Ингибиторы th2-дифференцировки

Ингибиторы th2-дифференцировки

Реферат

 

Изобретение относится к области медицины, может использоваться при лечении аллергических заболеваний и аутоиммунных заболеваний и касается фармацевтической композиции, предназначенной для применения в качестве ингибитора Th2-дифференцировки, включающей соединение формулы (I). Композиция обладает повышенной активностью. 3 с. и 11 з.п. ф-лы, 14 табл.

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к агентам, представляющим собой трициклические соединения, которые обладают способностью ингибировать дифференцировку Th0-клеток в Тh2-клетки.

Предпосылки создания изобретения

СD4⁺-хелперные Т-клетки (называемые ниже в настоящем описании Th-клетками), участвующие в возникновении аллергических заболеваний или аутоиммунных заболеваний, в зависимости от продуцируемых ими цитокинов разделяют на два типа, а именно, на тип I хелперных Т-клеток (называемых ниже в настоящем описании как Тh1-клетки) и тип II хелперных Т-клеток (называемых ниже в настоящем описании как Тh2-клетки). Тh1-клетки продуцируют IL-2, IFN-, TNF- и т.п., индуцируя тем самым клеточный иммунитет. С другой стороны, Тh2-клетки продуцируют IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 и т.п., индуцируя тем самым гуморальный иммунитет.

Th0-клетки, являющиеся общими предшественниками Th1-клеток и Th2-клеток, дифференцируются либо в Тh1-клетки, либо в Тh2-клетки в ответ на стимуляцию антигеном и затем созревают. Например, известно, что такая бактерия, как Bacillus tuberculosis, и такой вирус, как вирус гриппа, обладают способностью индуцировать дифференцировку с образованием Тh1-клеток, в то время как аллергены, такие как клещи и пыльца, индуцируют дифференцировку с образованием Тh2-клеток

В настоящее время опубликованы данные о том, что присутствие в организме Тh1-клеток и Тh2-клеток, имеющих различные функции, имеет существенное значение для предупреждения инфекции и возникновения аллергических заболеваний или аутоиммунных заболеваний, и имеется предположение о том, что ингибирование чрезмерной дифференцировки с образованием Тh2-клеток оказывает терапевтическое действие, направленное против аллергических заболеваний или аутоиммунных заболеваний, индуцируемых Тh2-клетками.

Соединения, имеющие каркас, аналогичный каркасу соединений по настоящему изобретению, и обладающие иммунносупрессорным действием или антиаллергическим действием, описаны, например, в WO 94/27980, WO 95/13067, WO 96/15123, WO 95/15318, WO 96/40659, WO 96/40143, WO 96/38412, WO 96/10012, WO 97/24356, WO 97/27181, WO 97/24324, WO 97/39999, WO 97/44333, WO 97/46524, WO 98/04508, WO 98/24766, WO 98/24782, WO 98/56785, FR 2301250, US 5593991, JP 47-7368 В, JP 51-91259 A, JP 8-3163 A, JP 9-124571 А, JP 9-71564 A, JP 9-124571 A, JP 11-79993 A, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, том 5, №18, стр.2143-2146 (1995), J. Med. Chem., 1974, том 17 и №11, 1177-1181.

Описание изобретения

Задачей настоящего изобретения является создание высокоэффективных ингибиторов Тh2-дифференцировки.

Объектами настоящего изобретения являются:

[1] Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в качестве ингибитора Тh2-дифференцировки, включающая соединение, представленное формулой (I):

где кольцо А, кольцо В и кольцо С каждое независимо друг от друга представляет собой необязательно замещенное ароматическое карбоциклическое кольцо или необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть сконденсировано с бензольным кольцом, и когда кольцо А, кольцо В и/или кольцо С представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероциклическое кольцо, W¹, W² и/или W³ обозначают связь,

Х обозначает простую связь, -О-, -СН₂-, -NR¹- (где R¹ обозначает водород, необязательно замещенный (низш.)алкил, (низш.)алкенил или (низш.)алкилкарбонил) или -S(O)_p-, где р обозначает целое число от 0 до 2;

Y обозначает водород, необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенную (низш.)алкоксигруппу, необязательно замещенный (низш.)алкенил, необязательно замещенный (низш.)алкинил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный (низш.)алкоксикарбонил, необязательно замещенный сульфамоил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил;

