Бензопираны и бензоксепины, содержащие их фармацевтические композиции, способ их получения

Бензопираны и бензоксепины, содержащие их фармацевтические композиции, способ их получения

Реферат

 

Изобретения относятся к новым производным бензопирана и бензоксепина формулы (I)

в которой X, A, r₁ и (R)_p имеют указанные в п.1 значения, способам их получения, промежуточным соединениям, а также к фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы I, которая обладает гиполипидемической и гипогликемической активностью. Это делает возможным ее использование для лечения дислипидемии, атеросклероза и диабета. 7 с. и.,13 з.п. ф-лы., 5 табл.

Настоящее изобретение относится к бензопиранам и бензоксепинам, которые можно применять для лечения дислипидемии, атеросклероза и диабета, к содержащим эти вещества фармацевтическим препаратам и к способу изготовления названных соединений.

Кроме того, изобретение относится к применению этих соединений для изготовления лекарственных препаратов для лечения дислипидемии, атеросклероза и диабета.

В большинстве стран одними из самых распространенных заболеваний являются сердечно-сосудистые, они составляют основную причину смертности населения. От этих заболеваний страдают примерно треть мужчин, не достигших 60 лет; женщины этой возрастной категории подвержены подобным заболеваниям примерно в 10 меньше, но с возрастом риск возрастает, и после 65 лет женщины становятся уязвимыми для сердечно-сосудистых болезней в той же мере, что и мужчины. Такие сердечно-сосудистые заболевания, как коронарная болезнь, инсульты, рестеноз и заболевания периферической сосудистой системы, остаются основной причиной смертности и инвалидности по всему миру.

В то время как образ жизни и неправильный режим питания могут ускорить развитие сердечно-сосудистых заболеваний, генетическая предрасположенность, которая обуславливает дислипидемию, является важным фактором в развитии инсультов и смертей.

По всей вероятности, развитие атеросклероза связано, главным образом, с дислипидемией, что означает аномальные уровни липопротеинов в плазме крови. Эта дисфункция с особой очевидностью проявляется при коронарной болезни, диабетах и ожирении.

Традиционная концепция, объясняющая развитие атеросклероза, основывалась, главным образом, на метаболизме холестерина и метаболизме триглицеридов.

Тем не менее, после опубликования исследований Randle с сотрудниками (Lancet, 1963,785-789), была предложена новая концепция; цикл глюкоза-жирная кислота, или цикл Randle, который описывает правила установления равновесия между метаболизмом липидов в терминах триглицеридов и холестерина, и окисления глюкозы. Изобретатели разработали новую программу, имея целью

обнаружить новые соединения, которые могли бы одновременно воздействовать как на метаболизм липидов, так и на метаболизм глюкозы.

Фибраты - хорошо известные терапевтические агенты с механизмом действия через "активированные рецепторы размножающейся пероксисомы". Именно эти рецепторы ответственны за метаболизм липидов в организме (изоформ PPAR). В последние десять лет тиазолидиндионы описывались как мощные гипогликемические агенты в организме животных и человека. В литературе имеются сообщения, что тиазолидиндионы - мощные селективные активаторы другого изоформа PPAR: различных PPAR (Lehmann et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-12956).

Изобретатели открыли новый класс соединений, которые являются мощными активаторами изоформов PPAR и PPAR. Благодаря своей активности эти соединения проявляют значительное гиполипидемическое и гипогликемическое действие.

По изобретению соединения описываются представленной ниже формулой (I)

в которой:

Х представляет собой О или S;

А есть либо двухвалентный радикал -(СН₂)_s-CO-(CH₂)_t-, либо двухвалентный радикал -(CH₂)_s-CR₃R₄-(CH₂)_t-, в которых

s=t=0 или одно из s и t имеет значение 0, а остальные равны 1;

R₄ представляет собой атом водорода или алкильную группу (C₁-C₁₅);

