6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты, их производные и комбинаторная библиотека

6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты, их производные и комбинаторная библиотека

Реферат

 

Изобретение относится к производным 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновой кислоты формулы (1), где R¹, R², R³ и R⁴ такие, как определено в формуле изобретения. Также описана комбинаторная библиотека на основе этих соединений. Технический результат - получены новые соединения, обладающие ценными биологическими свойствами. 2 с. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл.

Область изобретения

Данное изобретение относится к новым химическим веществам и поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов (drug-candidates), получаемых на основании скрининга комбинаторных библиотек, а также к способам получения новых веществ и комбинаторным библиотекам.

Более конкретно настоящее изобретение относится к новым 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновым кислотам и их производным, физиологически активным веществам этого ряда, комбинаторной библиотеке соединений этого ряда, физиологически активным веществам (потенциально антибактериальные, противовоспалительные, противовирусные, иммуномодулирующие и т.д.), а также к способам получения и применения веществ.

Существует большое количество физиологически активных веществ класса хинолин-4-карбоновых кислот, обладающих антибактериальными, противовоспалительными, иммуномодулирующими и пр. свойствами. Например, амиды хинолин-4-карбоновых кислот следующего строения:

являются антагонистами тахикининовых (Tachykinin NK2 and/or NK3) рецепторов и обладают широким спектром физиологической активности, позволяющей рассматривать их как потенциальные анальгетические, противовоспалительные, противоартритные, иммуномодулирующие препараты (GlaxoSmithKline SpA; Laboratoire GlaxoSmithKline SAS. WO 0238547, 2002).

С другой стороны, 6-сульфамоилхинолиновые производные следующего строения:

являются ингибиторами NAD+ ADP-Ribosyltransferase, весьма перспективными агентами для лечения широкого спектра нейродегенеративных и онкологических заболеваний (Guilford Pharmaceuticals Inc. WO 0190077, 2001).

В этой связи дизайн новых 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых кислот и их производных, синтез новых физиологически активных веществ этого ряда, разработка способов их получения и создание комбинаторной библиотеки этих соединений представляется перспективным подходом к открытию новых соединений-лидеров, обладающих высоким сродством к тахикининовым рецепторам и лишенных побочных свойств.

В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых соединений для поиска биологически активных лидеров, изобретатели получили неизвестные ранее 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты и их производные, которым свойственна физиологическая активность, разработали способы их получения и комбинаторную библиотеку этих соединений.

Впервые 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты и их производные, а именно 2-фенил-6-сульфамоилхинолин-4-карбоновая кислота и 2-фенил-6-(2-пиридиламиноульфонил)хинолин-4-карбоновая кислота были описаны в 1942 году [R.Ciusa. Gazzeta Chemica Italiana, 1942, 72, 567-570]. Недавно было установлено, что амиды хинолин-4-карбоновых кислот и их производные являются NK₃ антагонистами [SmithKline Beecham Farmaceutici S.P.A. Pat. PCT WO 9602509 A1, 1996; WO 97/19927, 1997; WO 97/19928, 1997].

в которой в числе самых разнообразных значений X, R^l, R², R³, R⁴ и R⁵, представлены значения для Х=О, а R³=SO₂NH₂ (сульфонамидо).

Кроме того, известно, что соединения ряда 4-карбоксихинолинов или 6-сульфамоилхинолинов могут обладать широким спектром физиологической активности, например антибактериальной [X.Y. Yu, et al. Structure-activity relationship of biphenylquinoline analogs as inhibitors of S. aureus methionyl-TRNA synthetase. 218th ACS Nati Meet (Aug 22-26, New Orleans) 1999, Abst MEDI 296], противовоспалительной [GlaxoSmithKline SpA; Laboratoire GlaxoSmithKline SAS. WO 0238547 May 16, 2002], антигипертензивной [Bristol-Myers Squibb Co. US 6117885 September 12, 2000], иммуномодулирующей [Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. EP 0721942 July 17,1996] и т.д.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

“Комбинаторная библиотека” - коллекция соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенная для поиска лида или оптимизации биологической активности лид-соединения, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.

“Лид-соединение” - соединение с выдающейся активностью, относящейся к определенной болезни.

“Параллельный синтез” - метод ведения комбинаторного химического синтеза библиотеки.

“Скэффолд” - общая структурная формула, или молекулярный коркас, или инвариантная область соединений, характерная для всех соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.

“Заместитель” - химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза в процессе их синтеза.

“Нуклеофильный” - электронно-избыточный реагент.

“Электрофильный” - электронно-дефицитный реагент.