R¹ и Y вместе могут образовывать -(СН₂)_m-, -(СН₂)₂-Т-(СН₂)₂-, где Т обозначает О, S или NR’, -CR’=CH-CH=CR’-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-N=CH-, -C(=O)-O- (СН₂)_r-, -C(=O)-NR’-(CH₂)_r- или -C(=O)-NR’-N=CH-, где m равно 4 или 5, r равно 2 или 3 и R’ обозначает водород, (низш.)алкил или (низш.)алкенил;

Y может обозначает галоген, когда Х обозначает -СН₂- или –NR’- и Y может представлять собой необязательно замещенный (низш.)алкилсульфонил

или необязательно замещенный арилсульфонил, когда Х обозначает -О- или –NR¹-;

один из V¹ и V² обозначает простую связь, а другой обозначает -О-, -NH-, -ОСН₂-, -СН₂О-, -СН=СН-, -СС-, -CH(OR²)-, где R² обозначает водород или (низш.)алкил, -СО-, -NHchr³- или –chr₃NH-, где R³ обозначает водород или гидроксигруппу,

или его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[2] Фармацевтическая композиция, описанная в [1], предназначенная для применения в качестве ингибитора Тh2-дифференцировки, где Х обозначает -O- или –NR¹-, где R¹ обозначает водород, (низш.)алкил или (низш.)алкенил.

[3] Фармацевтическая композиция, описанная в [I], предназначенная для применения в качестве ингибитора Тh2-дифференцировки, где Y обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил или необязательно замещенный (низш.)алкенил.

[4] Фармацевтическая композиция, описанная в [I], предназначенная для применения в качестве ингибитора Тh2-дифференцировки, где оба V¹ и V² обозначают простые связи.

[5] Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в качестве ингибитора Тh2-дифференцировки, включающая соединение, представленное формулой (Ia):

где R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ каждый независимо друг от друга обозначает водород, галоген, гидроксигруппу, необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенную (низш.)алкокси-, карбоксигруппу или (низш.)алкоксикарбонил;

X¹ и X² каждый независимо друг от друга обозначает -О-, -СН₂- или -NH-;

Y¹ и Y² каждый независимо друг от друга обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арилалкил или необязательно замещенный (низш.)алкенил,

или его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[6] Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в качестве ингибитора Тh2-дифференцировки, включающая соединение, представленное формулой (Ib):

где кольцо С обозначает необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, включающее 1 или 2 гетероатома, и когда кольцо С представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, W³ обозначает связь и другие символы имеют значения, указанные в [5],

или его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[7] Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в качестве ингибитора Тh2-дифференцировки, включающая соединение, представленное формулой (Iс):

где кольцо А, кольцо В и кольцо С каждое независимо друг от друга обозначает необязательно замещенное бензольное кольцо или необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, и

когда кольцо А, кольцо В и/или кольцо С представляет собой необязательно замещенное 5-членное гетероциклическое кольцо, W¹, W² и/или W³ обозначает связь;

X¹ и Y¹ имеют значения, указанные в [5];

X³ обозначает -О- или -NH-;

R^a и R^b каждый независимо друг от друга обозначает водород, необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный (низш.)алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный (низш.)алкоксикарбонил или необязательно замещенный (низш.)алкилсульфонил, или они вместе образуют

R^cR^dC= или -(CR^eR^f)_s-;

R^c и R^d каждый независимо друг от друга обозначает водород, необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный (низш.)алкенил, необязательно замещенный (низш.)алкинил, необязательно замещенную (низш.)алкокси-, необязательно замещенную (низш.)алкилтио-, необязательно замещенную (низш.)алкенилокси-, необязательно замещенную (низш.)алкинилоксигруппу, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил или они вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкилиден;

R^e каждый независимо друг от друга обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси- или аминогруппу, и R^f каждый независимо друг от друга обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси- или аминогруппу;

n обозначает целое число от 0 до 2 и s обозначает целое число от 2 до 6, или его пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[8] Фармацевтическая композиция, описанная в [1], [2], [3], [4] или [7], предназначенная для применения в качестве ингибитора Тh2-дифференцировки, где кольцо А представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо.

[9] Фармацевтическая композиция, описанная в [1], [2], [3], [4] или [7], предназначенная для применения в качестве ингибитора Тh2-дифференцировки, где кольцо В представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо.

