Способ модулирования функции серин/треонин протеинкиназы соединением на основе азабензимидазола, способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, способ профилактики или лечения патологических состояний в организме, соединение на основе азабензимидазола, способ его синтеза и фармацевтическая композиция

Патент 2230553

Авторы

Классы МПК

Реферат

Изобретение относится к области медицины и органической химии и касается новых производных азабензимидазола формулы I, II или III, модулирующих функции серин/треонин протеинкиназ, способам модулирования функции серин/треонин протеинкиназ, способу идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, способ лечения связанных с серин/треонин протеинкиназой патологических состояний с помощью указанных соединений, способу синтеза указанных на основе соединений формулы I, II или III. Соединения обеспечивают эффективное модулирование функции серин/треонин протеинкиназ и снижают количество побочных эффектов при лечении соответствующих заболеваний. 6 с. и 26 з.п. ф-лы, 5 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Следующее описание предпосылок создания изобретения предназначено для объяснения изобретения и не может рассматриваться как предшествующий уровень техники.

Трансдукция клеточных сигналов - фундаментальный механизм, посредством которого внешние воздействия, регулирующие разнообразные процессы в клетке, передаются внутрь клетки. Одним из ключевых биохимических механизмов трансдукции сигнала является обратимое фосфорилирование белков, которое позволяет регулировать активность зрелых белков путем изменения их структуры и функции.

Наиболее охарактеризованные протеинкиназы эукариот фосфорилируют белки по гидроксигруппам остатков серина, треонина и тирозина. Эти киназы подразделяются в основном на две группы - специфично фосфорилирующие остатки серина и треонина и специфично фосфорилирующие остатки тирозина. Некоторые киназы относятся к ферментам с двойной специфичностью, они способны фосфорилировать как остаток тирозина, так и остатки серина/треонина.

Протеинкиназы характеризуют также по локализации в клетке.

Некоторые киназы являются трансмембранными рецепторными белками, способными связывать лиганды на внешней стороне клеточной мембраны. Связывание лигандов ведет к изменению каталитической активности рецепторной протеинкиназы. Другие киназы являются нерецепторными белками и не имеют трансмембранного домена. Эти нерецепторные протеинкиназы могут присутствовать в различных отделах клетки от внутренней стороны клеточной мембраны до клеточного ядра.

Многие киназы включены в регуляторный каскад, где их субстратами могут быть другие киназы, активность которых регулируется путем их фосфорилирования. В конечном счете активность последующего эффектора модулируется фосфорилированием в результате активации такого пути.

Семейство серин/треонин протеинкиназ включает такие ферменты, которые регулируют многие стадии сигнального каскада, включая каскады, контролирующие клеточный рост, миграцию и дифференциацию клеток, генную экспрессию, мышечное сокращение, метаболизм глюкозы, биосинтез белка и регуляцию клеточного цикла.

Примером нерецепторной протеинкиназы, фосфорилирующей белки-мишени по остаткам серина и треонина, является RAF (киназа быстро увеличивающейся фибросаркомы). RAF модулирует каталитическую активность других протеинкиназ, таких как протеинкиназа, которая фосфорилирует и тем самым активирует митоген-активируемую протеинкиназу (МАРК). Собственно RAF активируется заякоренным на мембране белком RAS, который в свою очередь активируется в ответ на активацию лигандами рецепторных тирозин протеинкиназ, таких как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR). О важной роли RAF в регуляции клеточных процессов свидетельствуют данные о том, что измененные формы RAF могут вызвать развитие онкологического заболевания в организме. Данные о значении RAF в развитии злокачественных опухолей приводятся в статье Monia с соавт., Nature Medicine, 2, 668 (1996), полностью включенной в описание в качестве ссылки, включая все фигуры и таблицы.

Уровень техники

В поисках новых способов лечения онкологических заболеваний и др. заболеваний специалисты в области химии и биохимии создали, синтезировали и испытали соединения, которые ингибируют функцию протеинкиназ. Некоторые низкомолекулярные органические соединения составляют класс соединений, которые модулируют функцию протеинкиназ. Примерами соединений, которые согласно опубликованным данным ингибируют функцию протеинкиназ, являются бис-моноциклические, бициклические или гетероциклические арилсодержащие соединения (PCTWO 92/20642), производные винилен-азоиндола (РСТ WO 94/14808), 1-циклопропил-4-пиридилхинолоны (патент США № 5330992), соединения ряда стирила (патент США № 5217999), стирил-замещенные пиридилы (патент США № 5302606), некоторые производные хиназолина (заявка на выдачу европейского патента № 0566266 A1), селеноиндолы и селениды (РСТ WO 94/03427), трициклические полигидроксильные соединения (РСТ WO 92/21660) и соединения на основе бензилфосфоновой кислоты (РСТ WO 91/15495).

