Способ предотвращения злоупотребления содержащими опиоиды лекарственными формами

Способ предотвращения злоупотребления содержащими опиоиды лекарственными формами

Реферат

 

Изобретение относится к способу уменьшения возможности злоупотребления оральной лекарственной формой опиоидного анальгетика, в котором анальгетически эффективное количество орально активного опиоидного агониста соединяют с опиоидным антагонистом в лекарственную форму для орального применения, причем потребуется, по крайней мере, двухступенчатая экстракция для выделения опиоидного агониста, а количество введенного в лекарственную форму опиоидного антагониста достаточно, чтобы подавить действие опиоида при совместной экстракции с опиоидным агонистом и парентеральном введении. Изобретение обеспечивает вызывающий отвращение опыт, когда большое количество продукта применяется лицом со сформировавшейся физической зависимостью. 57 з.п. ф-лы, 7 табл.

Опиоиды, известные также как опиоидные агонисты, составляют группу лекарств, которые проявляют опиум- или морфиноподобные свойства. Опиоиды применяются главным образом в качестве умеренно- и сильнодействующих анальгетиков, но также фармакологически эффективны, например, в отношении гиперсомнии (сонливость), угнетения дыхания, депрессивных состояний и помрачения ума, не ведущего к потере сознания. Опиоиды действуют как агонисты, взаимодействуя со стереоспецифичными и способными к насыщению связывающими центрами в головном мозге и в других тканях. Эндогенные опиоидподобные пептиды присутствуют, в основном, в тех участках центральной нервной системы, которые, как полагают, связаны с восприятием болевых ощущений, способностью двигаться, с настроением и поведением, а также регуляцией нейроэндокринологических функций. Опиум содержит более 20 отдельных алкалоидов. Морфины, кодеины и папаверин также входят в эту группу.

К середине девятнадцатого века в медицине стало распространяться использование чистых алкалоидов, таких как морфин, взамен субстанций, выделенных из неочищенного опиума. Возможность парентерального применения морфина стала причиной использования более сильной разновидности компульсивных лекарственных средств. Проблема привыкания к опиоидам стимулировала поиск потенциальных анальготических средств, которые не вызывали бы наркотических пристрастий к ним. К 1967 году было сделано заключение о том, что сложные взаимодействия между морфиноподобными лекарствами, антагонистами, и то, что было впоследствии названо “смешанный агонист - антагонист” лучше всего можно объяснить, если принять без доказательств, что существует несколько типов рецепторов для опиоидов и родственных лекарственных средств. С появлением новых полностью синтетических форм морфиноподобного действия термин “опиоид”, в основном, сохранился как родовое понятие для всех экзогенных веществ, которые стереоспецифически связываются с любым из нескольких подвидов опиоидных рецепторов и действуют как агонисты.

Возможность развития устойчивости и физической зависимости при неоднократном использовании опиоидов является характерной чертой всех опиоидных лекарств, и возможность возникновения физиологической зависимости (т.е. привыкания) - одна из главных проблем при использовании опиоидов для облегчения страданий и боли, даже несмотря на то, что ятрогенное привыкание является редким. Другой важной проблемой, связанной с применением опиоидов, является распространение или передача этих лекарственных средств от больного (пациента) к другому лицу (непациенту) с развлекательными целями, например наркоману.

Возможность неправильного использования (или злоупотребления) опиоидом не обуславливается всецело только каким-то одним-единственным фактором. Напротив, существует комплекс факторов, включающий способность лекарства приводить к выработке рода физической зависимости, при которой отмена лекарства вызывает сильный дистресс, побуждающий к попыткам розыска этого лекарства; способность (умение) подавить симптомы отмены, связанные с этой отменой, с помощью других средств; степень индуцирования эйфории подобна эффекту от морфина и других опиоидов; характер токсичности, которая проявляется при передозировке свыше нормального терапевтического уровня; и физические характеристики лекарственных средств, например растворимость в воде. По таким физическим характеристикам можно судить о вероятности неправильного употребления лекарства парентеральным путем.

