Гормональные или негормональные стероидные соединения, способ терапевтического лечения

Гормональные или негормональные стероидные соединения, способ терапевтического лечения

Реферат

 

Изобретение относится к новому классу 17-ацил-17-пропинильных стероидов формулы I, где R¹ - (CH₃)₂N-, CH₃NH-, NH₂-, CH₃CO- или CH₃S-; R² - CH₃- или CF₃-; R³ - H, CH₃-, CH₃O-, CH₃COO-; R⁴ - H, CH₃-, F- или Cl-, и X - О, которые обладают антипрогестиновой активностью. 4 с. и 8 з. п. ф-лы.

Область изобретения

Данное изобретение относится к новому классу 17 -ацил-17 -пропиниловых стероидов, которые, как полагают, связываются с прогестиновым рецептором и которые демонстрируют сильную антипрогестиновую активность. Такие соединения могут использоваться для лечения фиброидных опухолей, эндометриоза и некоторых опухолей, для ускорения созревания шейки матки перед родоразрешением, при гормонозаместительной терапии и для контроля за рождаемостью и репродукции.

Обсуждение предпосылок изобретения

Прогестерон играет ведущую роль в репродуктивном здоровье и функционировании репродуктивных органов. Его действие, например, на матку, молочные железы, шейку матки и гипоталамо-гипофизарную систему хорошо определены. Он также оказывает экстра-репродуктивное действие, которое менее изучено, такое как воздействие на мозг, иммунную систему, сосудисто-эндотелиальную систему и на метаболизм липидов. Совокупность этих эффектов указывает на то, что соединения, которые обладают схожими эффектами с эффектами прогестерона (агонисты), антагонизмом к этим эффектам (антагонисты) или демонстрируют смешанные эффекты (частичные агонисты или смесь агонистов/антагонистов) могут быть использованы для лечения различных болезненных состояний и условий.

Стероидные гормоны оказывают свое действие, частично, присоединяясь к внутриклеточным рецепторам. Соединения, которые связываются с соответствующими рецепторами и являются антагонистами или частичными агонистами эстрогенных и андрогенных гормонов, давно известны, но до приблизительно 1982 не были открыты соединения, которые связываются с прогестероновым рецептором, и не были известны антагонистические эффекты прогестерона. С тех пор о многих таких соединениях сообщалось в специфической и патентной литературе и их эффекты in vitro были изучены у животных и у человека. Хотя соединения, такие как эстрогены и некоторые ингибиторы ферментов, могут препятствовать физиологическим эффектам эндогенных прогестеронов, в данном обсуждении "антипрогестин" относится к таким соединениям, которые связываются с прогестиновым рецептором.

В настоящее время доступна информация, свидетельствущая о том, что антипрогестины могли бы быть эффективными для ряда медицинских состояний. Эти данные были суммированы в статье Institute of Medicine (Donaldson, Molly S.; Dorflinger, L; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., Editors, Clinical Applications of Mifepristone (RU 486) и Other Antiprogestines, Committee on Antiprogestines: Assessing the Science, Institute of Medicine, National Academy Press, 1993). С учетом центральной роли, которую прогестины играют в репродукции, не удивительно, что антипрогестины могут играть частичную роль в контроле над фертильностью, включая контрацепцию (длительную и для случая крайней необходимости, или посткоитальную), стимулирование менструации и медицинское прерывание беременности, и, кроме того, множество других возможностей использования, которые были подтверждены ограниченными клиническими или предклиническими исследованиями. В том числе для следующих целей:

1. Роды и родовспоможение - антипрогестины могут быть использованы для ускорения созревания шейки матки для стимулирования родов, как в срок, так и тогда, когда роды стимулируются из-за смерти плода. Они могут также использоваться в стимулирования родов в срок или при переношенной беременности.

2. Лечение лейомиомы матки (фиброиды) - эти незлокачественные опухоли могут беспокоить до 20% женщин в возрасте после 30 лет и являются одной из наиболее распространенных причин хирургического вмешательства у женщин в репродуктивном периоде. Гистерэктомия, общепринятое лечение в случае стойких симптомов, является результатом стерильности.

3. Лечение эндометриоза - это распространенное (от 5 до 15% случаев, гораздо чаще у бесплодных женщин) и часто болезненное состояние в настоящее время лечат лекарственными препаратами, такими как даназол, или аналогами гонадотропного-релизинг гормона, которые вызывают значительные побочные эффекты, или удаляют хирургическими методами.