[10] Фармацевтическая композиция, описанная в [1], [2], [3], [4], [6] или [7], предназначенная для применения в качестве ингибитора Th2-дифференцировки, где кольцо С представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо, необязательно замещенное пиридиновое кольцо, необязательно замещенное пиримидиновое кольцо, необязательно замещенное пиридазиновое кольцо или необязательно замещенное пиразиновое кольцо.

[11] Фармацевтическая композиция, описанная в [5] или [6], предназначенная для применения в качестве ингибитора Тh2-дифференцировки, где один из R⁴ и R⁵ обозначает водород, гидроксигруппу или (низш.)алкил, а другой обозначает водород или галоген, и оба R⁶ и R⁷ обозначают атомы водорода.

[11-2] Фармацевтическая композиция, описанная в [5] или [6], предназначенная для применения в качестве ингибитора Тh2-дифференцировки, где один из R⁴ и R⁵ обозначает водород, а другой обозначает галоген, и оба R⁶ и R⁷ обозначают атомы водорода.

[12] Фармацевтическая композиция, описанная в [5] или [6], предназначенная для применения в качестве ингибитора Тh2-дифференцировки, где R⁸ и R¹¹ каждый независимо друг от друга обозначает водород, гидроксигруппу, (низш.)алкил или (низш.)алкоксикарбонил, и ⁹ и R¹⁰ каждый независимо друг от друга обозначает гидроксигруппу, (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппу или (низш.)алкоксикарбонил.

[13] Фармацевтическая композиция, описанная в [5], предназначенная для применения в качестве ингибитора Тh2-дифференцировки, где R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ каждый независимо друг от друга обозначает водород или галоген.

[14] Фармацевтическая композиция, описанная в [5] или [6], предназначенная для применения в качестве ингибитора Тh2-дифференцировки, где один из X¹ и X² обозначает -О-, а другой обозначает -NH-.

[15] Фармацевтическая композиция, описанная в [5] или [6], предназначенная для применения в качестве ингибитора Тh2-дифференцировки, где Y¹ и Y² каждый независимо друг от друга обозначает замещенный галогеном (низш.)алкил или необязательно замещенный галогеном (низш.)алкенил.

[16] Фармацевтическая композиция, описанная в [5] или [6], предназначенная для применения в качестве ингибитора Тh2-дифференцировки, где один из –X¹-Y¹ и –X²Y² обозначает прениламиногруппу, а другой обозначает пренилоксигруппу.

[17] Фармацевтическая композиция, описанная в [6] или [7], предназначенная для применения в качестве ингибитора Тh2-дифференцировки, которая представляет собой агент, обладающий терапевтическим и/или профилактическим действием в отношении аутоиммунного заболевания.

[18] Фармацевтическая композиция, описанная в любом из пунктов [1]-[16], предназначенная для применения в качестве ингибитора Тh2-дифференцировки, которая представляет собой агент, обладающий терапевтическим и/или профилактическим действием в отношении неспецифического язвенного колита, тяжелой псевдопаралитической миастении или люпус-нефрита.

[19] Способ лечения и/или предупреждения заболевания, вызываемого Th2-клетками или цитокинами, продуцируемыми Тh2-клетками, предусматривающий введение соединения, представленного формулой (I) согласно [1], или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

[20] Способ ингибирования дифференцировки Th0-клеток в Тh2-клетки, предусматривающий введение соединения, представленного формулой (I) согласно [1], или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

[21] Применение соединения, представленного формулой (I) согласно [1], или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения заболевания, вызываемого Тh2-клетками или цитокинами, продуцируемыми Тh2-клетками.

[22] Применение соединения, представленного формулой (I) согласно [1], или его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата для приготовления лекарственного средства, предназначенного для ингибирования дифференцировки Th0-клеток в Тh2-клетки.

Наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения

В контексте описания понятие “галоген” обозначает фтор, хлор, бром и йод. Наиболее предпочтительными являются фтор и хлор.

Понятие “(низш.)алкил” обозначает алкил с прямой или разветвленной цепью, имеющий 1-10, предпочтительно 1-8, более предпочтительно 1-6 и наиболее предпочтительно 1-3 атома углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-окстил, изооктил, н-нонил и н-децил.