В Соединенных Штатах попытка контролировать лиц, использующих компульсивные лекарства, включает и усилия регулировать доступность лекарств путем установления ограничений на использование опиоидов при обезболивании лицами, использующими компульсивные лекарства. На практике врач часто сталкивается с необходимостью делать выбор, назначать ли сильнодействующие опиоидные анальгетики даже тем лицам, кто, по всей видимости, предрасположен к возникновению и развитию физиологической зависимости, т.е. к привыканию к лекарствам подобного рода. В связи с этой проблемой было рекомендовано, что этим пациентам не следует назначать опиоиды, если есть другое лекарство, вполне подходящее и которое не может быть неправильно употреблено; и, кроме того, не следует допускать самостоятельного употребления этими пациентами таких лекарств парентеральным путем, для них следует обеспечить однократную поставку дозы, соответствующей дозе за несколько дней.

Различают, по крайней мере, три основных типа использования опиоидов и опиоидной зависимости. К первому типу относятся лица, для которых употребление (наркотических) лекарственных средств начинается в связи с лечением, и кто получает свои самые первые дозы через врачей, например. Другой тип начинает с экспериментирования или “развлечения” (наркотическим) лекарственным средством и затем расширяет его потребление. К третьему типу относятся лица, начинающие использовать лекарственные средства по первому или второму из вышеуказанных способов, а затем переключаются на опиоиды, применяемые оральным путем, например метадон, получаемые по каналам организованного наркобизнеса.

Толерантность характеризуется необходимостью увеличения время от времени дозы опиоида для того, чтобы достигнуть того же уровня обезболивания или эйфории, или наблюдением того факта, что неоднократное введение одной и той же дозы приводит к уменьшению обезболивающего, вызывающего эйфорию или др. опиоидных эффектов. Было установлено, что высокий уровень толерантности развивается при респираторно-депрессантном анальгетическом, седативном, рвотном и вызывающем эйфорию эффектах опиоидов. Однако скорость, с которой может развиваться эта толерантность как у наркомана, так и у пациента, которому необходимо обезболивание, зависит от схемы приема опиоида. При частом применении опиоида может требоваться увеличение дозы. Толерантность не развивается в одинаковой степени или с одинаковой скоростью в отношении всех аспектов действия опиоидов, и даже у лиц, высокотолерантных в отношении респираторно-депрессантного действия, продолжает проявляться миоз (сужение зрачков) и констипация. Толерантность к опиоидам в значительной степени исчезает по завершении периода абстиненции (синдрома отмены).

Физическая зависимость может развиться в результате неоднократно вводимых доз или передозировки опиоидов. Физическая зависимость проявляется постепенно после прекращения приема опиоидов или внезапно (например, в течение 20 минут) после введения антагониста наркотика (что называется “ускоренной абстиненцией”). В зависимости от того, по отношению к какому лекарственному средству установлена зависимость, продолжительности употребления и величины дозы, симптомы синдрома отмены различаются количеством, силой, типом и длительностью своего проявления. Подавляющее количество общих симптомов, характерных для синдрома отмены, включают анорексию, потерю веса, расширение зрачков, озноб, перемежающийся с потоотделением, спазмы в животе, тошноту, рвоту, мышечные спазмы, гиперчувствительность, слезотечение, обильные выделения из носа, “гусиную кожу” и увеличенную частоту сердечных сокращений. Абстинентный синдром обычно возникает спустя 24-48 ч после последней дозы и этот синдром достигает максимума интенсивности примерно на третий день и может не снижаться вплоть до третьей недели.

Опиоидная физиологическая зависимость (т.е. наркомания) характеризуется попытками разыскать наркотик с целью достижения состояния эйфории и избежать, например, мер психосоциоэкономического осуждения. Наркоман будет продолжать употреблять наркотики (опиоиды) с нелечебными целями и несмотря на вред, причиняемый самому себе.

С точки зрения фармакологии антагонисты опиоидов обычно блокируют или делают обратимым характер всех эффектов опиоидных агонистов. Один вариант использования опиоидных антагонистов состоит в однократном в течение дня приеме налтрексона, чтобы блокировать эйфорические эффекты, которые могут в противном случае развиться при введении опиоидов наркоманам. Небольшие дозы опиоидных антагонистов используются для определения, имеется ли у человека физическая зависимость от опиоидов. Наиболее часто опиоидные антагонисты применяются, чтобы сделать обратимым действие опиоидов у лиц, получивших передозировку лекарственных средств, включающих опиоидные агонисты.