4. Гормонозаместительная терапия, когда их можно назначать для прекращения или снижения деятельности прогестинов.

5. Злокачественные новообразования, в частности, опухоли молочной железы - наличие прогестиновых рецепторов во многих злокачественных опухолях молочной железы наводит на мысль об использовании антипрогестинов для лечения метастазирования опухоли или предотвращении рецидивов, или начального развитие злокачественной опухоли.

6. Другие опухоли, такие как менингиома - эта опухоль мозговых оболочек, хотя не является злокачественной, приводит к смерти пациентов и невозможности нехирургического лечения.

7. Мужская контрацепция - антипрогестины могут влиять на жизнеспособность спермы, хотя, так или иначе, этот антипрогестативный эффект ставиться под сомнение, поскольку он может относиться к антиглюкокортикоидному действию этих соединений.

8. Антиэстрогенные эффекты - по крайней мере, некоторые антипрогестины препятствуют действию эстрогенов в некоторых испытаниях, но, очевидно, с помощью механизма, который не вовлекает классические гормональные рецепторы. Это открывает широкие возможности для их медицинского использования.

9. Антиглюкокортикоидные эффекты - этот побочные эффекты антипрогестинов, которые могут использоваться в некоторых случаях, таких как лечение синдрома Кушинга, и могут играть роль, например, при иммунных расстройствах. В других случаях эти эффекты желательно минимизировать.

Эффекты и использование агонистов прогестерона тщательно задокументированы. Кроме того, недавно показано, что некоторые соединения, структурно-подобные известным антипрогестинам, имеют сильную агонистическую активность в некоторых биологических системах (например, классические эффекты прогестина на неполовозрелую матку кролика в начальной-эстрагенной фазе цикла; сравни С.Е. Cook et al. Life Sciences, 52, 155-162 (1993)). Такие соединения представляют собой частичные агонисты клеточной рецепторной системы, которые связываются с сайтом, отличным от сайтов прогестина и антипрогестина (Wagner et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 8739-8744 (1996)). Таким образом, общий класс антипрогестинов может иметь подклассы, которые могут различаться по своему клиническому профилю.

Как правило, антипрогестативная активность связана с присутствием 11 -арильного заместителя на стероидном кольце вместе с ^4,9-3-кетонной или ⁴-3-кетонной группой. Однако было показано, что заместители на D-кольце стероида могут иметь заметное влияние на биологический профиль этих соединений (смотри выше). Ранние антипрогестины были замещены 17 -гидроксильной группой и различными 17 -заместителями. (Смотри например, Teutsch, Jean G.; Costerousse, Germain; Philibert, Daniel, and Deraedt, Roger. Новые стероиды. Патент США 4386085. 1983; Philibert, Daniel; Teutsch, Jean G.; Costerousse, Gennain, and Deraedt, Roger. 3-кето-19-нор- -4,9-стероиды. Патент США 4477445. 1983; Teutsch, Jean G.; Pantin, Germain; Costerousse, Saint-Maurice; Daniel Philibert; La Varenne Saint Hilaire; Roger Deraedt, inventors. Steroid derivatives. Roussel Uclaf, assignee. U.S. 4447424. 1984; Cook, С. Edgar, Tallent, C. Ray; Reel, Jerry R., и Wani, Mansukh С. 17 -(Замещенный-метил) -17 -гидрокси/этерифицированные гидроксистероиды и фармацевтические композиции, содержащие их. Патент США 4774236 (1988) и 4861763 (1989)). Затем было обнаружено, что 17 -ацетильная, 17 -ацилоксигруппа может также вызывать антипрогестативные эффекты (Cook, С. Edgar; Lee, Y.W.; Reel, Jerry R.; Wani, Mansukh C., Rector, Douglas. 11 -Замещенные прогестероновые аналоги. Патент США 4954490 (1990) и 5073548 (1991)), и были достаточно изучены различные перестановки этих обнаруженных заместителей. Однако, введение 16 -этильной группы или водородного заместителя в 17 -положение в 17 -ацильном ряду соединений приводит к агонистической или частичной агонистической активности (С.Е. Cook et al.. Life Sciences, 52, 155-162 (1993)). Таким образом, изменения в D-кольце стероида приводят к широкому разнообразию воздействий количеству эффектов на биологическую активность. В соответствие с этими недостатками существует необходимость в антипрогестиновых соединениях, которые демонстрировали бы более высокую специфичность.

