Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением

Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением

Реферат

 

Описана твердая пероральная лекарственная форма гидрокодона с контролируемым высвобождением (варианты). Лекарственная форма включает эффективное для аналгезии количество гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли, составляющее от 0,5 до 1250 мг, и вещество для контролируемого высвобождения, достаточное для приведения лекарственной формы в состояние, подходящее для введения два раза в сутки пациенту. Лекарственная форма обеспечивает среднее отношение С₁₂/С_max, составляющее от 0,55 до 0,85, причем указанная лекарственная форма обеспечивает терапевтический эффект по крайней мере в течение 12 часов. Изобретение обеспечивает повышение эффективности и качества управления болью у пациентов, испытывающих умеренную боль. 12 c. и 30 з.п. ф-лы, 3 ил., 24 табл.

Вследствие трудностей, имеющих место при фармакотерапии боли, в частности хронической боли, идеальными лекарственными средствами являются опиоидные анальгетики, подлежащие введению в качестве препаративных форм с контролируемым высвобождением.

Целью всех препаративных форм с контролируемым высвобождением является обеспечение более длительного периода фармакологического действия после введения, чем после введения дозированных лекарственных форм с немедленным высвобождением. Такие более длительные периоды ответной реакции имеют много терапевтических преимуществ, которые не достигаются с помощью соответствующих короткодействующих препаратов с немедленным высвобождением. Таким образом, терапия может продолжаться без прерывания сна пациента, что особенно важно, например, при лечении пациента с целью регуляции сильной боли (например, пациент после хирургического вмешательства, пациент со злокачественной опухолью и т.д.) или тех пациентов, которые испытывают головные боли типа мигрени при пробуждении, также как ослабленные пациенты, для которых необходим сон.

Несмотря на то, что общепринятая терапия быстродействующими лекарственными средствами сопровождается тщательным введением с небольшими интервалами для поддержания эффективных устойчивых концентраций лекарственного средства в плазме, имеют место пики и провалы уровня активного лекарственного средства в плазме по причине быстрого всасывания, системной экскреции соединения и из-за метаболической инактивации, вызывая таким образом проблемы при поддерживающей терапии пациента. Другим важным преимуществом лекарственных препаратов длительного действия является улучшение соблюдения пациентом терапии вследствие исключения пропущенных из-за забывчивости пациента доз.

В области фармацевтики известен способ получения композиций, которые обеспечивают контролируемое высвобождение фармакологически активных веществ, содержащихся в композициях, после перорального введения людям и животным. Такие композиции с медленным высвобождением используются для задержки всасывания лекарственного средства до достижения его определенного количества в пищеварительном тракте. Такое контролируемое высвобождение лекарственного средства в пищеварительном тракте поддерживает в дальнейшем требуемую концентрацию указанного лекарственного средства в кровотоке в течение более длительного времени, чем то, что имеет место при введении общепринятых лекарственных форм с быстрым высвобождением.

Известные из предшествующего уровня способы получения и применения композиций, обеспечивающих контролируемое высвобождение активного соединения из носителя, в основном относится к высвобождению активного вещества в физиологическую жидкость пищеварительного тракта. Однако признано, что простое присутствие активного вещества в жидкостях желудочно-кишечного тракта само по себе не гарантирует биодоступности.

Для его всасывания активное лекарственное средство должно быть в растворе. Время, требуемое для данного распределения активного вещества из отдельной дозы, определяется как отношение количества активного лекарственного вещества, высвобождаемого из стандартной лекарственной формы за определенное время, что основано на способе тестирования, проводимого в стандартизированных условиях. Физиологические жидкости желудочно-кишечного тракта являются средами для определения времени растворения. Из предшествующего уровня известно много удовлетворительных тестовых процедур для измерения времени растворения фармацевтических композиций, и эти тестовые процедуры описаны во всем мире в официальных руководствах.

Хотя имеется много разных факторов, которые влияют на время растворения лекарственного вещества из носителя, время растворения, определенное для фармакологически активного вещества их конкретной композиции является относительно постоянным и воспроизводимым. К различным факторам, которые могут влиять на время растворения, относятся площадь поверхности лекарственного вещества, контактирующей со средой растворителя, рН раствора, растворимость вещества в конкретной среде растворителя и движущие силы концентрации насыщения растворенного вещества в среде растворителя. Таким образом, концентрация растворения активного лекарственного вещества динамически модифицируется до ее стабильного состояния, поскольку компоненты удаляются из среды растворителя путем всасывания через участок ткани. В физиологических условиях концентрация насыщения растворенных веществ восполняется из резерва лекарственной формы для поддержания универсальной и постоянной концентрации растворения в среде растворителя, что обеспечивает стабильное всасывание.