R₁ и R₂ независимо представляют собой определенные ниже цепочки Z; атом водорода; алкильную группу (C₁-C₁₈); алкенильную группу (C₂-C₁₈); алкинильную группу (C₂-C₁₈); арильную группу (С₆-С₁₀), которая может быть замещенной атомом галогена, алкильной группой (C₁-C₅), которая может быть галогенизированной, или алкоксигруппой (C₁-C₅), которая может быть галогенизированной; или моно- либо бициклическую гетероарильную группу (C₄-C₁₂),

включающую один или более гетероатомов, выбранных из О, N и S, которая может быть замещенной атомом галогена, алкильной группой (C₁-C₅), которая может быть галогенизированной или алкоксигруппой (C₁-C₅), которая может быть галогенизированной;

R₃ может обозначать любое из соединений, описанных выше как R₁ и R₂, за исключением цепочки Z; кроме того,

R₃ и R₄ в сочетании образуют алкиленовую цепочку (C₂-C₆), которая может быть замещенной атомом галогена или алкоксигруппой (C₁-C₅), которая может быть галогенизированной;

R выбрано из атомов галогенов; цианогруппы, нитрогруппы; карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы (C₁-C₁₈), которая может быть галогенизированной; группы R_a-CO-NH- или R_aR_bN-CO- [в которой R_a и R_b независимо представляют собой алкильную группу (C₁-C₁₈), которая может быть галогенизированной; атом водорода; (С₆-С₁₀) арил, или (С₆-С₁₀)арил(C₁-C₅)алкил (где арильные группы могут быть замещены атомами галогенов, алкильной группой (C₁-C₅), которая может быть галогенизированной, или алкоксигруппой (C₁-C₅), которая может быть галогенизированной); (С₃-С₁₂)циклоалкила, который может быть замещенным атомом галогена, алкильной группой (C₁-C₅), которая может быть галогенизированной, или алкоксигруппой (C₁-C₅), которая может быть галогенизированной)]; алкильной группы (C₁-C₁₈), которая может быть галогенизированной; алкоксигруппы (C₁-C₁₈), которая может быть галогенизированной и (С₆-С₁₀) арила, (С₆-С₁₀) арил (C₁-С₅)алкила, (С₆-С₁₀) алкоксила, (C₃-C₁₂) циклоалкила, (С₃-C₁₂) циклоалкенила, циклоалкоксигруппы (С₃-C₁₂), циклоалкенилоксигруппы (С₃-С₁₂), или (С₆-С₁₀)арилоксикарбонила, в которых арильные, циклоалкильные и циклоалкенильные группы могут быть замещены атомом галогена, алкильной группой (C₁-C₅), которая может быть галогенизированной, или алкоксигруппы (C₁-C₅), которая может быть галогенизированной;

р может принимать значения 0, 1, 2, 3 или 4; Z представляет собой радикал

где n принимает значения 1 или 2;

группы R’ независимо представляют атом водорода; алкильную группу (C₁-C₅); арильную группу (С₆-С₁₀), которая может быть замещена атомом галогена, алкильной группой (C₁-C₅), которая может быть галогенизированной, или алкоксигруппой (C₁-C₅), которая может быть галогенизированной; или моно- либо бициклическую гетероарильную группу (C₄-C₁₂), включающую один или более гетероатомов из набора О, N и S, которая может быть замещена атомом галогена, алкильной группой (C₁-C₅), которая может быть галогенизированной, или алкоксигруппой (C₁-C₅), которая может быть галогенизированной;

Y может представлять -ОН; алкоксигруппу (C₁-C₅); или группу -NR_cR_d (в которой R_c и R_d независимо представляют атом водорода; алкил (C₁-C₅); циклоалкил (С₃-С₈), который может быть замещен атомом галогена, алкильной группой (C₁-C₅), которая может быть галогенизированной, или алкоксигруппой (C₁-C₅), которая может быть галогенизированной; арильную группу (С₆-С₁₀), которая может быть замещенной атомом галогена, алкилом (C₁-C₅), который может быть галогенизированным, или алкоксигруппой (C₁-C₅), которая может быть галогенизированной); понятно, что по отдельности каждый из радикалов R₁ и R₂ представляет собой цепочку Z.

Предметом изобретения являются также соли названных соединений с кислотами или основаниями - в зависимости от присутствующих в молекуле функциональных групп, - пригодные для использования в фармацевтике.