Cook et al., патент США 5073548, сообщают о 17 -алкинил-11 -(замещенный фенил) -19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дионовых соединениях, но не иллюстрируют 17 -ацил-17 (-пропин-1-иловые соединения.

Cook et al., в одновременно поданном патенте США 09/035,949, зарегистрированным 16 марта, 1998, сообщают о 17 -ацил-11 -циклических аминофенилстероидах.

Поэтому целью настоящего изобретения являются новые и эффективные антагонисты прогестина (антипрогестины) и смеси, или частичные агонисты прогестина, способы медицинского применения у млекопитающих, включая людей, и способы их синтеза.

Несмотря на клиническую перспективу антипрогестинов, таких, которые описаны 1 ноября 1998, в США и других странах нет прогестиновых препаратов. Только один антипрогестиновый препарат одобрен и доступен для клинического использования в мире, и этот препарат, мифепристон, является основным при медицинском прерывании беременности. Множество факторов является причиной этой ситуации, но существует потребность в новых антипрогестативных препаратах, которые могут быть использованы при состояниях, описанных выше.

Поэтому целью настоящего изобретения является новые и эффективные антагонисты прогестинов (антипрогестины) и смесь, или частичные агонисты прогестина, и способы медицинского применения у млекопитающих, включая людей.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к группе новых 17 -ацил-17 -пропиниловых стероидов, которые характеризуются 11 -(4-замещенный фенил) замещением.

В соответствии с первым воплощением, настоящее изобретение относится к гормональным или негормональным стероидным соединением структуры I,

где R¹ представляет собой (CH₃)₂N-, CH₃NH-, NH₂-;

R² представляет собой СН₃-, СF₃-, HOCH₂-;

R³ представляет собой Н-, СН₃-, СН₃О-, СН₃СОО-;

R⁴ представляет собой Н-, СН₃-, F-, Cl-; и

Х представляет собой О, (Н,Н), NOH, NОСН₃,

и его фармацевтически приемлемые соли.

В соответствии с другим воплощением, настоящее изобретение относится к гормональным или негормональным стероидным соединениям структуры II,

где R⁵ представляет собой СН₃СО-, СН₃S-, СН₃S(О)-, СН₃S(O)₂-, СН₃О-;

R⁶ представляет собой СН₃-, СF₃-, HOCH₂-;

R⁷ представляет собой Н-, СН₃-, СН₃О-, СН₃СОО-;

R⁸ представляет собой Н-, СН₃-, F-, Сl-; и

Х представляет собой О, (Н,Н), NOH, NОСН₃,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Эти и другие объекты по настоящему изобретению стали возможны благодаря обнаружению, что 17 -ацил-17 -пропинил-11 -(4-замещенный фенил)стероиды демонстрируют исключительную агонистическую или антагонистическую гормональную активность.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СХЕМ

Более полное понимание изобретения и многих его сопутствующих преимуществ, станут более понятыми из следующего подробного описания, которое рассматривается вместе с прилагаемыми схемами, где:

Схема 1 представляет реакционную схему получения 17 -ацил-17 -пропинильного производного по настоящему изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ

Вышеуказанные соединения формулы I в частности включают соединения, которые замещены на кольце А в 3-положении двумя атомами водорода. Эти соединения, как полагают, подвергаются окислению in vivo в соответствующие карбонильные соединения.

В соответствие с одним воплощением, настоящее изобретение относится к гормональному или негормональному стероидному соединению структуры I,

где R¹ представляет собой (CH₃)₂N-, CH₃NH-, NH₂-;

R² представляет собой СН₃-, СF₃-, HOCH₂-;

R³ представляет собой Н-, СН₃-, СН₃О-, СН₃СОО-;

R⁴ представляет собой Н-, СН₃-, F-, Cl-; и

Х представляет собой О, (Н,Н), NOH, NОСН₃,

и их фармацевтически приемлемые соли.

В соответствии с другим воплощением, настоящее изобретение относится к гормональному или негормональному стероидному соединению структуры II,

где R⁵ представляет собой СН₃СО-, СН₃S-, СН₃S(О)-, СН₃S(O)₂-, СН₃О-;

R⁶ представляет собой СН₃-, СF₃-, HOCH₂-;

R⁷ представляет собой Н-, СН₃-, СН₃О-, СН₃СОО-;

R⁸ представляет собой Н-, СН₃-, F-, C1-; и

Х представляет собой О, (Н,Н), NOH, NОСН³,

и их фармацевтически приемлемые соли.