Соединения, которые могут проходить через клеточные мембраны и проявляют устойчивость к кислотному гидролизу, обладают значительным преимуществом как лекарственные средства, так как становятся биодоступными после перорального введения. Однако многие из этих ингибиторов обладают слабой ингибирующей активностью в отношении протеинкиназ. Кроме того, они могут ингибировать многие другие протеинкиназы и, следовательно, при использовании в качестве лекарственных средств будут вызывать множество побочных эффектов.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение частично относится к способам модуляции функции серин/треонин протеинкиназ соединениями на основе азабензимидазола. Способы включают клетки, экспрессирующие серин/треонин протеинкиназу, такую как RAF. Кроме того, в заявке описываются способы профилактики и лечения патологических состояний организма, связанных с серин/треонин протеинкиназой, с использованием соединения по изобретению. Более того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения, идентифицированные способами по изобретению.

1. Способы тестирования соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы

Способы по настоящему изобретению обеспечивают средства для модулирования функций как рецепторных, так и плазматических серин/треонин протеинкиназ. Эти способы обеспечивают средства модулирования ферментов как in vitro, так и in vivo. Для применения in vitro способы по изобретению частично относятся к способу идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназ.

Таким образом, первым аспектом изобретения является способ модулирования функции серин/треонин протеинкиназы соединением на основе азабензимидазола. Азабензимидазол по выбору замещен соответствующими группами. Способ включает контактирование клеток, экспрессирующих серин/треонин протеинкиназу, с соединением по изобретению.

Термин "функция" означает роль, выполняемую серин/треонин протеинкиназой в клетке. Семейство серин/треонин протеинкиназ включает ферменты, регулирующие многие стадии сигнальных каскадов, включая каскады, контролирующие клеточный рост, миграцию и дифференциацию клеток, генную экспрессию, мышечное сокращение, метаболизм глюкозы, биосинтез белка и регуляцию клеточного цикла.

Термин "модулирует" означает свойство соединения изменять функцию протеинкиназы. Модулятор предпочтительно активирует каталитическую активность протеинкиназы, более предпочтительно активирует или ингибирует каталитическую активность протеинкиназы в зависимости от концентрации соединения, воздействующего на протеинкиназу или наиболее предпочтительно ингибирует каталитическую активность протеинкиназы.

Термин "каталитическая активность", используемый в данном тексте, означает скорость, с которой протеинкиназа фосфорилирует субстрат. Каталитическую активность можно определить, например, по количеству субстрата, превратившегося в продукт, как функцию времени.

Фосфорилирование субстрата происходит в активном центре протеинкиназы. Обычно активный центр представляет собой полость (в белковой глобуле), в которой субстрат связывается с протеинкиназой и фосфорилируется.

Термин "субстрат", используемый в данном тексте, относится к молекуле, фосфорилируемой серин/треонин протеинкиназой. Предпочтительно субстрат является пептидом, более предпочтительно белком. В отношении протеинкиназы RAF предпочтительным субстратом является МЕК (митоген и внеклеточная регуляторная киназа), а субстратом МЕК является МАРК.

Термин "активирует" означает усиление клеточной функции протеинкиназы. Предпочтительной функцией протеинкиназы является взаимодействие с природным связывающим партнером, наиболее предпочтительно каталитическая активность.

Термин "ингибирует" означает снижение клеточной функции протеинкиназы. Предпочтительной функцией протеинкиназы является взаимодействие с природным связывающим партнером, наиболее предпочтительно каталитическая активность.

Термин "модулирует" также означает изменение функции протеинкиназы путем увеличения или уменьшения вероятности образования комплекса между протеинкиназой и природным связывающим партнером. Предпочтительно модулятор увеличивает вероятность образования комплекса между протеинкиназой и природным связывающим партнером, более предпочтительно увеличивает или уменьшает вероятность образования комплекса между протеинкиназой и природным связывающим партнером в зависимости от концентрации соединения, воздействующего на протеинкиназу, наиболее предпочтительно снижает вероятность образования комплекса между протеинкиназой и природным связывающим партнером.