“Инертный заместитель” ("Non-interfering substituent") - низко или нереакционноспособный радикал включая, но не ограничивая C₁-С₇алкил, C₂-С₇алкенил, C₁-С₇алкинил, C₂-С₇алкокси, C₇-С₁₂аралкил, замещенный аралкил, C₇-С₁₂гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, C₇-С₁₂алкарил, C₃-С₁₀циклоалкил, C₃-С₁₀циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C₂-С₁₂алкоксиалкил, C₂-С₁₀алкилсульфинил, C₂-С₁₀алкилсульфонил, (CH₂)_m-O-(C₁-С₇алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-С₇алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m and n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными “инертными заместителями” являются C₁-С₇алкил, C₂-С₇алкенил, C₂-С₇алкинил, C₁-С₇алкокси, C₇-С₁₂аралкил, C₇-С₁₂алкарил, C₃-С₁₀циклоалкил, C₃-С₁₀циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, (СН₂)_m-O-(C₁-С₇алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-С₇алкил)_n, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.

“NH-Защитный заместитель” - химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях включая, но не ограничивая: амидный заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например, трихлорацетил, трифторацетил 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный C₁-С₇алкилоксикарбонил, например метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный C₁-С₇алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметиксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместител, например бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно “NH-Защитные заместители” описаны в книге: Protective groups in оrganic synthesis. Third Edition Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. 1999, p. 494-653. Издательство John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.

“Нуклеофильный заместитель” - химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.

“Электрофильный заместитель” - химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например выбранным из группы органических галогенидов (необязательно замещенных C₁-С₇алкил галогенидов, необязательно замещенных арилC₁-С₇алкил галогенидов, необязательно замещенных гетероциклилC₁-С₇алкил галогенидов, необязательно замещенных арил галогенидов, необязательно замещенных гетероциклил галогенидов), органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатаминометинов.

“Арил” - один или более ароматических циклов, каждый из которых включает 5 или 6 атомов углерода. “Арил” может быть конденсированным полициклом, например, как нафталин или неконденсированным, например, как бифенил. “Замещенный арил” имеет один или несколько “немешающих” заместителей.

“Галоген” - атом фтора, хлора, брома или йода.

“Гетероцикл” - один или несколько насыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом. Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот. “Гетероцикл” может быть конденсированным или каркасным полициклом, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин, 1,5,6,8-тетрагидро-2Н,4Н-1,5-метано-пиридо-[1,2-а][1,5]диазоцин, 8-аза-бицикло-[3,2,1]октан, октагидро-1,5-метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин или неконденсированным, например, как бипиридил, 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[2,3’]бипиридил.

“Азогетероцикл” - гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом азота, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин.

“Замещенный гетероцикл” - гетероцикл, имеющий один или несколько “немешающих” заместителей.

Целью настоящего изобретения являются новые 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты и их производные общей формулы (1):

в которой R¹ представляет атом водорода, метил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил;

R² представляет атом водорода, -С(O)ОН;

R¹ и R² вместе представляют полиметиленовый фрагмент -(СН₂)_m;

m имеет значение от 3 до 7;

R³ представляет -ОН, -O^-N⁺HR⁵R⁶R⁷, -NH₂ или нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов;

R² и R³ вместе представляют группу -С(O)O- или -C(O)N(R⁸)-;

R⁴ представляет нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных аминов, вторичных аминов, необязательно замещенных, необязательно каркасных и необязательно конденсированных гетероциклов, содержащих в цикле по крайней мере одну вторичную аминогруппу, например необязательно замещенный 1-пирролидинил, необязательно замещенный морфолин, необязательно замещенный 1-пиперидинил, необязательно замещенный 1-азепанил; необязательно замещенный 1-пиперазинил, необязательно замещенный 8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил, необязательно замещенный 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанил, необязательно замещенный 1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцинил, необязательно замещенный декагидро-1,5-метано-пиридо[1,2-а] [1,5]диазоцинил;

R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют необязательно замещенный C₁-С₇-алкил;

R⁸ представляет инертный заместитель, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный C₁-С₇алкил, необязательно замещенный C₂-С₇алкенил, необязательно замещенный C₂-С₇алкинил, необязательно замещенный C₁-С₇алкокси, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте C₇-С₁₂аралкил, необязательно замещенный в алкильном или гетероциклическом фрагменте C₇-С₁₂гетероциклилалкил, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте C₇-С₁₂алкарил, C₃-С₁₀ необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный C₃-С₁₀циклоалкенил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, причем во всех значениях радикалов гетероциклил означает 5-7-членное кольцо, включающее в качестве гетероатомов азот, кислород, серу, которое может быть необязательно конденсированно с бензольным или гетероциклическим кольцом или может входить в каркасный полицикл, например 8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илом, а азагетероциклил означает азотсодержащий 5-7-членный гетероцикл, который может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, и может быть конденсирован с бензольным или гетероциклическим кольцом, исключая соединение (1), в котором одновременно R¹ = фенил, R² = Н, R³ = ОН, R⁴ = NH(2-пиридил).