Если соединение, которое описывается формулой (I), включает кислотную функциональную группу, например - функциональную карбоксигруппу, то последняя может образовывать соль с неорганическим или органическим основанием.

Следует отметить, как пример солей с органическими или неорганическими основаниями, соли, образованные с металлами, в особенности - щелочными, щелочноземельными и переходными металлами (такими, как натрий, калий, кальций, магний или алюминий), или с основаниями, такими как аммиак, или вторичные либо четвертичные амины (например, диэтиламин, триэтиламин, пиперидин, пиперазин или морфолин), или с основными аминокислотами, либо с озаминами (например, меглумин), либо с аминоспиртами (такими, как 3-аминобутанол и 2-аминоэтанол).

Если соединение с формулой (I) включает основную функциональную группу, например - атом азота, то названная группа может образовывать соль с органической или неорганической кислотой.

В качестве примеров солей с органическими или неорганическими кислотами, следует указать гидрохлоридные, гидробромидные, сульфатные, гидросульфатные, дигидрофосфатные, малеатные, фумаратные, 2-нафталенсульфонатные и пара-толуинсульфонатные.

Предметом изобретения являются также соли, которые дают возможность надлежащим образом производить разделение или кристаллизацию соединений с формулой (I), такие, как соли пикриновой кислоты, щавелевой кислоты, или оптически активной кислоты, например винной, дибензоилвинной, манделиновой или камфоросульфонильной кислоты.

Формула (I) охватывает все типы геометрических изомеров и стереоизомеров соединений с формулой (I).

В настоящем изобретении термин "алкил" определяет линейный или разветвленный углеводородзамещенный радикал, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, рентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил или октадецил.

Если алкильная группа является замещенной одним или более атомов галогенов, то она представляет собой преимущественно перфторалкил, и в частности - пентафторэтил или трифторметил.

Термин "алкоксигруппа" подразумевает определенную выше алкильную группу, связанную с атомом кислорода, например метокси-, этокси-, изопропилокси-, бутокси- и гексилоксирадикалы.

Термин "алкиленовая группа" подразумевает линейные или разветвленные алкиленовые группы, или двухвалентные радикалы, которые представляют собой линейные или разветвленные двухвалентные алкильные цепочки.

Термин "циклоалкил" определяет насыщенные углеводородзамещенные группы, которые могут быть моно- или

полициклическими и содержать от 3 до 12 атомов углерода, преимущественно - от 3 до 8. Особо предпочтительными являются моноциклические циклоалкильные группы, такие, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил.

По данному изобретению, термин "циклоалкенил" подразумевает циклоалкильную группу, в которой имеется не менее одной двойной связи.

Термин "галоген" подразумевает атом фтора, хлора, брома или иода.

Термин "арил" подразумевает моно- или бициклическую ароматическую углеводородсодержащую группу, включающую от 6 до 10 атомов углерода, например - фенил или нафтил.

Термин "моно- или бициклический гетероарил" определяет моноциклические или бициклические ароматические группы, которые содержат один или более эндомостиковые гетероатомы, например - фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, пуринил, хинолил, хинолизинил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, птеридинил бензоксепинил.

Предпочтительно гетероарилы должны включать от 4 до 10 углеродных атомов и 1 или 2 гетероатома.

Алкенильные и алкинильные группы могут иметь более чем одну ненасыщенную связь. Алкенильные группы содержат ненасыщенные связи этиленового типа, а алкинильные - ацетиленового типа.

Группы (С₆-С₁₀) арил, (С₃-С₈) циклоалкил, гетероарил и циклоалкенил могут быть замещенными. Выражение "могут быть замещенными атомом галогена, группой (C₁-C₅), которая может быть галогенизированной, или (C₁-C₅)алкоксигруппой, которая может быть галогенизированной" означает, что названные арильные, циклоалкильные, гетероарильные и циклоалкенильные

группы могут быть замещенными одним или более заместителей из нижеприведенных:

атомы галогенов;

алкильные группы, которые могут быть замещенными одним или более атомов галогенов, и

алкоксигруппы, которые могут быть замещенными одним или более атомов галогенов.

