня), имеющего на одном конце поперечную деталь, включающую два крылышка. Вытянутый элемент и поперечная деталь образуют, по существу, Т-образный предмет при размещении устройства в матке. Устройство имеет присоединенную нить длиной, достаточной для того, чтобы высовываться наружу из канала шейки матки при размещении устройства внутри матки. ВМУ, высвобождающие лекарственные средства, имеют резервуар для накопления лекарственного средства, распределенный вокруг вытянутого элемента. Указанный лекарственный резервуар предпочтительно является матрицей, которая состоит из эластомерной матрицы с диспергированным в ней активным агентом (агентами). Предпочтительно матрица заключена в мембрану. Мембрану обычно изготавливают из эластомера.

Лекарственный резервуар, расположенный вокруг стержня Т-образной формы, может быть изготовлен как описанный выше имплантат. Альтернативно, матрица может быть сначала нанесена на стержень, после чего ее покрывают мембраной.

Матрица и мембрана лекарственного резервуара на ВМУ могут быть изготовлены из тех же эластомеров, что и вышеуказанные имплантаты.

Лекарственные средства

В качестве антипрогестиновых соединений, полезных по настоящему изобретению, могут быть упомянуты соединения, которые конкурируют, по меньшей мере, в некоторой степени, с прогестероном за соответствующий ему рецептор и которые поэтому нейтрализуют действие прогестерона на рецепторном уровне. Указанные соединения могут быть достаточно чистыми антипрогестинами, т.е. соединениями без каких-либо существенных других гормональных активностей. Эти соединения могут также в некоторой степени проявлять другие гормональные активности, например, антиандрогенную и/или антиглюкокортикоидную активность. Подходящими для целей данного изобретения являются также соединения с антипрогестиновыми свойствами, которые заключают в себе некоторую степень гестагенной активности и которые характеризуются промежуточными McPhail показателями между соответствующими величинами для антипрогестинов без собственной гестагенной активности и прогестинов. Известно также, что соединения с антипрогестиновыми свойствами могут по свой сути обладать некоторой эстрогенной активностью.

Антипрогестиновые соединения, полезные по настоящему изобретению, могут быть стероидного и нестероидного происхождения.

Примерами антипрогестинов, которые могут быть использованы по настоящему изобретению, являются следующие

11-бета-[(4-(Диметиламино)фенил]-17-бета-гидрокси-17-альфа-(1-пропинил)-4,9-эстрадиен-3-он (мифепристон)

11-бета-[(4-(Диметиламино)фенил]-17-бета-гидрокси-17-альфа-(1-пропинил)-18-гомоэстра-4,9-диен-3-он

11-бета-[(4-(Диметиламино)фенил]-17-бета-гидрокси-17-альфа-(1-пропинил)-17a-гомоэстра-4,9,16-триен-3-он

и другие соответствующие соединения, описанные в патентах США 4386085, 4447424, 4519946 и 4634695;

11-бета-[(4-Диметиламино)фенил]-17-альфа-гидрокси-17-бета-(3-гидроксипропил)-13-метилэстра-4,9-диен-3-он (онапристон)

и другие соединения, описанные в патенте США № 4780461 и ЕР 129499;

(Z)-11-бета-[(4-Диметиламино)фенил)]-17-бета-гидрокси-17-альфа-(3-гидрокси-1-пропенил)эстра-4,9-диен-3-он (лилопристон) и другие соединения, описанные в патенте США № 4609651;

11-бета-(4-Ацетилфенил)-17-бета-гидрокси-17-альфа-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он,

(Z)-11-бета-(4-ацетилфенил)-17-бета-гидрокси-17-альфа-(3-гидрокси-1-пропенил)эстра-4,9-диен-3-он

и другие соединения, описанные в патенте США 5089635 и ЕР 190759;

11-бета-(4-Метоксифенил)-17-бета-гидрокси-17-альфа-этинил-4,9-эстрадиен-3-он

и другие соединения, описанные в Steroids 37 (1981), 361-382;

(Z)-11-бета-[(4-Диметиламино)фенил)]-17-бета-гидрокси-17-альфа- (3-гидрокси-1-пропенил)эстр-4-ен-3-он

и другие соединения, описанные в ЕР 404283 и США 5728689, так же как 11-бета-арилэстрен-производные, описанные, например, в патентах США 5843933 и 5843931;

4-[17-Метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-1-(Е)-оксим,

4-[17-Гидрокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-1-(Е)-оксим

и другие соединения, описанные в патенте США 5693628 и ЕР 648778;

4-[17-Метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-1-(Е)-[О-(этиламино)карбонил]оксим,

4-[17-Метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил] бензальдегид-1-(Е)-[О-(этокси) карбонил]оксим

и другие соединения, описанные в патенте США 5576310 и ЕР 648779;

4-[17-Метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил] бензальдегид-1-(Е)-[О-(этилтио) карбонил] оксим,

4-[17-Метокси-17-(этоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил] бензальдегид-1-(Е)-[О-(этилтио) карбонил] оксим,

4-[17-Гидрокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил] бензальдегид-1-(Е)-[О-(н-пропилтио) карбонил] оксим

и другие соединения, описанные в DE 19809845 и WO 99/45023;

(Z)-6’-(4-цианофенил)-9,11-дигидро-17-бета-гидрокси-17-[4-(1-оксо-3-метилбутокси)-1-бутенил]-4’Н-нафто-[3’,2’,1’;10,9,11]-эстр-4-ен-3-он,

(Z)-6’-(4-цианофенил)-9,11-дигидро-17-бета-гидрокси-17-[3-(1-оксо-3-метилбутокси)-1-пропенил]-4’Н-нафто-[3’,2’,1’;10,9,11]-эстра-4,15-диен-3-он

и другие соединения, описанные в DE 19652408 и WО 98/24803, так же как в DE 4434488, DE 4216003 и DE 4216004;