Целью настоящего изобретения является также новая комбинаторная библиотека 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых кислот и их производных общей формулы (1).

Предпочтительным вариантом изобретения являются новые 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты и их производные общей формулы (1) и комбинаторная библиотека новых 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых кислот и её производных общей формулы (1).

В частности, предпочтительными новыми соединениями являются:

6-Сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты и их производные общей формулы (1):

в которой R¹ представляет атом водорода, метил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил;

R² представляет: атом водорода, -С(O)ОН;

R¹ и R² вместе представляют: полиметиленовый фрагмент -(СН₂)_m;

m имеет значение от 3 до 7;

R³ представляет -ОН, -O^-N⁺HR⁵R⁶R⁷, -NH₂ или нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов;

R² и R³ вместе представляют группу -С(O)O- или -C(O)N(R⁸)-;

R⁴ представляет нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных аминов, вторичных аминов, необязательно замещенных, необязательно каркасных и необязательно конденсированных гетероциклов, содержащих в цикле по крайней мере одну вторичную аминогруппу, например необязательно замещенный 1-пирролидинил, необязательно замещенный морфолин, необязательно замещенный 1-пиперидинил, необязательно замещенный 1-азепанил; необязательно замещенный 1-пиперазинил, необязательно замещенный 8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил, необязательно замещенный 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанил, необязательно замещенный 1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцинил, необязательно замещенный декагидро-1,5-метано-пиридо[1,2-а] [1,5]диазоцинил;

R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют необязательно замещенный C₁-С₇-алкил;

R⁸ представляет инертный заместитель, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный C₁-С₇алкил, необязательно замещенный C₂-С₇алкенил, необязательно замещенный C₂-С₇алкинил, необязательно замещенный C₁-С₇алкокси, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте C₇-С₁₂аралкил, необязательно замещенный в алкильном или гетероциклическом фрагменте C₇-С₁₂гетероциклилалкил, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте C₇-С₁₂алкарил, C₃-С₁₀ необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный C₃-С₁₀циклоалкенил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, причем во всех значениях радикалов гетероциклил означает 5-7-членное кольцо, включающее в качестве гетероатомов азот, кислород, серу, которое может быть необязательно конденсировано с бензольным или гетероциклическим кольцом или может входить в каркасный полицикл, например 8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илом, а азагетероциклил означает азотсодержащий 5-7-членный гетероцикл, который может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, и может быть конденсирован с бензольным или гетероциклическим кольцом, исключая соединение (1), в котором одновременно R¹ = фенил, R² = Н, R³ = ОН, R⁴ = NН(2-пиридил).

Еще более предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению из 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых кислот и их производных общей формулы (1) являются:

6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы (1.1):

в которой R¹, R² и R⁴ имеют вышеуказанное значение исключая соединение (1.1), в котором одновременно R¹ = фенил, R² = Н, R³ = ОН, R⁴ = -NH₂, и соединение (1.1), в котором одновременно R¹ = фенил, R² = Н, R³ = ОН, R⁴ = -NН(2-пиридил).

6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы (1.1.1):

в которой R⁴ имеет вышеуказанное значение.

6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислотой общей формулы (1.1.2):

в которой R¹ и R⁴ имеют вышеуказанное значение.

6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы (1.1.3):

в которой R⁴ имеет вышеуказанное значение; р = 1-3.

6-сульфамоилхинолин-3,4-дикарбоновые кислоты общей формулы (1.1.4):

в которой R¹, и R⁴ имеют вышеуказанное значение.

6-сульфамоилхинолин-4-карбоксамиды общей формулы (1.2):

в которой R¹, R² и R⁴ имеют вышеуказанное значение;

R³ представляет -NH₂ или нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов.

6-сульфамоилхинолин-4-карбоксамиды общей формулы (1.2.1):

в которой R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение.

6-сульфамоилхинолин-4-карбоксамиды общей формулы (1.2.2):

в которой R¹, R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение.

6-сульфамоилхинолин-4-карбоксамиды общей формулы (1.2.3):

в которой R³, R⁴ и р имеют вышеуказанное значение.

сложные эфиры или тиоэфиры 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых кислот общей формулы (1.3):

в которой R¹, R² и R⁴ имеют вышеуказанное значение, R⁹ представляет нуклеофильный заместитель, выбранный из группы спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов;

аммонийные соли 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых кислот общей формулы (1.4):

в которой R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ имеют вышеуказанное значение.

8-сульфамоил-1,3-дигидрофуро[3,4-с]хинолин-1,3-дионы общей формулы (1.5):

в которой R¹ и R⁴ имеют вышеуказанное значение.

8-сульфамоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дионы общей формулы (1.6):

в которой R⁴ и R⁸ имеют вышеуказанное значение.