Заместитель для “необязательно замещенного (низш.)алкила” может представлять собой, например, галоген; гидрокси-; (низш.)алкоксигруппу, которая может быть замещена (низш.)алкоксигруппой; ацил; ацилокси-; карбоксигруппу; (низш.)алкоксикарбонил; меркапто-; (низш.)алкилтио-; аминогруппу, которая может быть замещена гидроксигруппой, (низш.)алкилом или необязательно замещенным ацилом; иминогруппу, которая может быть замещена гидрокси-, (низш.)алкокси-, карбокси(низш.)алкокси-, арил(низш.)алкоксигруппой или 5- или 6-членным гетероциклилом; гидразоногруппу, которая может быть замещена карбамоилом или (низш.) алкоксикарбонилом; гидразиногруппу, которая может быть замещена (низш.)алкилом, (низш.)алкенилом, необязательно замещенным (низш.)алкилиденом или циклоалкилиденом; аминооксигруппу, которая может быть замещена (низш.)алкилом, (низш.)алкенилом, необязательно замещенным (низш.)алкилиденом или циклоалкилиденом; карбамоил, который может быть замещен (низш.)алкилом или аминогруппой; тиокарбамоил, который может быть замещен (низш.)алкилом; циклоалкил, который может быть замещен (низш.)алкилом или (низш.)алкоксигруппой; циклоалкенил, который может быть замещен (низш.)алкилом; цианогруппу; фенил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из ряда, включающего гидроксигруппу, (низш.)алкил, карбоксигруппу, (низш.)алкоксикарбонил или (низш.)алкоксигруппу; 5- или 6-членный гетероциклил, который может быть замещен (низш.)алкилом и который может быть сконденсирован с бензольным кольцом. Эти заместители могут присутствовать в одном или нескольких из любых возможных положений. Особенно предпочтительными заместителями являются галоген, гидрокси-; ацилоксигруппа; фенил, который может быть замещен (низш.)алкилом или (низш.)алкоксигруппой; или пиридил.

Алкильный фрагмент в понятиях "(низш.)алкоксигруппа", "(низш.)алкоксикарбонил", "(низш.)алкилсульфонил", "(низш.)алкилсульфонилокси-", "(низш.)алкилтио-", "(низш.)алкиламино-" и "(низш.)алкиленидиоксигруппа" имеет такое же значение, что и в описанном выше понятии "(низш.)алкил".

Заместитель для "необязательно замещенной (низш.) алкоксигруппы", "необязательно замещенного (низш.)алкоксикарбонила", "необязательно замещенного (низш.)алкилсульфонила" и "необязательно замещенной (низш.)алкилтиогруппы" может представлять собой, например, галоген; гидрокси-, (низш.)алкоксигруппу, которая может быть замещена ацилоксигруппой; ацил; ацилоксигруппу, которая может быть замещена гидрокси- или карбоксигруппой; карбоксигруппу; (низш.)алкоксикарбонил; (низш.)алкилтиогруппу; аминогруппу, которая может быть замещена (низш.)алкилом; фенил, который может быть замещен (низш.)алкилом или (низш.)алкоксигруппой; гетероциклил; гетероциклилкарбонилоксогруппу. Эти заместители могут присутствовать в одном или нескольких из любых возможных положений.

Понятие "(низш.)алкилиден" обозначает двухвалентную углеводородную группу, имеющую 1-10, предпочтительно 1-6, более предпочтительно 1-3 атома углерода, типичными примерами которой являются метилиден, этилиден, пропилиден, изопропилиден, бутилиден, пентилиден, гексилиден, гептилиден, октилиден, нонилиден и децилиден.

Заместитель для "необязательно замещенного (низш.)алкилидена" может представлять собой, например, необязательно замещенный (низш.)алкенил, необязательно замещенную (низш.)алкокси-, необязательно замещенную (низш.)алкилтиогруппу, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероциклил. Предпочтительными заместителями являются (низш.)алкенил, (низш.)алкоксигруппа, циклоалкил, фенил или 5- или 6-членный гетероциклил. Эти заместители могут присутствовать в одном или нескольких из любых возможных положений.

Понятие "(низш.)алкенил" обозначает алкенил с прямой или разветвленной цепью, имеющий одну или несколько двойных связей в любых положениях и 2-10, предпочтительно 2-8, более предпочтительно 3-6 атомов углерода. Типичными примерами могут служить винил, пропенил (2-пропенил, изопропенил и т.п.), бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил и деценил.