До настоящего момента делались попытки контролировать возможность неправильного употребления лекарственных средств на основе опиоидных анальгетиков. Обычно отдельная доза опиоидного анальгетика является более действенной при парантеральном введении по сравнению с той же дозой, введенной орально. Поэтому популярный способ злоупотребления медикаментами, предназначенными для применения оральным путем, включает экстракцию опиоида из лекарственной формы с последующей инъекцией опиоида (с использованием любого “подходящего” для инъекции средства) с целью достижения “подъема”. Попытки ограничить эти злоупотребления поэтому обычно сконцентрированы на включении в лекарственную форду для орального применения опиоидного антагониста, который орально не активен, но который будет заметно блокировать анальгетическое действие опиоида, если кто-то попытается растворить опиоид и ввести его парентерально.

Например, комбинация пентазоцина и налоксона была использована в таблетках, продаваемых в Соединенных Штатах, под коммерческим названием Talwin Nx от Sanofi-Winthrop. Talwin Nx содержит гидрохлорид пентазоцина в количестве, эквивалентном 50 мг основания, и гидрохлорид налоксона в количестве, эквивалентном 0,5 мг основания. Talwin Nx показан для ослабления боли от умеренной до сильной степени. Количество налоксона, содержащегося в этой композиции, не проявляет никакого действия при приеме оральным путем и не будет мешать проявлению фармакологического эффекта пентазоцина. Однако это же количество налоксона, введенного в виде инъекции, проявило антагонистический эффект по отношении к наркотическим анальгетикам. Так что включение налоксона имеет целью ограничить злоупотребление орально применяемым пентазоцином, что имеет место, когда дозированную форму растворяют и вводят в виде инъекции. Поэтому это лекарство обусловливает меньше возможностей для злоупотребления парентеральным путем по сравнению с известными ранее составами, включающими пентазоцин и применяемыми орально. Тем не менее оно еще остается уязвимым с точки зрения злоупотреблений и неправильного употребления оральным путем со стороны пациентов, например пациента, имеющего многократную дозу одномоментно.

Sunshine, et al. “Analgesic Efficacy of Pentazocine Versus a Pentazocine-Naloxone Combination Following Oral Administration”, Clin. J. Pain, 1988:4:35-40, сообщили о влиянии добавления 0,5 мг налоксона на анальгетическое действие пентазоцина в количестве 50 мг. Было установлено, что эта комбинация значительно менее эффективна, чем пентазоцин, в отношении суммарной разности интенсивности боли (SPID) и в отношении остаточной боли и разности интенсивности боли (PID) на четвертый час.

Применительно к пациентам с умеренным порогом болевой чувствительности эта комбинация обеспечивала значительно меньшее ослабление боли, чем пентазоцин в отношении SPID и в отношении остаточной боли и PID на 3-й и 4-й час. Для пациентов с высоким порогом чувствительности (испытывающим более жестокие боли) особой разницы между пентазоцином и комбинацией пентазоцина с налоксаном не наблюдалось.

Wang, et al. “Grossover and Parallel Study of Oral Analgesics”, J.Clin Pharmacol 1981; 21:162-8, изучали комбинацию налоксона 0,25 мг и Percodan (состоящего из 4,5 мг оксикодон-HCl, 0,28 мг терефталата оксикодона, 224 мг аспирина, 160 мг фенацетина и 32 мг кофеина) в сравнении с Percodan самим по себе и плацебо в перекрестном опыте с пациентами, испытывающими хронические боли. Эта комбинация имела более низкие показатели по сравнению с одним Percodan для большей части ежечасных измерений анальгетической активности в более поздние часы испытания. В то же время, что касается итоговых величин, комбинация не показала значительной разницы по сравнению с плацебо и с Percodan.

Связанная композиция бупренорфина и налоксона для обезболивания была представлена в 1991 г. в Новой Зеландии Temgesig Nx, Reckitt & Colman.

Лечение связанной композицией, содержащей тилидин (50 мг) и налоксон (4 мг), было испытано в Германии для контроля за сильными болями, начиная с 1978 г. (ValoronN, Goedecke). Рациональное значение композиции из этих лекарств заключается в эффективном обезболивании и предотвращении наркотической зависимости от тилидина благодаря индуцируемому налоксаном антагонизму со стороны рецептора морфина.