Термин "комплекс" означает агрегат, по крайней мере, из двух молекул. связанных друг с другом. Трансдуцирующие сигнал комплексы часто содержат, по крайней мере, две связанные друг с другом молекулы белка. Например, субъединицы рецепторной протеинкиназы, GRB2, 80S, RAF и RAS собираются в трансдуцирующий сигнал комплекс в ответ на митогенный лиганд.

Термин "природный связывающий партнер" означает полипептиды, которые связываются с протеинкиназой в клетках. Природный связывающий партнер может выполнять функцию усиления сигнала в процессе трансдукции сигнала протеинкиназой. Изменение взаимодействия протеинкиназы с природным связывающим партнером может проявляться как увеличение или уменьшение вероятности того, что это взаимодействие произойдет, или как увеличение или уменьшение концентрации комплекса протеинкиназа/природный связывающий партнер.

Природный связывающий партнер протеинкиназы связывается с высоким сродством с внутриклеточным фрагментом протеинкиназы. Высокое сродство означает константу равновесия порядка 10^-6 или менее. Кроме того, природный связывающий партнер может также кратковременно взаимодействовать с внутриклеточным фрагментом протеинкиназы и модифицировать ее за счет химической реакции. Природные связывающие партнеры протеинкиназы выбирают из группы, которая включает (но не ограничивается перечисленным) SRC гомологичный домен 2 (SH2) или домен 3 (SH3), другие фосфорилтирозин-связывающие домены (РТВ), гуаниннуклеотид обменные факторы, протеинфосфатазы и другие протеинкиназы. Способы определения изменений взаимодействия протеинкиназы с природными связывающими партнерами хорошо известны в данной области техники.

Термин "серин/треонин протеинкиназа" означает фермент, аминокислотная последовательность которого, по крайней мере, на 10% идентична другим ферментам, фосфорилирующим белки по остаткам серина и треонина. Серин/треонин протеинкиназа катализирует присоединение фосфатной группы к белкам по остаткам серина и треонина. Серин/треонин протеинкиназы могут существовать в форме мембранно-связанных белков, а также в форме плазматических белков.

Термин "контактирование", используемый в данном тексте, означает смешивание раствора, содержащего соединение на основе азабензимидазола по изобретению, с жидкой средой для культивирования клеток согласно способу. Раствор, содержащий соединение по изобретению, может также включать другой компонент, такой как диметилсульфоксид (ДМСО), который способствует поглощению клетками соединения или соединений на основе азабензимидазола. Раствор, содержащий соединение на основе азабензимидазола, может быть добавлен в среду для культивирования клеток с помощью любого дозирующего устройства, такого как пипетка или шприц.

Термин "соединение на основе азабензимидазола" относится к органическому замещенному азабензимидазольному соединению.

Соединения на основе азабензимидазола представлены общей формулой:

Термин "замещенный", используемый в данном тексте, относится к соединению на основе азабензимидазола, которое является производным с любым числом заместителей.

Предпочтительным вариантом воплощения изобретения является способ модулирования функции серин/треонин протеинкиназы, в котором протеинкиназа означает RAF.

RAF протеинкиназа фосфорилирует белки-мишени по остаткам серина или треонина. Одним из таких белков является протеинкиназа (МЕК), которая фосфорилирует и в результате активирует митоген-активируемую протеинкиназу (МАРК). Собственно RAF активируется гидролизующим гуанинтрифосфат мембранным ферментом RAS в ответ на активацию митогенами рецепторных тирозин протеинкиназ, таких как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR).

Способы по изобретению позволяют обнаруживать соединения, которые модулируют функцию протеинкиназы RAF в клетках. RAF фосфорилирует протеинкиназу МЕК, которая в свою очередь фосфорилирует митоген-активируемую протеинкиназу (МАРК). Способы анализа, которые позволяют определить уровни фосфорилирования протеинкиназы МЕК ферментом RAF, являются недостаточно чувствительными в связи с очень низким уровнем фосфорилирования МЕК. С целью повышения чувствительности метода согласно способу по изобретению контролируют фосфорилирование двух ферментов МЕК и МАРК. Сигнал фосфорилирования МАРК усиливает сигнал фосфорилирования МЕК и позволяет определить уровень RAF-зависимого фосфорилирования с помощью аналитического метода, такого как иммуноферментный анализ. Кроме того, способ анализа по изобретению выполняется с высокой производительностью, что позволяет за короткий период времени анализировать множество соединений.