Заместители для "необязательно замещенного (низш.)алкенила" представляют собой такие же заместители, что и для описанной выше "необязательно замещенной (низш.)алкоксигруппы". (Низш.)алкенил может быть замещен этими заместителями в одном или нескольких из любых возможных положений. Предпочтительными группами являются группа, замещенная галогеном, или незамещенная группа.

(Низш.)алкенильный фрагмент в понятиях "(низш.)алкенилоксигруппа", "(низш.)алкенилоксикарбонил" и "(низш.)алкениламиногруппа" имеет такое же значение, что и для описанных выше понятий "(низш.)алкенил".

Заместитель для "необязательно замещенной (низш.)алкенилоксигруппы", "необязательно замещенного (низш.)алкенилоксикарбонила" и "необязательно замещенной (низш.)алкенилтиогруппы" имеет те же значения, что и заместитель для описанной выше "необязательно замещенной (низш.)алкоксигруппы". Эти заместители могут присутствовать в одном или нескольких из любых возможных положений.

Понятие "(низш.)алкинил" обозначает алкинил с прямой или разветвленной цепью, имеющий 2-10, предпочтительно 2-8 и более предпочтительно 3-6 атомов углерода, типичными примерами которого являются этинил, пропинил (2-пропинил и т.п.), бутинил (2-бутинил и т.п.), пентенил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил и децинил. Любая из этих групп имеет одну или несколько тройных связей в любых возможных положениях и необязательно содержит одну или несколько двойных связей.

Заместитель для "необязательно замещенного (низш.)алкинила" имеет такие же значения, что и заместитель для описанной выше "необязательно замещенной (низш.)алкоксигруппы". Эти заместители могут присутствовать в одном или нескольких из любых возможных положений.

Понятие "ацил" обозначает алифатический ацил с прямой или разветвленной цепью, имеющий 1-20, предпочтительно 1-15, более предпочтительно 1-8, еще более предпочтительно 1-6 и наиболее предпочтительно 1-4 атома углерода, алициклический ацил, имеющий 4-9, предпочтительно 4-7 атомов углерода, и ароил. Типичными примерами являются формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, пивалоил, гексаноил, акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил, циклопропилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклооктилкарбонил и бензоил.

Понятие “ароил” обозначает ароматический карбоциклический карбонил и ароматический гетероциклилкарбонил.

Заместитель для "необязательно замещенного ацила" имеет такие же значения, что и заместитель для "необязательно замещенной (низш.)алкоксигруппы", при этом алициклический ацил и ароил могут, кроме того, содержать в качестве своих заместителей (низш.)алкил. Эти заместители могут присутствовать в одном или нескольких из любых возможных положений. Особенно предпочтительным заместителем является галоген.

Ацильный фрагмент в “ацилоксигруппе” имеет такое же значение, что и для описанного выше “ацила”. Заместитель для “необязательно замещенной ацилоксигруппы” также имеет такое же значение, что и для описанного выше “необязательно замещенного ацила”, при этом указанные заместители могут присутствовать в одном или нескольких из любых возможных положений.

Понятие “(низш.)алкилкарбонил” обозначает алифатический ацил, имеющий 2-4 атома углерода, такой как ацетил, пропионил, бутирил и изобутирил. Особенно предпочтительным является ацетил.

Понятие “циклоалкил” обозначает карбоциклическую группу, имеющую 3-6 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Заместителями для “необязательно замещенного циклоалкила” могут являться, например, (низш.)алкил, галоген, гидрокси-, карбоксигруппа, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алкокси-, (низш.)алкилендиокси-, иминогруппа, которые могут быть замещены (низш,)алкоксигруппой, арилом или 5- или 6-членным гетероциклилом в одном или нескольких из любых возможных положений.

Понятие “циклоалкенил” обозначает группу, имеющую одну или несколько двойных связей в любом положении описанного выше циклоалкильного кольца, типичными примерами которой являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогексадиенил.

Заместители для “необязательно замещенного циклоалкенила” представляют собой такие же заместители, что и для описанного выше “циклоалкила”. Эти заместители могут присутствовать в одном или нескольких из любых возможных положений.