Предпочтительным также являются комбинаторная библиотека соединений, в которой каждое из входящих в нее соединение является 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновой кислотой или ее производным общей формулы (1).

Используемые в качестве исходных реагенты в большинстве случаев являются коммерчески доступными или легко получаются известными в литературе способами. Например, используемые в качестве исходных соединений 6-сульфамоилизатины (2) получают по методике, описанной в работах [A.V. Ivachtchenko, A.P. Il’yin, V.V. Kobak, D.A. Zolotarev, L.V. Guro, A.S. Trifilenkov, D.M. Ugoleva, J. Combinat. Chem. 2002, 4, 419-428. D. Lee, S.A. Long, J.H. Murray, J.L. Adams, M.E. Nuttall, D.P. Nadeau, K. Kikly, J.D. Winkler, C.M. Sung, M.D. Ryan, M.A. Levy, P.M. Keller, W.E. DeWolf. J. Med. Chem. 2001, 44, 2015-2026].

Ниже изобретение описывается с помощью конкретных примеров получения конкретных соединений и комбинаторной библиотеки. Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, хроматографического и спектрального анализа. Жидкофазный параллельный синтез новых соединений и комбинаторной библиотеки осуществлялся с использованием специальных синтезаторов "CombiSyn-012-3000" [М. Бару, А. Иващенко, патент России 2180609, 2002; РСТ WO 02/087740 A1, 2002] и оборудования [Technology Platform, In Custom Chemistry; Chemical Diversity Labs, Inc.; San Diego, CA, 2002; p. 5].

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Общая информация. Все растворители и реагенты были получены из коммерческих источников, таких как Акрос (Бельгия), Сигма-Олдрич (США), Ланкастер (Англия) и КемДив (США). Точки плавления (т.пл.) были получены на приборе фирмы Бюхи (Швейцария) модель В-520. ¹³С ЯМР спектры были получены на спектрометрах фирмы Брукер модель АМ-300 и модель DRX-500 в диметилсульфоксиде-d₆. Химические сдвиги приведены в шкале 5 (ppm). Внутренний стандарт тетраметилсилан. Масс-спектры были измерены на приборе Kratos Model MS-890.

Аналитическую ТСХ проводили на силикагеле на алюминиевых пластинках Silufol UV₂₅₄ (515 см) (Kavalier, Czech Republic) или на стеклянных пластинках с 0,25 мм слоем силикагеля 60 F₂₅₄ (Merck, Germany). Визуализация осуществлялась с помощью УФ света на длине волны 254 нм. Для хроматографической очистки использовали силикагель 5-40 мкм (Chemapol, Czech Republic). В соответствии с данными LC/MS все синтезированные соединения имели содержание основного вещества выше 95%.

Комбинаторная библиотека 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых общей формулы (1.1).

Параллельный синтез комбинаторной библиотеки проводят в синтезаторе "CombiSyn-012-3000". В каждый из 11 реакторов синтезатора загружают по 0,97 г (10,21 ммоль) КОН в смеси 15 мл воды и 10 мл этанола, последовательно прибавляют при перемешивании и комнатной температуре по 5,11 ммоль соответствующего 6-сулфамоилизатина общей формулы (2) и по 6,13 моль метиленактивного карбонильного соединения общей формулы (3), предварительно растворенного в 5 мл этанола. Реакционные массы кипятят 5-18 часов до исчезновения исходного изатина (2). Контроль осуществляют с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на силикагеле, в качестве элюента используют смесь хлороформа с этанолом в объемном соотношении 19:1. Для ТСХ контроля 0,1 мл реакционной смеси растворяют в 1 мл воды. Полученные в каждом реакторе растворы нейтрализуют 5% соляной кислотой до рН 3 и экстрагируют 0,25 мл этилацетата. Органические слои отделяют и хроматографируют на пластинках “Silufol UV₂₅₄” фирмы Kavalier (Чехия).

После окончания процесса из реакционных смесей отгоняют в вакууме спирт, остатки фильтруют и упаривают досуха. Полученные остатки растворяют в минимальном количестве воды и прибавляют 10% соляную кислоту до рН 2-3. Выпавшие осадки отфильтровывают и сушат в вакууме над хлористьм кальцием. Полученные кристаллические продукты экстрагируют этилацетатом, хлороформом или метиленхлоридом, экстракты сушат безводньм сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Остатки перекристаллизовывают из подходящего растворителя.

Получают комбинаторную библиотеку, включающую 11 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых кислот (1.1), представляющих собой кристаллические вещества, растворимые в этилацетате, хлороформе, метиленхлориде, умеренно растворимые в этаноле и ацетоне, плохо растворимые в эфире и нерастворимые в гексане.