Таким же образом, если замещенными являются алкиленовые цепочки, то они включают один или более одинаковых или различных заместителей из следующего набора: атомы галогенов и алкоксигруппы, которые могут быть галогенизированными.

В контексте изобретения выражение "могут быть галогенизированными" означает: могут быть замещенными одним или более атомов галогенов.

В контексте настоящего изобретения термин "бензоксепин" используется для обозначения бензо[b]оксепиновой структуры с формулой

По данному изобретению, предпочтительными являются соединения, в которых А представляет собой радикал

-(СН₂)_s-СR₃R₄-(CH₂)_t-

где s, t, r₃ и R₄ определены выше для формулы (I).

Другая предпочтительная группа соединений, соответствующих формуле (I), состоит из:

- соединений, в которых:

Х представляет собой О;

А представляет собой -СR₃R₄- или -CH₂-CR₃R₄-, в которых незамещенная метиленовая группа образует связь с X;

R₁ и R₂ независимо представляют собой Z; H; (C₁-C₁₅)алкил; (C₁-C₁₅) алкенил или фенил, произвольно замещенный (C₁-C₅)алкилом, алкоксигруппой (C₁-C₅), атомом галогена или -СF₃;

R₃ принимает одно из значений, представленных выше для R₁ и R₂, за исключением Z;

R выбрано из следующего набора: (C₁-С₉)алкил; (C₁-C₅)алкоксигруппа; фенил или фенилкарбонил, которые могут быть замещенными атомом галогена, (C₁-С₅) алкилом, (C₁-C₅)алкоксигруппой, -СF₃ или -ОСF₃; атомом галогена; -СF₃ и -ОСF₃;

Z представляет собой радикал со следующей формулой:

где n равно 1;

R’ представляет собой (C₁-C₅) алкил.

Из этих соединений предпочтительными являются те, в которых:

Х представляет собой О;

А представляет собой -СR₃R₄-;

Z представляет собой

- или альтернативный вариант, в котором:

Х есть О;

А представляет собой -СН₂-СR₃R₄-, в котором незамещенная метиленовая группа образует связь с X;

R₁ и R₂ независимо представляют собой Z, атом водорода, или (C₁-C₅) алкил;

R₃ принимает одно из значений, определенных выше для R₁ и R₂, за исключением Z;

Z представляет собой

R’ есть метил или фенил. Предпочтительно, чтобы Y представлял собой:

-ОН

-(C₁-C₅)алкоксигруппу и

-NR_cR_d, где R_c и R_d определены выше для формулы (I).

Особо предпочтительно, чтобы Y представлял собой -ОН или -(C₁-C₅)-алкоксигруппу.

Аналогично, предпочтительно, чтобы p принимало значения 0, 1 или 2.

По особенно предпочтительному варианту осуществления данного изобретения, в соединениях из групп, определенных выше как предпочтительные, p и Y принимают одно из указанных значений.

В качестве примера преимущественных соединений можно указать следующие:

- (2Е, 4Е)-5-(2-пентил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метил-пента-2,4-диеновая кислота;

- (2Z, 4Е)-5-(2-пентил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метил-пента-2, 4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(2,2-диметил-6-метокси-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метилпента-2, 4-диеновая кислота;

- (2Z, 4Е)-5-(2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е,4Е)-5-[2-(нон-6-енил)-2Н-1-бензопиран-3-ил]-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(4-фенил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метил-пента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(6-нонил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метил-пента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(6-фенил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метил-пента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(2-нонил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метил-пента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(4-метил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метил-пента-2,4-диеновая кислота;

- (2Z, 4Е)-5-(2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-3-метил-пента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(2-ундеканил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метилпента-2, 4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(2-фенил-2Н-1-бензопиран-3-ил)-3-метил-пента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(5-метил-2,3-дигидробензоксепин-4-ил)-3-метил-пента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-7-метокси-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота; и [sic]

- (2Е, 4Е)-5-(2,3-дигидробензоксепин-4-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-7-метокси-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-фенилпента-2,4-диеновая кислота;