Другим аспектом изобретения является способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, включающий такие стадии контактирования клеток, экспрессирующих серин/треонин протеинкиназу, с соединением, и мониторинг эффекта на клетки.

Термин "мониторинг" означает наблюдение за эффектом, полученным после добавления испытуемого соединения к клеткам согласно изобретению. Результат может проявляться в форме изменения клеточного фенотипа, пролиферации, каталитической активности протеинкиназы или взаимодействия между протеинкиназой и природным связывающим партнером.

Термин "эффект" означает изменение или отсутствие изменения клеточного фенотипа или клеточной пролиферации. "Эффект" также означает изменение или отсутствие изменения каталитической активности протеинкиназы. "Эффект" также означает изменение или отсутствие изменения взаимодействия между протеинкиназой и природным связывающим партнером.

Предпочтительным вариантом воплощения изобретения является способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, в котором эффектом является изменение или отсутствие изменения клеточного фенотипа.

Термин "клеточный фенотип" относится к внешнему виду клетки или ткани или к функции клетки или ткани. Примерами клеточного фенотипа являются размер клеток (уменьшение или увеличение), клеточная пролиферация (увеличение или уменьшение числа клеток), клеточная дифференциация (изменение или отсутствие изменений формы клеток), выживание клеток, апоптоз (гибель клеток) или усвоение метаболитических питательных веществ (например, потребление глюкозы). Изменение или отсутствие изменений клеточного фенотипа легко определить способами, известными в данной области техники.

Другим предпочтительным вариантом воплощения изобретения является способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, в котором эффектом является изменение или отсутствие изменения клеточной пролиферации.

Термин "клеточная пролиферация" относится к скорости, с которой происходит деление группы клеток. Количество клеток, выращиваемых в сосуде для культивирования, может быть подсчитано специалистом в данной области техники, когда визуально подсчитывают число клеток в определенном объеме, используя обычный световой микроскоп. По альтернативному варианту скорость клеточной пролиферации рассчитывают с использованием приборов, в которых плотность клеточной суспензии в соответствующей питательной среде измеряют оптическим или кондуктометрическим методами.

Термин "взаимодействие", используемый в данном тексте, относится к комплексу, образованному между внутриклеточным фрагментом протеинкиназы и природным связывающим партнером или соединением. Термин "взаимодействие" может также распространяться на комплекс, образованный между соединением по изобретению и внутриклеточным и внеклеточным фрагментами исследуемой протеинкиназы. Хотя плазматическая протеинкиназа не имеет внеклеточного фрагмента, рецепторная протеинкиназа имеет оба фрагмента.

Термин "внутриклеточный фрагмент", используемый в данном тексте, означает ту часть молекулы протеинкиназы, которая расположена внутри клетки Термин "внеклеточный фрагмент", используемый в данном тексте, означает ту часть молекулы протеинкиназы, которая экспонирована на внешней стороне мембраны.

Предпочтительным вариантом воплощения изобретения является способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, который, кроме того, включает следующие стадии: (а) лизирование клеток с получением лизата, содержащего серин/треонин протеинкиназу; (б) адсорбцию серин/треонин протеинкиназы на антителах; (в) инкубацию адсорбированной серин/треонин протеинкиназы с субстратом или субстратами; (г) адсорбцию субстрата или субстратов на твердом носителе или на антителах. Стадия мониторинга эффекта на клетки включает измерение концентрации фосфата в субстрате или в субстратах.

Термин "лизирование", используемый в данном тексте, относится к способу разрушения клетки с высвобождением внутреннего содержимого. Лизирование клеток осуществляют различными способами, известными специалистам в данной области техники. Предпочтительно клетки разрушают обработкой ультразвуком или гомогенизацией, более предпочтительно обработкой детергентами.

Термин "антитело", используемый в данном тексте, относится к белку, который специфически связывает протеинкиназу. Предпочтительно антитело связывает один класс протеинкиназ, более предпочтительно специфически связывает протеинкиназу RAF.