Ниже приводятся названия кислот (1.1), входящих в комбинаторную библиотеку, использованные при их синтезе метиленактивные карбонильные соединения (3), выходы, точки плавления и спектральные данные.

Пример 1.

6-(4-Диэтиламиносульфонил)-4-хинолинкарбоновая кислота, (1.1.1) {1}: метиленактивные карбонильные соединения (3) - малоновая кислота, или диэтилмалонат, или 3-морфолино-3-оксопропионат; выход 47%; т.пл. 275С (разл.); ИК: 1707 см^-1; Н¹ ПМР 1.068 (t, 6Н), 3.246 (q, 4Н), 8.1 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.1 (dd, J=8.8 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 8.3 (d, J=8.8 Hz, 1H), 9.2 (d, J=4.4 Hz, 1H), 9.3 (d, J=2.1 Hz, 1H), 14.17 (bs, 1H); MS m/z 309 (M⁺).

Пример 2.

6-(4-Метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинкарбоновая кислота, (1.1.1){2}: метиленактивные карбонильные соединения (3) - малоновая кислота, или диэтилмалонат, или 3-морфолино-3-оксопропионат; выход 41%; т.пл. 304С (с разл.); ИК: 1705 см^-1; H¹ ПМР 0.93 (d, 3Н), 1.30 (m, 3Н), 1.70 (d, 2H), 2.33 (m, 2H), 3.76 (d, 2Н), 4.70 (bs, 1H) 8.00 (d, 1H), 8.12 (d, 1H) 8.25 (d, 1H) 9.16 (d, 1H), 935 (s, 1H); MS m/z 335 (M⁺).

Пример 3.

6-(4-Метилпиперидиносульфонил)-2-(2-пиридил)-4-хинолинкарбоновая кислота, (1.1.2){1}: метиленактивное карбонильное соединение (3) - 2-ацетилпиридин; выход 59%; т.пл. >300С; 0.91 (d, J= 4.80 Hz, 3H), 1.20-1.38 (m, 3Н), 1.71 (d, J=9.90 Hz, 2H), 2.27-2.38 (m, 2H), 3.77 (d, J=11.60 Hz, 2H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.93-7.99 (m, 1H), 8.01 (dd, J=1.40 Hz, J=8.25 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.90 Hz, 1H), 8.69 (d, J=8.25 Hz, 1H), 8.76 (d, J=4.40 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.33 (br s, 1H); ¹³C ЯМР 21.24, 29.17, 32.88, 46.01, 121.03, 121.41, 123.91, 125.54, 126.41, 127.07, 131.26, 135.10, 137.48, 137.65, 149.22, 149.55, 153.64, 157.66, 166.67; MS w/z 410 (М⁺).

Пример 4.

6-(4-Метилпиперидиносульфонил)-2-(3-пиридил)-4-хинолинкарбоновая кислота, (1.1.2){2}: метиленактивное карбонильное соединение (3) - 3-ацетилпиридин; выход 80%; mp >300С; ¹Н ПМР , 0.90 (d, J=5.30 Hz, 3Н), 1.17-1.38 (m, 3Н), 1.71 (d, J=12.50 Hz, 2H), 2.29-2.40 (m, 2H), 3.75 (d, J=11.20 Hz, 2H), 7.55-7.61 (m, 1H), 8.05 (dd, J=1.00 Hz, J=8.70 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 8.70 Hz, 1H), 8.60-8.74 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.46 (br s, J=1.00 Hz, 1H); ¹³С ЯМР , 21.22, 29.18, 32.90, 45.99, 121.01, 123.02, 123.97, 126.29, 127.22, 131.22, 132.89, 135.04, 138.50, 148.54, 149.36, 151.08, 156.60, 166.65; MS m/z 410 (M⁺).

Пример 5.

6-(4-Метилпиперидиносульфонил)-2-(4-пиридил)-4-хинолинкарбоновая кислота, (1.1.2){1}: метиленактивное карбонильное соединение (3) - 4-ацетилпиридин; выход 68%; т.пл. >300С; ¹Н ПМР 0.92 (d, J=4.80 Hz, 3Н), 1.22-1.35 (m, 3Н), 1.71 (d, J=9.90 Hz, 2H), 2.28-2.38 (m, 2H), 3.78 (d, J=11.80 Hz, 2H), 8.04(dd, J=1.75 Hz, J=8.85 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=1 Hz, J=4.75 Hz, 2H), 8.32 (d, J=8.85 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.76 (dd, J=1 Hz,7=4.75 Hz, 2H), 9.31 (d, J=1.75 Hz, 1H); ¹³C ЯМР 21.22, 29.14, 32.84, 45.88, 120.59, 121.05, 123.13, 125.87, 126.88, 130.99, 135.02, 138.24, 143.73, 148.77, 149.95, 155.73, 165.98; MS m/z 410 (М⁺).

Пример 6.