Патент US 3773955 (Pachter, et al.) описывает оральные композиции анальгического действия, которые при парентеральном применении не вызывают обезболивания, эйфории или физической зависимости и предотвращают тем самым парентеральное использование (злоупотребление) этими анальготическими средствами. Такие композиции содержали от около 0,1 мг до около 10 мг налоксона в одной обезболивающей оральной дозе. В этой ссылке не сообщается о злоупотреблениях в результате орального приема опиоидов.

В патенте US 3493657 (Lewenstein, et al.) описаны композиции, содержащие налоксон и морфин или оксиморфон, о которых сообщалось, что они обеспечивают сильный обезболивающий эффект, не сопровождающийся побочными эффектами, такими как галлюцинации.

В патенте US 4457933 (Gordon, et al) описан способ уменьшения возможности неправильного употребления оральным или парентеральным путем сильнодействующих анальгетических средств, таких как оксикодон, пропоксифен и пентазоцин, сочетанием анальгетически действенной дозы опиоида с налоксоном в определенном, относительно узком интервале соотношений. Предпочтительными были композиции оксикодона и налоксона с соотношением (по весу) 2,5-5:1 и пентазоцина и налоксона с соотношением (по весу) 16-50:1. Дозу налоксона, которую нужно было сочетать с опиоидом, устанавливали такой, которая практически исключала возможность как орального, так и парентерального злоупотребления, не оказывая существенного влияния на проявляющееся орально анальгетическое действие.

В US патенте 4582835 (Lewis) описан способ обезболивания путем введения подъязычно эффективной дозы бупренорфина с налоксоном. Lewis приводит соотношение налоксона к бупренорфину в дозировке как от 1:3 до 1:1 для парентерального введения и от 1:2 до 2:1 для подъязычного введения.

Все больше и больше признают тот факт, что применяемые орально опиоидные составы могут быть неправильно употреблены не только парентеральным путем, но и также с помощью и орального способа, когда пациент или наркоман самостоятельно принимают орально дозу, превышающую предназначенную дозу в рамках какого-то дозировочного интервала.

Объекты и краткая сущность изобретения

Цель изобретения - обеспечить создание лекарственной формы опиоидного анальгетика для орального применения, которая предназначена, чтобы уменьшить возможности злоупотребления, имеющие место при парентеральном способе введения, по сравнению с уже имеющимися в продаже лекарственными формами.

Другая цель изобретения - обеспечить способ обезболивания пациентов с помощью применяемой орально лекарственной формы, содержащей опиоидный анальгетик, уменьшая при этом возможности парентерального злоупотребления лекарственной формой.

Еще одна цель изобретения - разработать способ изготовления лекарственной формы опиоидного анальгетика для орального применения с тем, чтобы она была менее уязвима с точки зрения парентерального и/или орального неправильного употребления.

Эти, а также другие цели изобретения достигаются использованием настоящего изобретения, которое направлено отчасти на способ уменьшения возможности неправильного употребления орально применяемой лекарственной формы опиоидного анальгетика, предусматривающий соединение анальгетически эффективного количества опиоидного агониста с опиоидным антагонистом в лекарственной форме для орального применения, которая будет нуждаться, по крайней мере, в двухступенчатом процессе экстракции для выделения опиоидного агониста; причем введенное количество опиоидного антагониста является практически таковым, которое обеспечивает подавление опиоидных эффектов при его совместном с опиоидным агонистом экстрагировании и парентеральном введении. Предпочтительно сочетание опиоидного агониста и опиоидного антагониста таково, что из лекарственной формы их можно экстрагировать только совместно, и для отделения их друг от друга требуется отдельная стадия экстракции. Например, и опиоидный агонист, и опиоидный антагонист могут быть растворимы в кислоте, и для их разделения необходимо использовать раствор с высоким значением рН. В одном предпочтительном варианте опиоидный агонист - битартрат гидрокодона, а опиоидный антагонист - гидрохлорид налтрексона, причем оба они, и гидрокодон, и налтрексон, растворяются при рН менее 8, и около 80% указанного гидрокодона и около 10% указанного налтрексона могут быть экстрагированы при высоком рН, например, значительно выше, чем рН 10, и предпочтительно выше рН 11.