Транспорт через тканевые участки всасывания желудочно-кишечного тракта подчиняется силам осмотического уравнения Доннана (Donnan) на обеих сторонах мембраны, поскольку направление движущей силы представляет собой разницу между концентрациями активного вещества по каждую сторону мембраны, т.е. между количеством, растворенным в жидкостях желудочно-кишечного тракта, и количеством, находящимся в крови. Поскольку концентрация в крови постоянно меняется за счет растворения, циркуляторных изменений, накопления в тканях, метаболических превращений и системной экскреции, поток активного вещества направляется из желудочно-кишечного тракта в кровоток.

Для получения лекарственных форм с контролируемым высвобождением использовали различные способы. В данной области известны специальным образом покрытые пилюли, таблетки и капсулы, где медленное высвобождение активного лекарственного средства осуществляется за счет селективного разрушения покрытия препарата или за счет смешивания со специальным матриксом для воздействия на высвобождение лекарственного вещества. Известные препаративные формы с контролируемым высвобождением обеспечивают последовательное высвобождение разовой дозы активного соединения за предварительно определенные периоды после введения.

Конкретные примеры опиоидных препаративных форм с контролируемым высвобождением, о которых сообщается в патентной литературе, включают, например, описанные в патентах США №4990341 и 4844909 (Goldie et al.), переданных правопреемнику настоящего изобретения и включенных в описание в качестве ссылки, и они описывают композиции гидроморфона, где скорость растворения in vitro лекарственной формы при измерении способами “лопасти” (Paddle) или “корзины” (Basket) согласно USP при 100 об/мин в 900 мл водного буфера (рН между 1,6 и 7,2) при 37С находится между 12,5 и 42,5% (по массе) гидроморфона, высвобождаемого через 1 час, между 25 и 55% (по массе) высвобождения через 2 часа, между 45 и 75% (по массе) высвобождения через 4 часа и между 55 и 85% (по массе) высвобождения через 6 часов, причем скорость высвобождения in vitro не зависела от рН в интервале между 1,6 и 7,2 и была выбрана таким образом, что пик концентрации гидроморфона в плазме, полученный in vivo, имел место в интервале между 2 и 4 часами после введения лекарственной формы. При помощи данных препаративных форм гидроморфина достигалось по крайней мере 12 часов обезболивания.

Предоставление дозированных препаратов с контролируемым высвобождением для других опиоидных анальгезирующих лекарственных средств, которые могут применяться для снижения боли, представляется крайне желательным. Кроме того, крайне желательным представляется предоставление таких препаратов с контролируемым высвобождением с фармакокинетическими свойствами, которые обеспечивают наиболее эффективное управление болью у пациентов, которые нуждаются в терапии боли.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является существенное повышение эффективности и качества управления болью у пациентов, испытывающих умеренную боль.

Целью настоящего изобретения является предоставление биодоступных препаративных форм гидрокодона, которые существенно повышают эффективность и качество управления болью у пациентов, испытывающих умеренную боль.

Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление биодоступных препаративных форм гидрокодона с контролируемым высвобождением, которые обеспечивают существенное увеличение длительности действия по сравнению с препаративными формами гидрокодона с немедленным высвобождением, но которые обеспечивают раннее начало анальгезии.

Дальнейшей целью изобретения является предоставление вводимых перорально препаративных форм гидрокодона с контролируемым высвобождением, подходящих для введения два раза в день, которые обеспечивают раннее начало терапевтического действия и которые после достижения максимальной концентрации в течение интервала дозировки обеспечивают относительно ровный профиль в плазме крови, означающий, что уровень опиоида в плазме обеспечивает соотношение C₁₂/C_max от 0,55 до 0,85, и которые обеспечивают эффективное обезболивание пациента. В альтернативных вариантах лекарственная форма обеспечивает соотношение C₁₂/C_max от 0, 65 до 0,75.