В объем настоящего изобретения входят, в частности, производные 17 -(1-пропинил) -11 -(4-аминофенил) -19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона формулы (III)

где R¹ представляет собой (CH₃)₂N-, СН₃NН-, NH₂-.

Особенно предпочтительным является соединение формулы (IV)

Соединения по настоящему изобретению могут также включать соль, образованную амином. Подходящие фармацевтически приемлемые соли известны специалистам в данной области и включают карбоксилаты, сульфаты, фосфаты и галогениды.

В контексте настоящего изобретения, группа R⁴ структуры I и R⁸ структуры II могут быть либо , либо стереохимической конфигурации.

Конкретные соединения формулы I представляют собой

1. 11 -(4-аминофенил)-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

2. 11 -(4-аминофенил)-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

3. 11 -(4-аминофенил)-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

4. 11 -(4-аминофенил)-21-метокси-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

5. 11 -(4-аминофенил)-21-метокси-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

6. 11 -(4-аминофенил)-21-метокси-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

7. 11 -(4-аминофенил)-21-метокси-3-оксимино-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

8. 11 -(4-аминофенил)-21-метокси-3-оксимино-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

9. 11 -(4-аминофенил)-21-метокси-3-оксимино-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

10. 11 -(4-аминофенил)-21-метокси-6-фтор-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

11. 11 -(4-аминофенил)-21-метокси-6-фтор-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

12. 11 -(4-аминофенил)-21-метокси-6-фтор-17 (-(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

13. 11 -(4-аминофенил)-21-метокси-6-фтор-3-оксимино-17 (-(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

14. 11 -(4-аминофенил)-21-метокси-6-фтор-3-оксимино-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

15. 11 -(4-аминофенил)-21-метокси-6-фтор-3-оксимино-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

16. 11 -(4-аминофенил)-21-метокси-6-метил-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

17. 11 -(4-аминофенил)-21-метокси-6-метил-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

18. 11 -(4-аминофенил)-21-метокси-6-метил-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

19. 11 -(4-аминофенил)-21-метокси-6-метил-3-оксимино-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

20. 11 -(4-аминофенил)-21-метокси-6-метил-3-оксимино-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

21. 11 -(4-аминофенил)-21-метокси-6-метил-3-оксимино-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

22. 11 -(4-аминофенил)-21-метил-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

23. 11 -(4-аминофенил)-21-метил-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

24. 11 -(4-аминофенил)-21-метил-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

25. 11 -(4-аминофенил)-21-метил-3-оксимино-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

26. 11 -(4-аминофенил)-21-метил-3-оксимино-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

27. 11 -(4-аминофенил)-21-метил-3-оксимино-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

28. 11 -(4-аминофенил)-21-метил-6-фтор-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

29. 11 -(4-аминофенил)-21-метил-6-фтор-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

30. 11 -(4-аминофенил)-21-метил-6-фтор-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

31. 11 -(4-аминофенил)-21-метил-6-фтор-3-оксимино-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

32. 11 -(4-аминофенил)-21-метил-6-фтор-3-оксимино-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

33. 11 -(4-аминофенил)-21-метил-6-фтор-3-оксимино-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

34. 11 -(4-аминофенил)-6,21-диметил-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

35. 11 -(4-аминофенил)-6,21-диметил-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

36. 11 -(4-аминофенил)-6,21-диметил-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

37. 11 -(4-аминофенил)-6,21-диметил-3-оксимино-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

38. 11 -(4-аминофенил)-6,21-диметил-3-оксимино-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

39. 11 -(4-аминофенил)-6,21-диметил-3-оксимино-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

40. 11 -(4-аминофенил)-3-оксимино-17 -(1-пропинил)-19норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

41. 11 -(4-аминофенил)-3-оксимино-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

42. 11 -(4-аминофенил)-3-оксимино-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

43. 11 -(4-аминофенил)-6-фтор-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

44. 11 -(4-аминофенил)-6-фтор-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

45. 11 -(4-аминофенил)-6-фтор-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

46. 11 -(4-аминофенил)-6-фтор-3-оксимино-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

47. 11 -(4-аминофенил)-6-фтор-3-оксимино-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

48. 11 -(4-аминофенил)-6-фтор-3-оксимино-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

49. 11 -(4-аминофенил)-6-метил-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

50. 11 -(4-аминофенил)-6-метил-17 -(3,33-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