Термин "специфически связывает", используемый в данном тексте. относится к антителу, которое связывает протеинкиназу с более высоким сродством, чем другую протеинкиназу или клеточный белок. Специфически связывающее протеинкиназу антитело адсорбирует большее количество специфической протеинкиназы по сравнению с другой протеинкиназой или клеточным белком.

Термин "адсорбирование", используемый в данном тексте, относится к связыванию молекулы на поверхности антитела или твердого носителя. Примерами твердых носителей являются химически модифицированная целлюлоза, такая как фосфоцеллюлоза, и нейлон. Антитела могут быть связаны с твердым носителем способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. См., например, руководство Harlo & Lane. Antibodies, A Laboratory Manual, 1989, Cold Spring Harbor Laboratories.

Термин "измерение концентрации фосфата", используемый в данном тексте, относится к методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники. Эти методики могут включать количественное определение содержания фосфата в субстрате или определение относительного содержания фосфата в субстрате. Эти методики могут включать адсорбцию субстрата на мембране и определение содержания фосфата в субстрате по измерению радиоактивности.

Другим предпочтительным вариантом воплощения изобретения является способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, который, кроме того, включает следующие стадии: (а) лизирование клеток с получением лизата, содержащего RAF; (б) адсорбцию RAF на антителах; (в) инкубирование адсорбированной RAF с МЕК и МАРК; (г) адсорбцию МЕК и МАРК на твердом носителе или на антителах. Стадия мониторинга эффекта на клетки включает определение концентрации фосфата в вышеупомянутых МЕК и МАРК.

Предпочтительным вариантом воплощения изобретения является способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, в котором соединение на основе азабензимидазола имеет структуру, представленную формулами I, II или III, как определено в описании, или любую формулу из подгрупп, представленных в описании.

Термин "соединение" означает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, пролекарство, изомер или метаболит.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает форму соединения, которая не изменяет биологическую активность и другие свойства соединения.

Фармацевтические соли могут быть получены взаимодействием соединения по изобретению с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.

Термин "пролекарство" означает агент, который превращается в исходное лекарственное соединение in vivo. В некоторых ситуациях пролекарства можно ввести более простым способом, чем исходное лекарственное соединение. Например, пролекарство может быть биодоступным при пероральном введении, а исходное соединение не обладать таким свойством, или пролекарство может иметь хорошую растворимость, что позволяет вводить его внутривенно.

Другим предпочтительным вариантом воплощения изобретения является способ идентификации соединений, модулирующих функцию серин/треонин протеинкиназы, в котором соединение на основе азабензимидазола имеет структуру, представленную формулами I, II или III, причем соединение азабензимидазола выбирают из группы, включающей соединения SABI (группа структур соединений на основе азабензимидазола).

Термин "соединения SABI" означает группу соединений на основе азабензимидазола, имеющих структуру, представленную формулами А или В, и пронумерованных от А-1 до А-198 в таблице 1.

II. Способы профилактики или лечения патологических состояний

Другим аспектом изобретения является описание способа профилактики или лечения патологических состояний организма путем введения в организм соединения согласно изобретению, определенного в данном тексте формулами I, II или III с любыми соответствующими ограничительными условиями, представленными в данном тексте.

Термин "организм" относится к любому живому объекту, включающему, по крайней мере, одну клетку. Организмом может быть простой объект, такой как эукариотическая клетка или сложный организм, такой как млекопитающее. В предпочтительном варианте воплощения изобретения организмом является человек или млекопитающее.

Термин "профилактика" относится к способу согласно изобретению для снижения вероятности или ликвидации возможности возникновения или развития в организме патологических состояний.

Термин "лечение "означает способ согласно изобретению, позволяющий получить терапевтический эффект и, по крайней мере, частично облегчать или нейтрализовать патологическое состояние организма.

Термин "терапевтический эффект" относится к ингибированию клеточного роста, который является причиной патологического состояния или способствует возникновению патологического состояния. Термин "терапевтический эффект" относится также к ингибированию факторов роста, вызывающих или способствующих возникновению патологического состояния (например, онкологических заболеваний). Терапевтический эффект означает также в некоторой степени облегчение одного или более симптомов патологического заболевания. Относительно лечения онкологических заболеваний термин "терапевтический эффект" означает одно или более следующих воздействий: (а) уменьшение размера опухоли; (б) ингибирование (т.е. замедление или подавление) метастазирования опухоли; (в) подавление роста опухоли и (г) в некоторой степени облегчение одного или более симптомов патологических состояний. Соединения, проявляющие эффективность против лейкемий, могут быть определены, как указано в данном тексте за исключением того, что эти соединения вместо подавления метастазирования могут в большей степени замедлять или снижать пролиферацию или рост клеток.