Вышеуказанные и другие цели достигают благодаря настоящему изобретению, которое в некоторых вариантах относится к твердым пероральным дозированным формам с контролируемым высвобождением, включающим эффективное для анальгезии количество гидрокодона или его фармацевтически приемлемой соли и достаточное количество вещества для контролируемого высвобождения для того, чтобы сделать дозированную форму подходящей для введения два раза в день, причем лекарственная форма после одного введения пациенту или группе пациентов обеспечивает время для достижения пика концентрации гидрокодона в плазме in vivo предпочтительно в интервале примерно от 2 до 8 часов (Т_mах) и после достижения максимальной концентрации обеспечивает соотношение C₁₂/C_max от 0,55 до 0,85.

В некоторых предпочтительных вариантах лекарственная форма с контролируемым высвобождением обеспечивает высвобождение in vitro примерно от 18 до 42,5% по массе гидрокодона или его соли из лекарственной формы за один час, при измерении способом “корзины” (Basket) согласно USP при 100 об/мин в 700 мл искусственного желудочного сока (SGF) в течение 55 мин при 37С, и затем переключая на 900 мл искусственного кишечного сока (SIF) при 37С.

В некоторых предпочтительных вариантах скорость растворения in vitro лекарственной формы гидрокодона при измерении способом “корзины” (Basket) согласно USP при 100 об/мин в 900 мл водного буфера при рН 1,2 и 7,5 при 37С находится примерно от 25 до 65% по массе гидрокодона или его соли, высвобождаемого через 2 часа, примерно от 45 до 85% по массе гидрокодона или его соли, высвобождаемого через 4 часа, и примерно более 60% по массе гидрокодона или его соли, высвобождаемого через 8 часов. Хотя скорость высвобождения in vitro может быть по требованию рН-независимой или рН-зависимой, в предпочтительных вариантах изобретения высвобождение гидрокодона является рН-независимым.

Некоторые предпочтительные варианты относятся к лекарственным формам для контролируемого высвобождения, включающим терапевтически эффективное количество гидрокодона, где лекарственная форма обеспечивает концентрацию гидрокодона в плазме, равную по крайней мере 5 или 6 нг/мл, через 12 часов после введения и обеспечивает концентрацию гидрокодона в плазме, равную по крайней мере около 8 нг/мл, примерно через 2-8 часов после введения.

Другие предпочтительные варианты изобретения относятся к пероральной лекарственной форме гидрокодона с контролируемым высвобождением для введения два раза в сутки, которая обеспечивает С_max гидрокодона, составляющую менее чем 50% от С_mах при введении эквивалентной дозы контрольной препаративной формы гидрокодона с немедленным высвобождением (например, Lortab®), и которая обеспечивает эффективную анальгезию в течение 12-часового интервала между дозами.

Другие предпочтительные варианты изобретения относятся к пероральной лекарственной форме гидрокодона с контролируемым высвобождением для введения два раза в сутки, где лекарственная форма обеспечивает время достижения 80% С_mах, составляющее примерно от 90 до 150%, предпочтительно от 90 до 110% от времени достижения 80% С_mах при введении эквивалентной дозы контрольной гидрокодоновой препаративной формы сравнения с немедленным высвобождением (например, Lortab). Предпочтительно время достижения 80% С_mах гидрокодона для лекарственной формы с контролируемым высвобождением составляет примерно от 0,5 до 1,5 часов, наиболее предпочтительно примерно от 0,8 до 1,2 часов. В альтернативных вариантах время достижения 80% С_mах гидрокодона для лекарственной формы с контролируемым высвобождением составляет примерно от 0,75 до 2 часов, наиболее предпочтительно примерно от 0,9 до 1,5 часов.

Другие предпочтительные варианты изобретения относятся к пероральной лекарственной форме гидрокодона с контролируемым высвобождением для введения два раза в сутки, где лекарственная форма обеспечивает время достижения 90% С_mах, составляющее примерно от 150 до 400%, предпочтительно от 150 до 250%, от времени достижения 90% C_max при введении эквивалентной дозы контрольной гидрокодоновой препаративной формы сравнения с немедленным высвобождением. Предпочтительно время достижения 90% C_max гидрокодона для лекарственной формы с контролируемым высвобождением составляет примерно от 1,5 до 2,5 часов, наиболее предпочтительно примерно от 1,8 до 2,2 часов. В альтернативных вариантах время достижения 90% C_max гидрокодона для лекарственной формы с контролируемым высвобождением составляет примерно от 1,5 до 4 часов, наиболее предпочтительно примерно от 1,8 до 2,5 часов.