51. 11 -(4-аминофенил)-6-метил-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

52. 11 -(4-аминофенил)-6-метил-3-оксимино-17 (-(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

53. 11 -(4-аминофенил)-6-метил-3-оксимино-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

54. 11 -(4-аминофенил)-6-метил-3-оксимино-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

55. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

56. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

57. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

58. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метокси-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

59. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метокси-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

60. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метокси-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

61. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метокси-3-оксимино-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

62. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метокси-3-оксимино-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

63. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метокси-3-оксимино-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

64. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метокси-6-фтор-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

65. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метокси-6-фтор-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

66. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метокси-6-фтор-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

67. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метокси-6-фтор-3-оксимино-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

68. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метокси-6-фтор-3-оксимино-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

69. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метокси-6-фтор-3-оксимино-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

70. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метокси-6-метил-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

71. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метокси-6-метил-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

72. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метокси-6-метил-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

73. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метокси-6-метил-3-оксимино-1 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

74. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метокси-6-метил-3-оксимино-1 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

75. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метокси-6-метил-3-оксимино-1 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

76. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метил-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

77. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метил-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

78. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метил-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

79. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метил-3-оксимино-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

80. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метил-3-оксимино-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

81. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метил-3-оксимино-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

82. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метил-6-фтор-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

83. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метил-6-фтор-17 -(3,33-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

84. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метил-6-фтор-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

85. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метил-6-фтор-3-оксимино-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

86. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метил-6-фтор-3-оксимино-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

87. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-21-метил-6-фтор-3-оксимино-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

88. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-6,21-диметил-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

89. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-6,21-диметил-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

90. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-6,21-диметил-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

91. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-6,21-диметил-3-оксимино-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

92. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-6,21-диметил-3-оксимино-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

93. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил)-6,21-диметил-3-оксимино-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

94. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-3-оксимино-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

95. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-3-оксимино-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

96. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-3-оксимино-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

97. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-6-фтор-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

98. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-6-фтор-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

99. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-6-фтор-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

100. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-6-фтор-3-оксимино-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

101. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-6-фтор-3-оксимино-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

102. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-6-фтор-3-оксимино-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

103. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-6-метил-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

104. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-6-метил-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

105. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-6-метил-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

106. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-6-метил-3-оксимино-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

107. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-6-метил-3-оксимино-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

108. 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-6-метил-3-оксимино-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

109. 11 -[4-(N-метиламино)фенил]-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

110. 11 -[4-(N-метиламино)фенил]-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

111. 11 -[4-(N-метиламино)фенил]-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

112. 11 -[4-(N-метиламино)фенил]-21-метокси-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

113. 11 -[4-(N-метиламино)фенил]-21-метокси-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

114. 11 -[4-(N-метиламино)фенил]-21-метокси-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

115. 11 -[4-(N-метиламино)фенил]-21-метокси-3-оксимино-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

116. 11 -[4-(N-метиламино)фенил]-21-метокси-3-оксимино-17 -(3,3,3-трифторпропил-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион; гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

118. 11 -[4-(N-метиламино)фенил]-21-метокси-6-фтор-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

119. 11 -[4-(N-метиламино)фенил]-21-метокси-6-фтор-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

120. 11 -[4-(N-метиламино)фенил]-21-метокси-6-фтор-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

121. 11 -[4-(N-метиламино)фенил]-21-метокси-6-фтор-3-оксимино-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4, 9-диен-3,20-дион;

122. 11 -[4-(N-метиламино)фенил]-21-метокси-6-фтор-3-оксимино-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

123. 11 -[4-(N-метиламино)фенил]-21-метокси-6-фтор-3-оксимино-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

124. 11 -[4-(N-метиламино)фенил]-21-метокси-6-метил-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

125. 11 -[4-(N-метиламино)фенил]-21-метокси-6-метил-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

126. 11 -[4-(N-метиламино)фенил]-21-метокси-6-метил-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

127. 11 -[4-(N-метиламино)фенил]-21-метокси-6-метил-3-оксимино-17 -(1-пропинил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

128. 11 -[4-(N-метиламино)фенил]-21-метокси-6-метил-3-оксимино-17 -(3,3,3-трифторпропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион;

129. 11 -[4-(N-метиламино)фенил]-21-метокси-6-метил-3-оксимино-17 -(3-гидроксипропин-1-ил)-19-норпрегна-4,9-диен 3,20-