6-(4-Метилпиперидиносульфонил)-2-(3-тиенил)-4-хинолинкарбоновая кислота, (1.1.2){4}: метиленактивное карбонильное соединение (3) - 3-ацетилтиофен; выход 27%; т.пл. >255С; ¹Н ПМР 0.91 (d, J=5.00 Hz, 3H), 1.21-1.34 (m, 3H), 1.70 (d, J=10.70 Hz, 2Н), 2.26-2.36 (m, 2H), 3.75 (d, J=10.20 Hz, 2H), 7.21 (m, J=3.85 Hz, J=3.10 Hz, 1H), 7.65 (d, J=3.85 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=1.00 Hz, J=8.90 Hz, 1H), 8.02 (d, J=3.10 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.90 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H);¹³C ЯМР 21.19, 29.12, 32.80, 45.95, 191.79, 122.71, 126.35, 127.22, 128.90, 129.04, 130.23, 131.43, 133.91, 138.55, 143.21, 149.25, 154.10, 166.67; MS m/z 410 (М⁺).

Пример 7.

2-(5-Метил-2-фурил)-6-(4-метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинкарбоновая кислота, (1.1.2){5}: метиленактивное карбонильное соединение (3) - 2-ацетил-5-метилфуран; выход 1.5%; т.пл. >255С; ¹Н ПМР 0.88 (d, J=5.00 Hz, 3H), 1.30 (m, 3H), 1.70 (d, J=10.65 Hz, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.75 (d, J=10.15 Hz, 2H), 6.26 (d, J=3.45 Hz), 7.28 (d, J=3.45 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=1.00 Hz, J=8.90 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.90 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.23 (br s, 1H); MS m/z 414 (M⁺).

Пример 8.

6-(4-Морфолиносульфонил)-2-(2-пиридил)-4-хинолинкарбоновая кислота, (1.1.2){6}: метиленактивное карбонильное соединение (3) 2-ацетилпиридин; выход 77%; т.пл. >300С; ¹Н ПМР 2.96-3.12 (m, 4H), 3.61-3.76 (m, 4H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.91-8.00 (m, 1H), 8.02 (dd, J=1.80 Hz, J=9.10 Hz, 1H), 8.32 (d, J=9.10 Hz, 1H), 8.70 (d, J=7.90 Hz, 1H), 8.76 (d, J=4.70 Hz, 1H), 9.27 (s., 1H), 9.38 (br s, 1H).

Пример 9.

6-(1-Азепанил)-2-(3-пиридил)-4-хинолинкарбоновая кислота, (1.1.2){7}: метиленактивное карбонильное соединение (3) 3-ацетилпиридин; выход 96%; т.пл. >300С; ¹Н ПМР 1.50-1.63 (m, 4H), 1.65-1.78 (br s, 4H), 3.27-3.90 (brs, 4H), 7.55-7.64 (m, 1H), 8.10 (dd, J=1.80 Hz, J=8.30 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.30 Hz, 1H), 8.63-8.76 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H).

Пример 10.

7-(4-Метилпиперидиносульфонил)-1,2,3;4-тетрагидро-9-акридинкарбоновая кислота, (1.1.3){7}: метиленактивные карбонильные соединения (3) циклогексанон; выход 56.8%; т.пл. >300С; ¹Н ПМР 0.91 (d, J=4.70 Hz, 3Н), 1.17-1.34 (m, 3Н), 1.69 (d, J=9.50 Hz, 2H), 1.88-2.05 (m, 4H), 2.18-2.32 (m, 2H), 2.98-3.17 (m, 4H), 3.71 (d, J=11.30 Hz, 2H), 7.84 (dd, J=1.00 Hz, J=8.70 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.70 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H); ¹³C ЯMP 21.20, 21.70, 21.88, 26.41, 29.18, 32.82, 33.59, 45.95, 121.26, 124.78, 125.98, 128.04, 129.27, 133.67, 139.70, 146.51, 162.66, 167.74; MS m/z 388 (M⁺).

Пример 11. 2-Метил-6-(4-метилпиперидиносульфонил)-3,4-хинолиндикарбоновая кислота, (1.1.4){1}: метиленактивные карбонильные соединения (3) - этил ацетоацетат; выход 39%; т.пл. 212-214С; ¹H ПМР 0.90 (d, J=5.90 Hz, 3H), 1.16-1.36 (m, 3H), 1.69 (d, J=12.30 Hz, 2H), 2.24-2.33 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.71 (d, J=11.90 Hz, 2H), 7.99 (dd, J=1.75 Hz, J=9.00 Hz, 1H), 8.15 (d, J=9.00 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.75 Hz, 1H); ¹³C ЯМР 21.24, 24.25, 29.14, 32.83, 45.96, 120.68, 125.99, 126.64, 127.92, 130.31, 134.63, 139.50, 148.11, 158.59, 166.67. 167.70; MS m/z 392 (M⁺).