- (2Z, 4Е)-5-(3,3-диметил-7-метокси-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-фенилпента-2,4-диеновая кислота;

- (2Z, 4Е)-5-(3,3-диметил-7-метокси-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-7,8-диметокси-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-2,3-дигидро-7-(пара-хлоробензоил) бензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-7-хлоро-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-7,8-дихлоро-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-7-бромо-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-7-фторо-8-хлоро-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-7-фторо-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-7-трифторметил-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-7-фенил-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(3,3,7-триметил-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(3,3-диметил-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;

- (2Е, 4Е)-5-(9-метокси-3,3-диметил-2,3-дигидробензоксепин-5-ил)-3-метилпента-2,4-диеновая кислота;

их эфиры, допустимые для применения в фармацевтике, например этиловые эфиры.

В патенте FR 2698873 заявлены соединения с формулой

которые являются сильными активаторами калиевых каналов клеточных мембран.

По названному документу ни один из заместителей от R₁ до R₇ не представляет собой цепочку Z, как это определено по настоящему изобретению.

В патенте US 5391569 бензопираны с формулой

предложено применять для лечения остеопороза и воспалений. Эти соединения отличаются от заявленных в настоящем изобретении тем, что алкенильные цепочки имеют три двойных связи, в то время как по настоящему изобретению цепочки Z имеют либо две, либо четыре двойных связи.

Необходимо отметить, что гиполипидемическая и гипогликемическая активность соединений, заявленных в настоящем изобретении, не имеет отношения к активности соединений, заявленных в патентах US 5391569 и FR 2698273.

Соединения с формулой (I) могут быть получены при использовании одного из двух описанных ниже способов А или В, которые составляют второй предмет настоящего изобретения.

Способ А позволяет синтезировать соединения с формулой (I), в которой n равно 1.

Этот способ включает стадии, состоящие из: (al) приготовление илида

- либо в реакции основания с фосфонатом, имеющим формулу

в которой R’ определено в пункте 1 формулы изобретения;

T₁ и Т₂ независимо представляют собой (C₁-C₅)алкил и Y есть (C₁-C₅)алкоксигруппа,

- или в реакции основания с фосфониевой солью, которая описывается формулой (IIb)

в которой R’ определено в п.1 формулы изобретения;

Т₃, Т₄ и Т₅ независимо представляют собой (C₁-C₅)алкил или (С₆-С₁₀)арил, который может быть замещенным (C₁-C₅)алкилом;

Y представляет (C₁-C₅)алкоксигруппу и

hal есть атом галогена;

(bl) проведения реакции илида, полученного на стадии (al), с альдегидом, который описывается формулой

в которой

R, p, Х и А имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения;

каждый из радикалов R’₁ и R’₂ представляет собой -СНО, и остальные принимают одно из значений, указанных в п.1 формулы изобретения для R₁ и R₂, за исключением цепочки Z, такие, чтобы в результате реакции получалось соединение с формулой (I), для случая, когда n равно 1 и Y есть алкоксигруппа (C₁-C₅);

(cl) если это целесообразно, то эфир, полученный на описанной выше стадии (bl), в кислотной или основной среде превращают в соответствующую карбоновую кислоту, которая описывается формулой (I), если Y представляет собой ОН;

(dl) при необходимости, осуществляют реакцию функциональной группы карбоновой кислоты, соответствующей формуле (1), которая получена на стадии с амином, имеющим формулу HNR_cR_d, в которой R_c и R_d определены в п.1 формулы

изобретения, необязательно после активирования карбоксильной функциональной группы, так, чтобы приготовить соответствующее соединение с формулой (I), в которой Y представляет собой -NR_cR_d.

На стадии (b1) используется либо реакция Wittig, либо Horner-Emmons или Wadsworth-Emmons.

В результате получается реактив илид.

Если илид получают из фосфониевой соли (соединение IIb), следует использовать реакцию Wittig.

Если илид получают из фосфоната (соединение IIа), надо использовать реакцию Horner-Emmons или Wadsworth-Emmons.