В других вариантах опиоидный агонист - гидрохлорид гидроморфона, а опиоидный антагонист - гидрохлорид налтрексона, или опиоидный антагонист - гидрохлорид оксикодона, а опиоидный антагонист - гидрохлорид налтрексона; или опиоидный агонист - сульфат морфина, а опиоидный антагонист - гидрохлорид налтрексона.

В следующих вариантах способ далее предусматривает включение в лекарственную форму еще одного ингредиента, который делает отделение опиоидного агониста от опиоидного антагониста более трудным. К таким ингредиентам относятся желирующие агенты, воски или другие фармацевтически пригодные наполнители.

В других вариантах изобретения способ дополнительно предусматривает включение в процесс приготовления лекарственного средства дополнительной обработки, состоящей из одной или нескольких стадий, которая впоследствии должна затруднить отделение опиоидного агониста от опиоидного антагониста.

В некоторых предпочтительных вариантах способа опиоидгидрокодон, гидроморфон, оксикодон, морфин или их фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых предпочтительных вариантах способа опиоидный агонист и опиоидный антагонист соединены в соотношении опиоидного антагониста к опиоидному агонисту (анальгетику), которое анальгетически эффективно при введении композиции орально, но зато обладает свойством вызывать отвращение у лиц с физической зависимостью. В этом смысле композиционный продукт (антагонист/агонист) может быть по существу лекарством для одной группы лиц (страдающих от боли пациентов), будучи при этом неприемлемым (до отвращения) для другой группы лиц (например, физически зависимых) при оральном способе введения одной и той же дозы или при превышении обычно предписываемой дозы, например, примерно в 2-3 раза, чем обычно предписываемая доза опиоида. Таким образом, эта лекарственная форма, предназначенная для орального введения, будет потенциально менее привлекательной для злоупотребления как при оральном приеме, так и при парентеральном введении. В тех вариантах, где опиоид - гидрокодон, а антагонист - налтрексон, отношение налтрексона к гидрокодону предпочтительно составляет от приблизительно 0,03-0,27:1 по весу и более предпочтительно от около 0,05-0,20:1 по весу. В тех вариантах, где опиоидный антагонист - налтрексон, а опиоидный агонист - гидроморфон, отношение налтрексона к гидроморфону предпочтительно составляет от около 0,148:1 до около 1,185:1, и более предпочтительно от около 0,222:1 до около 0,889:1. В тех вариантах, где опиоидный антагонист - налтрексон, а опиоидный агонист - морфин, отношение налтрексона к морфину предпочтительно составляет от около 0,018:1 до около 0,148:1, и более предпочтительно от около 0,028:1 до около 0,111:1. В тех вариантах, где опиоидный антагонист - налтрексон, а опиоидный агонист - оксикодон, отношение налтрексона к оксикодону предпочтительно составляет от около 0,037:1 до около 0,296:1, и более предпочтительно от около 0,056:1 до около 0,222:1.

Лекарственные формы настоящего изобретения могут быть жидкими, таблетками, составами, состоящими из мультичастиц, с использованием любых желаемых фармацевтически приемлемых наполнителей, известных специалисту в данной области. Однако предпочтительно, чтобы опиоидный агонист и опиоидный антагонист были включены в принимаемую орально лекарственную форму таким образом, который не позволял бы легко разделить оба лекарства.

В некоторых вариантах эти лекарственные средства настоящего изобретения представляют собой непрерывно выделяющиеся составы. Это может быть достигнуто, например, включением непрерывно выделяющего носителя, содержащего опиоидный агонист и опиоидный антагонист, внутрь матрицы; или же нанесение покрытия из вещества, непрерывно выделяющего опиоидный агонист и опиоидный антагонист, где непрерывно выделяющее покрытие состоит, по крайней мере, из части непрерывно выделяющего носителя, входящего в состав лекарственного средства. В любом случае предпочтительно непрерывно выделяющийся препарат был приготовлен таким образом, при котором опиоидный агонист и опиоидный антагонист соединены в матрице или диспергированы так, чтобы наркоману нужно было применять методы экстракции при разделении этих лекарств.