Понятие “циклоалкилиден” обозначает двухвалентную карбоциклическую группу, имеющую 3-6 атомов углерода, такую как циклопропилиден, циклобутилиден, циклопентилиден и циклогексилиден.

Заместители для “необязательно замещенного циклоалкилидена” представляют собой такие же заместители, что и для описанного выше “циклоалкила”, при этом указанные заместители могут присутствовать в одном или нескольких из любых возможных положений. Предпочтительным является незамещенный циклоалкилиден.

Заместитель для “необязательно замещенной аминогруппы” может представлять собой, например, необязательно замещенный (низш.)алкил (заместителями для которого могут быть (низш.)алкоксигруппа, циклоалкил, необязательно замещенная аминогруппа (заместителем которой может быть ароил, который может быть замещен ацилокси(низш.)алкоксигруппой), необязательно замещенный арил (заместителями которого могут быть (низш.)алкил, (низш.)алкоксигруппа, (низш.)алкоксикарбонил), или гетероциклил); (низш.)алкенил; (низш.)алкинил; циклоалкил; арил, который может быть замещен (низш.)алкилом, карбоксигруппой, ацилом или (низш.)алкоксикарбонилом; сульфамоил, который может быть замещен (низш.)алкилом; необязательно замещенный (низш.)алкоксикарбонил (заместителями для которого могут быть галоген, ацилокси-, гидроксизамещенная ацилокси-, карбоксизамещенная ацилокси- или гетероциклилкарбонилоксигруппа); (низш.)алкилсульфонил и т.п. Эти заместители могут присутствовать в одном или нескольких из любых возможных положений.

Понятие “необязательно замещенный карбамоил” обозначает карбамоил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил и т.п.

Понятие “необязательно замещенный сульфамоил” обозначает сульфамоил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из ряда, включающего (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил и т.п.

Понятие “ароматическое карбоциклическое кольцо” обозначает моноциклическое или полициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, такое как бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, антраценовое кольцо и фенантреновое кольцо. Особенно предпочтительным является бензольное кольцо. “Ароматическое карбоциклическое кольцо” может быть также сконденсировано с одним или несколькими другими карбоциклическими кольцами и, таким образом, включает индановое кольцо, инденовое кольцо и дигидронафталиновое кольцо. Понятие “арил” обозначает группу, образованную путем удаления одного атома водорода из моноциклического или полициклического ароматического карбоциклического кольца, такого как фенил, нафтил, антрил и фенантрил. Особенно предпочтительным является фенил. “Арил” может быть сконденсирован с одним или несколькими другими карбоциклическими кольцами и может иметь в карбоциклическом кольце связь, с помощью которой осуществляется конденсация. Примерами являются инданил, инденил и дигидронафтил.

Заместитель для “необязательно замещенного ароматического карбоциклического кольца” и “необязательно замещенного арила” может представлять собой, например, галоген; гидроксигруппу; (низш.)алкил, который может быть замещен галогеном или карбоксигруппой; (низш.)алкоксигруппу, которая может быть замещена галогеном, арилом, гетероарилом или (низш.)алкоксигруппой; (низш.)алкенил; (низш.)алкинил; циклоалкил; (низш.)алкенилокси-; (низш.)алкинилокси-; циклоалкоксигруппу; ацил; ацилокси-; карбоксигруппу; (низш.)алкоксикарбонил; (низш.)алкенилоксикарбонил; (низш.)алкилтио-; (низш.)алкинилтио-; аминогруппу, которая может быть замещена (низш.)алкилом, циклоалкил(низш.)алкилом, арил(низш.)алкилом, гетероарил(низш.)алкилом, (низш.)алкенилом, циклоалкилом, ацилом, который необязательно замещен галогеном, (низш.)алкоксикарбонилом или (низш.)алкилсульфонилом; гидразиногруппу, которая может быть замещена (низш.)алкилом, (низш.)алкенилом, необязательно замещенным (низш.)алкилиденом или циклоалкилиденом; аминооксигруппу, которая может быть замещена (низш.)алкилом, (низш.)алкенилом, необязательно замещенным (низш.)алкилиденом или циклоалкилиденом; гуанидино-; нитрогруппу; (низш.)алкилсульфонил; дигидроксиборил; (низш.)алкилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещена галогеном; арилсульфонил; арилсульфонилоксигруппу; арил; или 5- или 6-членную гетероциклическую группу. Эти заместители могут присутствовать в одном или нескольких из любых возможных положений. Примерами предпочтительных заместителей являются галоген; гидроксигруппа; (низш.)алкил, который может быть замещен галогеном; (низш.)алкоксигруппа, которая может быть замещена арилом или (низш.)алкоксигруппой, (низш.)алкенилокси-; ацилокси-; (низш.)алкилтио-; аминогруппа, которая может быть замещена (низш.)алкилом, (низш.)алкенилом, ацилом, который необязательно замещен галогеном или (низш.)алкилсульфонилом; нитрогруппа, (низш.)алкилсульфонил; (низш ) алкилсульфонилоксигруппа, которая может быть замещена галогеном, или арилсульфонилоксигруппа.