На стадии a1 илид получают в реакции основания либо с соединением IIа, либо с соединением IIb. Применяемое основание должно быть очень сильным, чтобы переместить протон с позиции к фосфонату.

Основание обычно выбирают из гидридов щелочных металлов, карбонатов щелочных металлов, амидов щелочных металлов, (C₁-С₁₀)алкила лития и металлоалкоголятов щелочных металлов.

Следует отметить, что в представленном ниже примере, описано применение гидрида натрия, карбоната калия, н-бутила лития, трет-бутоксида калия, амида лития или амида натрия.

В контексте данного изобретения предпочтительными основаниями являются гидрид натрия и трет-бутоксид калия.

Реакцию основания с соединениями (IIа) или (IIb) проводят в растворе, предпочтительно в апротонном растворителе, и особо предпочтительно - в растворителе, в котором растворяются фосфонат (IIа) или фосфониевая соль (IIb) соответственно.

Подходящими являются апротонные растворители; в качестве примеров, которыми круг возможных растворителей не ограничивается, можно указать ароматические углеводороды (например - бензол и толуол), эфиры (например - диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран) и их смеси.

Выбор растворителя зависит, главным образом, от типа илида (соединения IIа или IIb).

По главному предмету изобретения, стадия (b2) реакции альдегида с илидом проводится при добавлении альдегида (III) к исходной реакционной смеси, полученной на стадии (аl), без выделения промежуточного илида.

Таким образом, желательно, чтобы применяемый на стадии (аl) растворитель был способен растворять также и альдегид (III). Тем не менее, другой предмет изобретения состоит в добавлении раствора альдегида (III) в растворителе к исходной реакционной смеси, полученной на стадии (al). При этих условиях нет необходимости выбирать при проведении стадии (al) растворитель, в котором будет растворяться также и соединение (III).

Температура, при которой осуществляют стадию (al), зависит от кислотности соединений (IIа) или (IIb) соответственно, это зависит от того, какая энергия необходима для переноса -протона к фосфорану, не говоря уже о том, что на выбор температуры проведения реакции непосредственно влияет тип применяемого основания. Таким образом, чем сильнее основание, тем ниже температура проведения реакции. Если в качестве основания используется н-бутил лития, то желательно, чтобы температура находилась в диапазоне от -80 до -40С, предпочтительно - между -80 и -70С. В этом случае растворитель следует выбирать таким образом, чтобы он позволял удовлетворить подобным жестким условиям проведения реакции: этим требованиям очень хорошо удовлетворяют эфиры.

Если основание представляет собой металлоалкоголят щелочного металла, то реакцию можно проводить при температурах в диапазоне от 10 до 100С. Более того, если это основание вступает в реакцию с фосфонатом (IIа), то оптимально поддерживать температуру в диапазоне от 15 до 70С.

Если применяемое основание представляет собой гидрид щелочного металла, то диапазон допустимых температур находится между -10 и 50С. Кроме того, если это соединение вступает в реакцию с фосфонатом (IIа), то оптимальными будут температуры от -5 до 30С.

На стадии (аl) необходимо использовать стехиометрические количества основания, чтобы реализовать перенос -протона к фосфору соединений (IIа) или (IIb) соответственно. Тем не менее, можно применять очень небольшой избыток основания для того, чтобы реакция образования илида проходила до конца. Таким образом, соотношение молярностей основания и соединений (IIа) или (IIb) соответственно должно быть между 1 и 1,2, предпочтительно - между 1 и 1,1, еще лучше - между 1 и 1,05.

По данному изобретению на концентрацию в реакционной смеси соединений (IIа) или (IIb) соответственно строгие ограничения не накладываются. В общем случае концентрация может находиться в диапазоне между 0,01 и 10 моль/л, предпочтительно - между 0,1 и 1 моль/л.

На стадии (bl) альдегид (III) реагирует с илидом, полученным на стадии (al).

Предпочтительнее добавлять альдегид (III) к исходной реакционной смеси, полученной в результате осуществления стадии (al).

Альдегид (III) можно добавлять к реакционной смеси либо непосредственно, либо предварительно растворяя его в растворителе, предпочтительно - в апротонном.