Термин "патологическое состояние" относится к функции клеток или тканей организма, которые отличаются от нормальной функции данного организма. Термин "патологическое состояние" может относиться к пролиферации клеток, дифференциации клеток или выживанию клеток.

Патологические состояния, связанные с нарушением пролиферации клеток, включают онкологические заболевания, такие как фиброзные и мезангиальные нарушения, нарушения развития и образования кровеносных сосудов, заживление ран, псориаз, сахарный диабет и воспалительные процессы.

Патологические состояния, связанные с нарушением дифференциации, включают (но не ограничены нейродегенеративными нарушениями) замедление процессов заживления ран и технику имплантации тканей.

Патологические состояния, связанные с нарушением выживания клеток, относятся к состояниям, при которых активированы или нарушены пути запрограммированной гибели клеток (апоптоз). Ряд протеинкиназ включены в процессы протекания апоптоза. Нарушение функции одной из протеинкиназ может привести к иммортализации клеток или к преждевременной гибели клеток.

В данной области техники известны простые способы для оценки явлений пролиферации, дифференциации и выживания клеток. Такие способы могут включать наблюдение за количеством клеток или за внешним видом клеток под микроскопом в течение времени (например, дней).

Термин "введение" в широком смысле означает обеспечение организма соединением и более конкретно способ введения соединения в клетки или ткани организма. Профилактику или лечение патологических состояний можно проводить, если клетки или ткани организма существуют внутри организма или вне организма. Клетки, существующие вне организма, можно культивировать или выращивать в чашках Петри. В данной области техники известен ряд способов введения соединений в клетки, существующие внутри организма, включая (но не ограничиваясь ими) способы орального, парентерального, кожного, инъекционного и аэрозольного введения. В данной области техники известен также ряд способов введения соединений в клетки, существующие вне организма, включая (но не ограничивая) методы микроинъекции, методы трансформации и методы с использованием носителей.

Согласно предпочтительному варианту воплощения изобретение относится к способу профилактики или лечения патологических состояний организма, в котором используют соединение на основе азабензимидазола, имеющее структуру, определенную формулами I, II и III, как указано в данном тексте, или соответствующее любой подгруппе этих соединений, как определено в данном тексте.

Согласно другому предпочтительному воплощению изобретение относится к способу профилактики или лечения патологических состояний организма, в котором соединение на основе азабензимидазола выбирают из группы, включающей соединения SABI.

Согласно другому предпочтительному воплощению изобретение относится к способу профилактики или лечения патологических состояний организма, в котором организмом является млекопитающее.

Термин "млекопитающее" относится к таким организмам, как мыши, крысы, кролики, морские свинки и козы, более предпочтительно обезьяны и приматы, наиболее предпочтительно человек.

Согласно другому предпочтительному воплощению изобретение относится к способу профилактики или лечения патологических состояний организма, в котором онкологическое заболевание выбирают из группы, включающей рак легких, рак яичников, рак молочной железы, рак мозга, рак внутриаксиального мозга, рак ободочной кишки, рак предстательной железы, саркома, саркома ксеродермы, меланома и глиома.

Согласно другому предпочтительному воплощению изобретение относится к способу профилактики или лечения патологических состояний организма, в котором патологическим состоянием являются состояния, связанные с нарушением пути трансдукции сигнала, характеризующимся взаимодействием между серин/треонин протеинкиназой и природным связывающим партнером.

Термин "путь трансдукции сигнала" относится к распространению сигнала. В основном внешний сигнал передается через клеточную мембрану и превращается в внутриклеточный сигнал. Затем этот сигнал вызывает клеточный ответ. Термин включает также сигналы, которые распространяются только внутри клетки. Обычно к полипептидам, включенным в процессы трансдукции сигнала, относятся рецепторные и нерецепторные протеинкиназы, рецепторные и нерецепторные протеинфосфатазы, факторы нуклеотидного обмена и факторы транскрипции.