Настоящее изобретение относится также к способу обезболивания, применяемому для людей, который до некоторой степени ограничивает вероятность орального злоупотребления опиоидными анальгетиками и который предусматривает введение пациенту - человеку оральной лекарственной формы на основе заявленных композиций опиоидного агониста и опиоидного антагониста, для экстракции которых необходимы, по крайней мере, две отдельные стадии экстракции.

В некоторых вариантах опиоидный антагонист включают в количестве (i), которое не должно вызывать уменьшения уровня обезболивания, обусловленного данной лекарственной формой при ее оральном применении до нетерапевтического уровня, и (ii), которое обеспечивает, по меньшей мере, легкое чувство отвращения у лиц с физической зависимостью (например, рвотный абстинентный синдром), если кто-то попытается принять, по крайней мере, удвоенную дозу за один раз (и часто дозу, превышающую обычную в 2-3 раза или больше) по сравнению с сопоставимой дозой опиоида в отсутствие опиоидного антагониста. В некоторых предпочтительных вариантах количество налтрексона, включаемого в лекарственную форму для орального применения, является менее позитивно укрепляющим (например, менее “любимым”) для наркомана с нефизической опиоидной зависимостью, чем аналогичная оральная лекарственная форма без включения антагониста. Предпочтительно технология приготовления лекарственного средства обеспечивает эффективное обезболивание при оральном применении.

В некоторых предпочтительных вариантах способ также предусматривает включение опиоидного агониста и опиоидного антагониста в лекарственную форму, которая содержит непрерывно выделяющий носитель, либо включенный в матрицу, либо в качестве непрерывно выделяющего покрытия, так что оральная лекарственная форма может вводиться один или два раза в день.

Фармацевтические композиции для орального использования, используемые в способах настоящего изобретения, могут быть в форме таблеток, лепешек, леденцов, водных или масляных суспензий, дисперсных порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов, или эликсиров, микрочастиц (например, микрокапсул, микросфер и т.п.), защечных таблеток и т.д.

Термин “парентерально” в данном здесь смысле включает подкожные инъекции, методы внутривенного, внутримышечного, внутригрудинного инъецирования или инфузирования.

Термин “эффективное обезболивание” для целей настоящего изобретения определяется как удовлетворительное уменьшение или устранение боли наряду с приемлемым уровнем побочных эффектов при определении этого пациентом-человеком. Признают, что соотношения опиоидного антагониста и опиоидного агониста, включенные в некоторые варианты изобретения (например, где опиоидный агонист включается в количестве (i), которое не вызывает уменьшение уровня обезболивания, обуславливаемого лекарственной формой при ее оральном применении до нетерапевтического уровня, и (ii), которое обеспечивает, по крайней мере, легкое чувство отвращения у лиц с физической зависимостью, если принято большое количество опиоида, например в 2-3 раза превышающее обычную дозу, и введено орально лицом с физической зависимостью), может уменьшать анальгезию до некоторой степени, если лекарственная форма введена орально, что определяется при непосредственной оценке пациентов или использованием одного или нескольких критериев замещения опиоидной анальгетической действенности в отношении человеческих существ, таких как Visual Analogue Scale (VAS) на “лекарственное действие”. Пациент, страдающий от боли, может заметить или может не заметить ощутимой разницы между составом, вводимым согласно такому варианту изобретения, и аналогичным составом, который включает ту же самую дозу опиоидного агониста без опиоидного антагониста, но будет получать облегчение боли от такой комбинации. Показатели замещения опиоидной действенности (обезболивание) включают седативный эффект, частоту дыхания и/или размер зрачков (посредством пупиллометрии) и аналоговую шкалу (“VAS”) для “действия лекарства”. В таких вариантах такие показатели замещения изменены из-за сниженного опиоидного эффекта по сравнению с такой же дозой опиоида без сопутствующей дозы опиоидного антагониста. Фармакодинамический эффект (анальгезия) составов, введенных в соответствии с изобретением, может быть описан с помощью заметок, взятых из ответов из анкет пациентов, отражающих эффект обезболивания, сделанных по мере течения времени после введения лекарственной формы. Суммарные оценки обезболивания включают сумму разности интенсивности боли (SPID) и полное исчезновение боли (ТОТ PAR).