В качестве предпочтительных, следует назвать растворители типа ароматических углеводородов, эфира, N-диметилформамида, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона или Р[N(СН₃)₂]₃ и их смеси, которые указаны выше.

Какой бы метод действий не был выбран, предпочтительно концентрация альдегида (III) в реакционной смеси должна находиться в диапазоне между 610^-3 и 0,6 моль/л, главным образом - между 0,01 и 0,7 моль/л.

Температура, при которой илид вступает в реакцию с альдегидом (III), зависит от относительной реакционноспособности этих двух реагентов.

Следует отметить, что илид, приготовленный из фосфоната (IIа), более реакционноспособен, чем илид, полученный из соединения (IIb). Следовательно, способ А, включающий проведение реакции типа Horner-Emmons с использованием

фосфоната (IIа), является особо предпочтительным.

При проведении реакции илида с альдегидом(III) температура должна находиться в диапазоне между -10 и 50С, предпочтительный интервал - от -5 до 30С.

В большинстве случаев реакции на стадиях (аl) и (bl) осуществляют при различных температурных условиях, поэтому смесь, полученную на стадии (аl), перед использованием ее в качестве реагента для проведения стадии (bl), необходимо довести до соответствующей температуры.

В еще большем числе случаев, при получения соединений с формулой (I), в которой n равно 1, а Y представляет собой алкоксигруппу (C₁-С₅), полученную в результате осуществления стадий (аl) и (bl), квалифицированный персонал может использовать в качестве пособия представленные в литературе сведения об условиях проведения реакций Wittig и Homer-Emmons.

Стадия (сl) позволяет произвести гидролиз эфира с формулой (I), полученного на стадии (bl). Эту стадию предпочтительно осуществляют в основной среде. Для реализации стадии (сl) могут быть использованы основания, которые обычно применяют для омыления эфиров. Предпочтительно, это должны быть неорганические основания щелочных металлов гидроксидного типа (NaOH, KОН) или карбонатного типа (K₂СО₃, Na₂СО₃).

В общем случае гидролиз функциональной группы эфира производят в растворителе протонного типа. Особенно хорошо подходят для этих целей (C₁-C₅) алканол [sic], вода и их смеси.

При проведении гидролиза, температура предпочтительно должна находиться в диапазоне от 0 до 100С, например - в интервале от 20 до 80С при проведении реакции с гидроксидом натрия в смеси воды и метанола.

Обычно по отношению к эфиру с формулой (1) используют от 1 до 5 эквивалентов основания, предпочтительно - от 1 до 2 эквивалентов.

Хотя это не относится к основному предмету изобретения, гидролиз функциональной группы эфира может быть

произведен в кислой среде.

Чтобы определить оптимальные условия для гидролиза функциональной группы эфира, квалифицированный персонал может обратиться, например, к следующей литературе: Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. и Wuts P.G.M., издательства John Wiley & Sons, 1991, а также Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, издательства Georg Thieme Verlag.

Стадию (dl) осуществляют для приготовления соединений с формулой (I), в которой Y представляет собой -NR_cR_d.

Эта стадия включает обычную реакцию карбоновой кислоты, полученной на стадии (сl), с амином, который описывается формулой NHR_cR_d. Особо предпочтительно в этой реакции с амином NHR_cR_d использовать активированную форму карбоновой кислоты с формулой (1). Такими активированными формами являются, например, ангидрид карбоновой кислоты, кислый хлорид или смешанный ангидрид. Амидирование карбоксильной функциональной группы может быть произведено любым квалифицированным работником.