Арильный фрагмент для “арилсульфонила” и “арилсульфонилоксигруппы” имеет такое же значение, что и для описанного выше “арила”, при этом особенно предпочтительным является фенил.

Заместитель для “необязательно замещенного арилсульфонила” имеет такие же значения, что и для описанного выше “необязательно замещенного арила”, и он может присутствовать в одном или нескольких из любых возможных положений. Особенно предпочтительной является незамещенная группа.

Понятие “5- или 6-членное гетероциклическое кольцо” обозначает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1 или несколько гетероатомов, выбранных из О, S и N, и оно обычно может представлять собой ароматическое гетероциклическое кольцо, такое как пиррольное, имидазольное, пиразольное, пиридиновое, пиридазиновое, пиримидиновое, пиразиновое, триазольное, триазиновое, изоксазольное, оксазольное, оксадиазольное, изотиазольное, тиазольное, тиадиазольное, фурановое и тиофеновое кольцо, а также неароматическое гетероциклическое кольцо, такое тетрагидропирановое, дигидропиридиновое, дигидропиридазиновое, дигидропиразиновое, диоксановое, оксатиолановое, тиановое, пирролидиновое, пирролиновое, имидазолидиновое, имидазолиновое, пиразолидиновое, пиразолиновое, пиперидиновое, пиперазиновое и морфолиновое кольцо.

Предпочтительными “5- или 6-членными гетероциклическими кольцами”, представителями которых являются кольцо А, кольцо В или кольцо С, являются пиридиновое кольцо и пиримидиновое кольцо, каждое из которых содержит связь в положениях 2 и 5 соответственно.

Понятие “5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два гетероатома” включает в качестве “5- или 6-членного гетероциклического кольца” ароматическое гетероциклическое кольцо, такое как пиррольное, имидазольное, пиразольное, пиридиновое, пиридазиновое. Пиримидиновое, пиразиновое, изоксазольное, оксазольное, изотиазольное, тиазольное, фурановое и тиофеновое кольцо, а также неароматическое гетероциклическое кольцо, такое как диоксановое, оксатиолановое, тиановое, дигидропиридиновое, пирролидиновое, пирролиновое, имидазолидиновое, имидазолиновое, пиразолидиновое, пиразолиновое, пиперидиновое, пиперазиновое и морфолиновое кольцо. Особенно предпочтительным является ароматическое гетероциклическое кольцо.

“5- или 6-членная гетероциклическая группа”, которую обозначают Y и Y’, предпочтительно представляет собой 4-пиридил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 1,2-дигидропиридин-5-ил, 2,3-дигидропиридазин-6-ил, 1,2-дигидропиразин-5-ил и т.п.

“5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть сконденсировано с бензольным кольцом” может представлять собой, например, индольное, изоиндольное, бензимидазольное, индазольное, циннолиновое, фталазиновое, хиназолиновое, бензизоксазольное, бензоксазольное, бензоксадиазольное, бензотиазольное, бензизотиазольное, бензофурановое, бензотиофеновое, бензотриазольное, изобензофурановое, индолиновое, изоиндолиновое и хроменовое кольцо. Каждое из них может содержать связь в сконденсированном гетероциклическом кольце.