Термин “непрерывное выделение” означает для целей настоящего изобретения выделение лекарства (опиоидного анальгетика) из трансдермального состава при такой скорости, когда его концентрация (уровень) в крови (например, в плазме) сохраняется на терапевтическом уровне (выше минимума эффективной обезболивающей концентрации или “МЕАС”), но ниже токсических уровней в течение периода времени, характерного для состава, применяемого дважды или один раз в день.

Для целей настоящего изобретения термин “опиоидный агонист” равнозначен термину “опиоид” или “опиоидный анальгетик” и сюда же следует включать опиоид как основание, его фармацевтически приемлемые соли, его стереоизомеры, его простые и сложные эфиры, смешанные агонист-антагонисты и частичные агонисты.

Для целей настоящего изобретения под термином “опиоидный антагонист” следует подразумевать основание, его фармацевтически приемлемые соли, его стереоизомеры, эфиры и их смеси.

Подробное описание изобретения

Принято считать, что существует, по крайней мере, три подвида опиоидных рецепторов, обозначенных “мю”, “каппа” и “дельта”. В рамках этой системы считают, что мю-рецептор участвует в процессе суперспинального обезболивания, угнетения дыхания, эйфории и физической зависимости. Каппа-рецептор, как полагают, участвует в процессе спинального обезболивания, миоза и седативного эффекта. Активация гамма-рецепторов вызывает дисфорию и галлюцинации, а также эффекты респираторного и вазомоторного стимулирования. Рецептор, отличающийся от “мю-рецептора” и обозначенный “гамма”, - в vas deferens мыши был описан в (Lord, et al. Nature, 1977, 267, 495-99). Полагают, что опиоидные агонисты проявляют свои агонистные действия сначала в отношении мю-рецептора и в меньшей степени в отношении каппа-рецептора. Появились несколько лекарств, действующие как частичные агонисты в отношении одного типа рецептора или другого. Такие лекарства проявляют максимальный эффект. Такие лекарства включают налорфин, пропирам и бупренорфин. Однако другие лекарства действуют как конкурирующие антагонисты на мю-рецептор и тормозят действие морфиноподобных лекарств, действуя как агонисты на каппа- и омега-рецепторы. Термин "агонист-антагонист" возник с целью описания таких механизмов действия. Считается, что концепция антагонизма применительно к действиям, производимым опиоидами, носит сложный характер.

Было установлено, что при введении опиоидных агонистов-антагонистов и частичных агонистов развивается толерантность к действию агонистов, но не к действию антагонистов в лекарствах. Даже после продолжительного введения высоких доз прерывание введения налоксона не характеризуется каким-либо заметным синдромом отмены, а отмена налтрексона, другого относительно чистого опиоидного антагониста приводит к этим самым признакам и симптомам. Тем не менее, после продолжительного приема высоких доз резкая отмена опиоидных агонистов-антагонистов налорфина или циклазоцина вызывает характерный синдром отмены, как в случае обоих этих лекарств.

Налоксон - опиоидный антагонист, который почти не обладает агонистическим действием. Подкожные дозы вплоть до 12 мг налоксона вызывают незаметные субъективные эффекты, а 24 мг налоксона вызывают только небольшую сонливость. Маленькие дозы (0,4-0,8 мг) налоксона, введенные внутримышечно или внутривенно человеку, предотвращают или быстро делают обратимым действие морфиноподобного опиоидного агониста. Сообщается, что 1 мг налоксона, введенного внутривенно, абсолютно блокирует эффект от 25 мг героина. Эффект от налоксона виден сразу же после внутривенного введения. Лекарство абсорбируется после орального введения, но нет сообщений о его быстром переходе в неактивную форму при первом его прохождении через печень, так что сообщалось, что только одна пятидесятая его часть является такой же сильнодействующей, как и при парентеральном введении. Сообщается, что оральная доза менее чем 1 г почти полностью метаболизируется менее чем через 24 часа.