Способ В позволяет приготовить соединение с формулой (I), в которой n=2. Этот способ включает проведение следующих стадий:

(а2) приготовление илида

- либо путем проведения реакции основания с фосфонатом, имеющим формулу (IVa)

в которой

R’_j и R’_k независимо представляют собой группу R’, как определено в п.1 формулы изобретения;

T₆ и Т₇ независимо представляют собой (C₁-C₅)алкил; Y представляет алкоксигруппу (C₁-C₅);

- либо в реакции основания с фосфониевой солью, которая описывается формулой (IVb)

в которой

R’_j и R’_k независимо представляют группу R’, как определено в п.1 формулы изобретения;

Т₈, Т₉ и Т₁₀ независимо представляют собой (С₁-С₅)алкил или (С₆-С₁₀)арил, который может быть замещен (C₁-C₅)алкилом;

Y представляет алкоксигруппу (C₁-С₅) и hal представляет атом галогена;

(b2) проведение реакции илида, полученного на стадии (а2), с альдегидом, который описывается следующей формулой:

в которой

R, р, Х и А определены в п.1 формулы изобретения [sic];

каждый в отдельности из радикалов R’₁ и R’₂ представляет собой -СНО, а остальные принимают одно из значений, названных в п.1 формулы изобретения [sic] для R₁ и R₂, за исключением цепочки Z, чтобы получить соединение с формулой I [sic], в которой n равно 2, а Y есть алкоксигруппа (C₁-C₅);

(с2) если требуется эфир, полученный на описанной выше стадии (b2), в кислой или основной среде, превратить в соответствующую карбоновую кислоту с формулой (I), в которой Y представляет группу ОН;

(d2) если требуется приготовить соответствующее соединение с формулой (I), в которой Y представляет собой -NR_cR_d, то проводят реакцию функциональной группы карбоновой кислоты соединения с формулой (I), полученного на стадии (с2), с амином, который описывается формулой HNR_cR_d, где R_c и R_d определены в п.1 формулы изобретения [sic], причем карбоксильная функциональная группа может быть активированной.

Общие условия, при которых реализуют стадии от (аl) до (dl) применимы также и при осуществлении описанных выше стадий от (а2) до (d2).

Фосфонат с формулой (IIа) получают с использованием обычных методик, например, в реакции Арбузова. В частном случае, когда T₁ и Т₂ одинаковы, проводят реакцию фосфита с формулой (IX)

в которой T₁ имеет значение, представленное выше при описании формулы (IIа), и галида (X)

где R’ и Y имеют такие же значения, что и определенные выше для формулы (IIа), а hal представляет собой атом галогена.

Такого же типа реакция позволяет получить фосфонат с формулой (IVa).

Фосфониевые соли с формулой (IIb) легко можно получить в известной реакции фосфина (V)

где Т₃, Т₄ и Т₅ имеют такие же значения, что и в формуле (IIb), и галида (VI)

где R’, Y и hal принимают такие же значения, что и в формуле (IIb).

Аналогично фосфониевую соль с формулой (IVb) можно легко получить в реакции фосфина (VII)

где Т₈, Т₉ и Т₁₀ соответствуют определенным выше для формулы (IVb), с галидом (VIII)

где hal, R’_j, R’_k и Y соответствуют определенным выше для формулы (IVb). Условия этого эксперимента описаны в статье A. Zumbrunn с соавторами в журнале Helv. Chim. Acta, 1985, 68, 1519.

Альдегиды, которые описываются формулой (III), имеются в продаже, кроме того, их можно легко приготовить из имеющихся в продаже реактивов путем применения одного из следующих способов.

Способ С получения альдегида с формулой (III)

где R’₁ представляет собой -СНО.

Последовательность проведения реакций при реализации способа С показана на схеме 1.

На стадии (i) осуществляется восстановительное алкилирование кетона (XI). Эта стадия включает реакцию кетона (XI) с металлорганическим соединением

СН₃-М

в котором М представляет собой -Mg-hal (где hal -атом галогена), или Li.

Схема 1

На стадии (i) условия проведения реакции определяются в зависимости от природы металлорганического соединения.

Если металлорганическое соединение [sic] представляет собой реагент Grignard, то предпочтительно использовать растворители типа диэтилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана, бензола, толуола и аналогичных. Реакцию следует проводить при температуре от -78 до 100С, предпочтительно - от -10 до 70С. На стадии (ii) производят дегидратацию соединения с формулой (XII), которую можно осуществить, подвергая это соединение воздействию органической или неорганической кислоты.

В качестве примеров наиболее подходящих [sic] кислот, можно указать соляную, серную, азотную, трифторметансульфоновую,