Термин "отклонение" в сочетании с процессом трансдукции сигнала относится к протеинкиназе, которая находится в организме в сверхактивированном или подавленном состоянии. В результате мутаций фермент обладает пониженной или повышенной каталитической активностью по сравнению с протеинкиназной активностью клеток дикого типа. В результате мутаций фермент не способен взаимодействовать с природным связывающим партнером и не модифицируется другой протеинкиназой или протеинфосфатазой.

Термин "активирование или нарушение патологического взаимодействия" относится к способу, который осуществляется путем введения соединения по изобретению в клетки или ткани организма. Соединение может активировать взаимодействие между протеинкиназой и природными связывающими партнерами благодаря предпочтительным взаимодействиям с многочисленными атомами на межсубъединичной поверхности комплекса. В другом случае, соединение ингибирует взаимодействие между протеинкиназой и природными связывающими партнерами благодаря разрушению предпочтительных взаимодействий между атомами на межсубъединичной поверхности комплекса.

Согласно другому предпочтительному воплощению изобретение относится к способу профилактики или лечения патологических состояний организма, в котором серин/треонин протеинкиназой является RAF.

III. Соединения и фармацевтические композиции согласно изобретению

Другим аспектом изобретения являются соединения на основе азабензимидазола, имеющие структуры формул I, II или III

где

(a) R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо выбирают из группы, включающей

(i) водород;

(ii) насыщенный или ненасыщенный алкил;

(iii) NХ₂Х₃, где Х₂ и X₃ независимо выбирают из группы. включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец;

(iv) галоген или тригалогенметил;

(v) кетон формулы -СО-Х₄, где Х₄ выбирают из группы. включающей водород, алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец;

(vi) карбоновая кислота формулы -(Х₅)_n-СООН или сложный эфир формулы -(X₆)_n-COOH-X₇, где Х₅, X₆ и Х₇ независимо выбирают из группы, включающей алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, а n равно 0 или 1;

(vii) спирт формулы (X₈)_n-OH или алкоксиостаток формулы -(X₈)₄-O-Х₉, где Х₈ и Х₉ независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, где кольцо по выбору замещено одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки, а n равно 0 или 1;

(viii) амид формулы -NHCOX₁₀, где Х₁₀ выбирают из группы, включающей алкил, гидроксил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, где кольцо по выбору замещено одним или более заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкокси, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки;

(ix) -SO₂NX₁₁X₁₂, где Х₁₁ и Х₁₂ независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец;

(х) остаток гомоциклического или гетероциклического кольца, по выбору замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей алкил, алкокси, галоген. тригалогенметил, карбоксилат, нитро и сложноэфирные остатки;

(xi) альдегид формулы -СО-Н и

(xii) сульфон формулы -SO₂-X₁₃, где Х₁₃ выбирают из группы, включающей насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклического или гетероциклического кольца;

(б) Z₁ и Z₂ независимо выбирают из группы, включающей азот, серу, кислород, NH и NR₄, при условии, что если один из Z₁ и Z₂ означает азот, NH или NR₄, то другой из Z₁ и Z₂ означает азот, серу, кислород, NH или NR₄, и

(в) Z₃ и X₁ независимо выбирают из группы, включающей азот, cеpу и кислород.

Термин "насыщенный алкил" означает алкильный остаток, не содержащий любых алкеновых или алкиновых остатков. Алкильный остаток может быть разветвленным или линейным.

Термин "ненасыщенный алкил" означает алкильный остаток, который содержит, по крайней мере, один остаток алкена или алкина. Алкильный остаток может быть разветвленным или линейным.

Термин "амин" означает остаток формулы NR₁R₂, где R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, включающей водород, насыщенный или ненасыщенный алкил и остатки гомоциклических или гетероциклических колец, в которых кольцо по выбору может быть замещено одним или более заместителей, независимо выбираемых из группы, включающей алкил, галоген, тригалогенметил, карбоксилат, нитро или сложноэфирные остатки.

Термин "арил" означает ароматическую группу, содержащую, по крайней мере, одно кольцо с конъюгированной системой п-электронов, и включает карбоциклический арил (например, фенил) и гетероциклические арильные группы (например, пиридин). Термин "карбоциклический" означает соединение, содержащее одну или более ковалентно замкнутых циклических структур, состоящих только из атомов углерода. Таким образом, термин "карбоциклическое кольцо" отличается от термина "гетероциклическое кольцо", в котором в структуре кольца содержится, по крайней мере, один атом, отличный от углерода. Термин "гетероарил" означает арильную групп