Заместитель в “необязательно замещенном 5- или 6-членном гетероциклическом кольце” и в “необязательно замещенном 5- или 6-членном гетероциклическом кольце, которое может быть сконденсировано с бензольным кольцом” может представлять собой, например, галоген; гидроксигруппу; (низш.)алкил, который может быть замещен гидрокси- или ацилоксигруппой; (низш.)алкоксигруппу, которая может быть замещена галогеном, арилом или 5- или 6-членной гетероциклической группой; (низш.)алкенил; (низш.)алкенилоксигруппу; (низш.)алкинил; (низш.)алкинилокси-; ацилокси-; карбоксигруппу; (низш.)алкоксикарбонил; меркапто-; (низш.)алкилтио-; (низш.)алкенилтио-; аминогруппу, которая может быть моно- или дизамещенной галогеном, необязательно замещенным (низш.)алкилом (заместителем которого является циклоалкил или 5- или 6-членная гетероциклическая группа), ацилом, который необязательно может быть замещен галогеном, (низш.)алкенилом, циклоалкилом или (низш.)алкилсульфонилом; иминогруппу, которая может быть замещена (низш.)алкилсульфонилом; гидразиногруппу, которая может быть замещена (низш.)алкилом, (низш.)алкенилом, необязательно замещенным (низш.)алкилиденом или циклоалкилиденом; аминооксигруппу, которая может быть замещена (низш.)алкилом, (низш.)алкенилом, необязательно замещенным (низш.)алкилиденом или циклоалкилиденом; нитрогруппу; (низш )алкилсульфонил; арил; 5- или 6-членную гетероциклическую группу; оксогруппу; или оксид, при этом каждый из заместителей может присутствовать в одном или нескольких из любых возможных положений

Хотя заместитель для “необязательно замещенного 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома” имеет такие же значения, которые описаны выше, предпочтительным кольцом является кольцо, замещенное (низш.)алкилом, или незамещенное кольцо.

Выражение “когда кольцо А, кольцо В и/или кольцо С представляют собой необязательно замещенное 5-членное гетероциклическое кольцо, W¹, W² и/или W³ обозначает связь" означает, что когда кольцо А обозначает 5-членное гетероциклическое кольцо, W¹ обозначает связь, указывающую положения, в которых V¹ и Х присоединены к кольцу А, как это показано с помощью формулы:

Аналогично этому, когда кольцо В или кольцо С представляет собой 5-членное гетероциклическое кольцо, W² или W³ обозначает связь, указывающую положения, в которых присоединены V¹ и V², как это показано с помощью формулы:

или

Каждый из X, V¹ и V² может быть непосредственно присоединен к гетероатому, входящему в состав кольца А, кольца В и кольца С соответственно.

Выражение "R^a и R^b вместе образуют -(CR^eR^f)_s-" обозначает, что R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное насыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо, представляющее собой, например, необязательно замещенный азиридин, необязательно замещенный азетидин, необязательно замещенный пирролидин, необязательно замещенный пиперидин и необязательно замещенный пергидроазепин (в данном случае заместитель представляет собой (низш.)алкил, (низш.)алкокси- или аминогруппу). Каждый из нескольких R^e и R^f независимо друг от друга обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси- или аминогруппу, и они обычно включают -(СН₂)₂-, -(СН₂)₃-, -СН(Ме)(СН₂)₃-, -СН₂СН(ОМе)(СН₂)₃-, -(СН₂)₃СН(NН₂)(СН₂)₂- и т.п.

Ингибиторы Тh2-дифференцировки по изобретению могут включать фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I). Такая фармацевтически приемлемая соль может представлять собой, например, соль минеральной кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, фтористоводородная кислота и бромистоводородная кислота; соль органической кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и янтарная кислота; соль органического основания, такого как аммоний, триметиламмоний и триэтиламмоний; соль щелочного металла, такого как натрий и калий, а также соль щелочно-земельного металла, такого как кальций и магний.

Ингибиторы Тh2-дифференцировки по изобретению включают сольваты (предпочтительно гидраты) соединения формулы (I). Такой сольват может, например, представлять собой сольват с органическим растворителем или водой. Когда образуется гидрат, то может быть включено необходимое количество молекул воды.

Ингибиторы Тh2-дифференцировки по изобретению включают все стереоизомеры (например, атропический изомер и т.п.) соединения формулы (I).

Хотя ингибирующим действием в отношении Тh2-дифференцировки обладает любое соединение формулы (I), ниже перечислены наиболее предпочтительные соединения.

Соединения формулы (I), где:

1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ароматическое карбоциклическое к