Другие опиоидные антагонисты, например циклазоцин и налтрексон, оба имеют циклопропилметильные заместители у атома азота и сохраняют свою эффективность при оральном приеме и продолжительность их действия гораздо больше, достигая 24 часов после орального применения доз. Самый предпочтительный опиоидный антагонист - налтрексон. Однако равноантагонистичные оральные дозы других опиоидных антагонистов, включая (но без ограничения ими) налоксон, налмефен, циклазоцин и леваллорфан, могут использоваться согласно настоящему изобретению. Соотношение таких других антагонистов к частичному опиоидному агонисту может быть легко определено без какого-либо экспериментирования любым специалистом в данной области, кто желает использовать не налтрексон, а другой какой-нибудь опиоидный антагонист, соотношение которого к опиоидным антагонистам показано здесь в виде примеров и обсуждается детально. Специалисты в данной области могут определить такие соотношения других антагонистов к опиоидным агонистам, например, проведением таких же самых или подобных клинических исследований, отраженных в прилагаемых примерах. Таким образом, считается, что сочетание опиоидных антагонистов/опиоидных агонистов, которые вводят орально в соотношениях, эквивалентных соотношению, например, налтрексона к гидрокодону, изложенные здесь, соответствуют объему настоящего изобретения и объему формулы изобретения. Например, в некоторых вариантах изобретения налоксон используется в качестве опиоидного антагониста, количество налоксона, включаемое в лекарственную форму, должно быть достаточно велико для обеспечения равноантагонистичного эффекта, как если бы налтрексон был включен в состав.

При лечении пациентов, до того злоупотреблявших опиоидами, налтрексон назначают орально в больших дозах (свыше 100 мг), чтобы предотвратить вызывающее эйфорию действие опиоидных агонистов. Сообщается, что налтрексон проявляет сильный блокирующий эффект преимущественно в отношении мю-сайтов по сравнению с дельта-сайтами. Налтрексон известен как синтетический представитель того же ряда, что и оксиморфон, не обладающий свойствами опиоидного агониста, но отличающийся по структуре от оксиморфона заменой метильной группы у атома азота оксиморфона на циклопропилметильную группу. Солянокислая соль налтрексона растворима в воде почти до 100 мг/см³. Фармакологические и фармакокинетические свойства налтрексона изучались на различных животных и в клинике. См., например, Gonzalez J.P., et al. Naltrexone: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence. Drugs 1988; 35:192-213, включенную здесь в качестве ссылки. После орального введения налтрексон быстро абсорбируется (в течение 1 часа) и является орально биодоступным, варьируя от 5-40%. Процент связывания налтрексона белками составляет приблизительно 21%, а объем распределения после введения одной дозы составляет 16,1 л/кг.

Налтрексон продается в форме таблеток (Revia®, DuPont) для лечения алкогольной зависимости и для блокады экзогенно введенных опиоидов. См., например, Revia (таблетки соляно-кислого налтрексона). Physician's Desk Reference 51^st ed., Montvale, NJ. Medical Economics 1997; 51:957-959. Доза 50 мг Revia® блокирует фармакологические эффекты 25 мг в/в введенного героина в течение времени, не превышающего 24 часов.

Известно, что при совместном введении морфина, героина или других опиоидов на основе хронического состояния налтрексон блокирует развитие физической зависимости от опиоидов. Считают, что способ блокирования налтрексоном действия героина заключается в конкурентном связывании опиоидных рецепторов. Налтрексон используют для лечения наркотической зависимости путем полной блокады опиоидных рецепторов. Установлено, что наиболее успешное применение налтрексона в отношении наркомании - это благоприятный прогноз для наркоманов как часть всесторонней профессиональной или реабилитационной программы, включающей контроль за поведением и другие методы, повышающие степень соблюдения режима потребления лекарственных средств. Для лечения наркотической зависимости налтрексоном желательно, чтобы пациент не принимал опиоиды в течение, по крайней мере, 7-10 дней. Начальная доза налтрексона для таких целей обычно составляет около 25 мг, и если нет признаков синдрома отмены, доза может быть увеличена до 50 мг/день. Считают, что дневная доза в 50 мг обеспечивает адекватную клиническую блокаду действия парентерально введенных опиоидов. Налтрексон применяется также для лечения алкоголизма как вспомогательное средство вместе с методами социальной и психотерапии.

В лекарственных формах и способах изобретения количество включенного налтрексона значительно меньше, чем в коммерчески доступных на сегодня лекарственных формах. Отчасти это потому, что использование налтрексона в настоящем изобретении иное: задача не в том, чтобы блокировать действие опиоидов, а скорее в том, чтобы обеспечить негативный, вызывающий отвращение опыт, когда большое количество композ