Пример 12.

N-4-Бензил-6-(4-метилпиперидиносульфонил)-4-хинолин-карбоксамид, (1.2.1) {7}:

Метод А. К суспензии 1,00 ммоль 6-(4-метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинкарбоновой кислоты (1.1.1) {2}, в 10 мл метанола прибавляют 1,10 ммоль бензиламина и кипятят реакционную массу 5 минут. Из полученной реакционной массы полностью отгоняют в вакууме метанол, а к остатку прибавляют 15 мл безводного толуола, 0,05 г пара-толуолсульфокислоты и кипятят с азеотропной отгонкой воды 60 часов, после чего реакционную массу охлаждают и полностью отгоняют толуол в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью метиленхлорид : метанол (19:1 по объему). Получают амид (1.2.1){1}, который перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан. Выход 41%; т.пл. 138-140С; ¹H ПМР 0,94 (d, 3H), 1,29 (m, 3H), 1,70 (d, 2H), 2,27 (m, 2H), 3,70 (d, 2H), 2,71 (d, 2H), 7,25-7,43 (m, 5H), 7,74 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,11 (d, 1H), 9,32 (t, 1H).

Метод Б. К суспензии 0,66 ммоль кислоты (1.1.1){2} в 5 мл сухого диоксана прибавляют 1,32 ммоль бензиламина и перемешивают при 75С 12 часов. Диоксан полностью отгоняют в вакууме, а к остатку прибавляют 15 мл воды, осадок отфильтровывают, промывают водой, экстрагируют метиленхлоридом (310 мл), экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Получают амид (1.2.1){1} с выходом 63%, идентичный полученному по методу А.

Примеры 12-25.

N-4-(3-трифторметилфенил)-6-(4-метилпиперидиносульфонил)-2-(4-пиридил)-4-хинолинокарбоксамид, (1.2.2) {7}: К суспензии 1 эквивалента кислоты (1.1.1) {2} в сухом метиленхлориде при интенсивном перемешивании и комнатной температуре прибавляют 1,2 эквивалента хлористого тионила, перемешивают при комнатной температуре до образования гомогенного раствора. К полученному раствору постепенно прибавляют и 1,5 эквивалента триэтиламина и продолжают перемешивать 2-3 часа до полного исчезновения исходной кислоты (1.1.1) {2} в реакционной массе (контроль с помощью ТСХ, силикагель, хлороформ: метанол = 19:1 по объему). К полученному раствору хлоангидрида кислоты (1.1.7){2} прибавляют 1,05 эквивалента 3-трифторметиланилина и 0,9 эквивалента триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают до окончания реакции (контроль ТСХ). После окончания реакции к реакционной массе при перемешивании прибавляют воду, органический слой отделяют и промывают водой и 1% раствором соляной кислоты и снова водой, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Получают амид (1.2.2){7} с выходом 56%, т.пл. 235-237С; ¹H ПМР 0,93 (d, J=5,30 Hz, 3H), 1,22-1,38 (m, 3H), 1,73 (d, J=11,10 Hz, 2Н), 2,30-2,42 (m, 2H), 3,79 (d, J=11,40 Hz, 2H), 7,43 (dd J=1,00 Hz, J=7,60 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H,), 8,07 (dd J=1,70 Hz, J=8,95 Hz, 1H), 8,15 (dd, J=1,00 Hz, J=8,20 Hz, 1H), 8,22 (br s, 1H), 8,31 (d, J=5,70 Hz, 2H), 8,35 (d, J=8,95 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,75-8,82 (m, 3H), 11,08 (s, 1H); ¹³C ЯМР 21,16, 29,14, 32,80, 45,93, 116,27, 119,10, 120,71, 121,45, 123,03, 123,64, 125,64, 127,51, 129,32, 129,74, 130,18, 131,41, 135,27, 139,25, 143,08, 144,23, 148,88, 150,57, 156,21, 164,51; MS m/z 554 (М⁺).

Комбинаторная библиотека 6-(4-метилпиперидиносульфонил)-хинолин-4-карбоксамидов общей формулы (1.2). Параллельный синтез комбинаторной библиотеки проводят в синтезаторе "CombiSyn-012-3000". В каждый из 7 реакторов синтезатора загружают по 1,00 ммоль кислоты (1.1.1) {2} в 10 мл метанола прибавляют по 1,10 ммоль соответствующего амина (4) и кипятят реакционные массы 5 минут. Из полученных реакционных масс полностью отгоняют в вакууме метанол, а к остаткам прибавляют по 5 мл хлорокиси фосфора или хлористого тионила и перемешивают 3 часа при слабом кипении. Затем реакционные массы охлаждают и упаривают в вакууме досуха. К остаткам прибавляют по 25 мл воды и тонкоизмельченную соду до рН 8-9.

Осадки отфильтровывают, промывают на фильтре водой, сушат и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Полученные продукты перекристаллизовывают из подходящего растворителя и получают комбинаторную библиотеку, включающую 7 6-(4-метилпиперидиносульфонил)хинолин-4-карбоксамидов (1.2). Их названия, выходы, точки плавления и спектральные данные приводится ниже.

Пример 12-1.

N-4-Бензил-6-(4-метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинкарбоксамид, (1.2.1) {1}: выход 37%; продукт идентичен полученному в примере 12.

Пример 13.

6-(4-Метилпиперидиносульфонил)-N-4-(2-тиенилметил)-4-хинолин-карбоксамид, (1.2.1){2}: выход 88%; т.пл. 139-141С (метиленхлорид-гексан); ¹H ПМР 0,90 (d, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,68 (d, 2Н), 2,27 (m, 2H), 3,68 (d, 2H), 4,73 (d, 2H), 6,97 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 9,48 (t, 1H).

Пример 14.

Метил-6-(4-метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинкарбоксамидо-ацетат, (1.2.1) {3}: выход 56%; т.пл. 89-91С (метиленхлорид-гексан); ¹H ПМР 0,91 (d, 3H), 1,29 (m, 3H), 1,70 (d,), 2,31 (m, 2H), 3,79 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,17 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 9,17 (t, 1H).

Пример 15.

N-4-(2-Метокси-карбонилтиофен-3-ил)-6-(4-метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинкарбоксамид, (1.2.1) {4}: выход 76%; т.пл. 207-209С (с разл.) (метиленхлорид-гексан); ¹H ПМР 0,92 (d, 3H), 1,30 (m, 3H), 1,71 (d, 2H), 2,32 (m, 2H), 3,77 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,86 (s, 1H) 9,22 (d, 1H), 11,04 (s, 1H).

Пример 16.

N-4-(4-Этоксикарбонилфенил)-6-(4-метилпиперидиносульфонил)-4-хинолин-карбоксамид, (1.2.1) {5}: выход 92%; т.пл. 237-239С (метиленхлорид-гексан); ¹H ПМР 0,95 (d, 3H), 1,32 (m, 3H), 1,42 (t, 3H), 1,73 (d, 2H), 2,34 (m, 2H), 3,74 (d, 2H), 4,33 (q, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,97 (m, 5H), 8,27 (d, 1H), 8,70 (s, 1H) 9,18 (d, 1H), 10,98 (s, 1H).

Пример 17.

N-4-(Диэтил)-6-(4-метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинкарбоксамид, (1.2.1) {6}: выход 52%; выход 31%; т.пл. 127-129С (циклогексан); ¹H ПМР 0,88 (d, 3H), 1,01 (t, 3H), 1,22 (m, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,69 (d, 2H), 2,28 (m, 2H), 3,10 (m. 2H), 3,66 (m. 2H), 3,70 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,07 (d, 1H).

Пример 18.

N-4-(2-Хлор-этил)-6-(4-метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинкарбоксамид, (1.2.1) {7}: выход 18%; т.пл. 159-160С (метиленхлорид-гексан); ¹H ПМР 0,94 (d, 3H), 1,32 (m, 3H), 1,72 (d, 2H), 2,31 (m, 2H), 3,75 (m, 6H), 7,69 (d, 1H) 8,54 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,01 (t, 1H), 9,06 (d, 1H).

Комбинаторная библиотека 6-сульфамоилхинолин-4-карбоксамидов общей формулы (1.2). Параллельный синтез комбинаторной библиотеки проводят в двух синтезаторах "CombiSyn-012-3000". В каждый из 18 используемых реакторов обоих синтезаторов загружают по 1 эквиваленту соответствующей кислоты (1.1) в сухом метиленхлориде при интенсивном перемешивании и комнатной температуре, прибавляют по 1,1 эквивалента 1,1’-карбонилдиимидазола и продолжают перемешивать до полного растворения кислот. На 1 г кислоты (1.1) используют 40 мл метиленхлорида. В зависимости от используемой кислоты время перемешивания до полного растворения колеблется от 30 минут до нескольких часов. Образование имидазолидов кислот (1.1.8) контролируют с помощью ТСХ (силикагель, хлороформ : метанол = 19:1 по объему). По окончании образования имидазолидов к реакционным смесям при перемешивании и при комнатной температуре прибавляют по 1,1 эквивалента соответствующего амина (4), после чего реакционные смеси кипятят в течение 5 часов. Окончание реакции контролируют с помощью ТСХ. После окончания реакций к реакционным массам при перемешивании прибавляют 2% раствор соды, органический слой отделяют и последовательно промывают 1% раствором соды, водой и 1% раствором соляной кислоты и снова водой, сушат безводным сул