Другие предпочтительные варианты изобретения относятся к пероральной лекарственной форме гидрокодона с контролируемым высвобождением для введения два раза в сутки, где лекарственная форма поддерживает концентрацию в плазме в пределах 80% C_max примерно от 0,5 до 10 часов, предпочтительно примерно от 1 до 9 часов или примерно от 4 до 8 часов.

Другие предпочтительные варианты изобретения относятся к пероральной лекарственной форме гидрокодона с контролируемым высвобождением для введения два раза в сутки, где лекарственная форма поддерживает концентрацию гидрокодона в плазме в пределах 90% C_max примерно от 1 до 6,5 часов, предпочтительно примерно от 2 до 5 часов или примерно от 2 до 6,5 часов.

Другие предпочтительные варианты изобретения относятся к пероральной лекарственной форме гидрокодона с контролируемым высвобождением для введения два раза в сутки, которая обеспечивает среднюю скорость всасывания in vivo от введения до Т_mах, составляющую примерно от 1,5 до 5 мг/час, и обеспечивает среднюю скорость всасывания in vivo от Т_mах до конца интервала между дозами, составляющую менее чем примерно 0,5 мг/час, основываясь на пероральном введении лекарственной формы, содержащей 15 мг гидрокодона битартрата. Предпочтительно лекарственная форма обеспечивает среднюю скорость всасывания in vivo от введения до Т_mах, составляющую примерно от 2 до 4 мг/час, и обеспечивает среднюю скорость всасывания in vivo от Т_mах до конца 12-часового интервала между дозами, составляющую примерно от 0,08 до 0,4 мг/час, основываясь на пероральном введении лекарственной формы, содержащей 15 мг гидрокодона битартрата.

Другие предпочтительные варианты изобретения относятся к пероральной лекарственной форме гидрокодона с контролируемым высвобождением для введения два раза в сутки, которая обеспечивает скорость всасывания в течение периода времени от Т_mах примерно до 12 часов после перорального введения лекарственной формы, которая составляет примерно от 55 до 85% от скорости элиминации (eliminatia) в течение того же периода времени.

Вышеуказанные варианты изобретения, также как и другие варианты, предпочтительно обеспечивают время до Т_mах, в 3-4 раза большее, чем Т_mах, эквивалентной дозы ссылочного гидрокодонового препарата с немедленным высвобождением. Предпочтительно Т_mах препаративных форм с длительным высвобождением находится в интервале примерно от 2 до 8 часов, от 3 до 7 часов или от 4 до 6 часов после перорального введения.

Настоящее изобретение также относится к препаративным формам гидрокодона, которые обеспечивают С_mах гидрокодона, составляющую менее чем примерно 50%, предпочтительно менее чем 40% от С_mах, которая обеспечивается эквивалентной дозой ссылочного продукта с немедленным высвобождением.

Например, неожиданно обнаружено, что когда получали препарат гидрокодона с системой доставки, как описано в патентах США №4861598 и 4970075, С_mах гидрокодона, которая обеспечивалась системой доставки, выраженная как процент от С_mах ссылочного продукта с немедленным высвобождением, была существенно ниже, чем то же значение, рассчитанное для препарата оксикодона, полученного с той же системой доставки. Данный феномен был очевидным, несмотря на тот факт, что препаративные формы оксикодона и гидрокодона с контролируемым высвобождением проявляли сходные параметры растворения in vitro.

Когда препаративные формы по настоящему изобретению получают с использованием систем доставки, описанных в патентах США №4861598 и 4970075, С_mах системы доставки, выраженная как процент от С_mах ссылочного продукта с немедленным высвобождением, составляет менее чем примерно 50% и менее чем примерно 40% в предпочтительных вариантах, тогда как оксикодон характеризуется рассчитанным значением, составляющим более чем 50%.

Термин “гидрокодон” определяется для целей изобретения как охватывающий свободное основание гидрокодон, также как фармацевтически приемлемые соли и комплексы гидрокодона.

Термин “способ лопасти (Paddle) и корзины (Basket) согласно USP” представляет способ лопасти (Paddle) и корзины (Basket), описанный, например, в US Pharmacopoeia XXII (1990), включенной в описание в качестве ссылки.

Термин “рН-зависимый” для целей настоящего изобретения определяется как обладающий характеристиками (например, растворением), которые изменяются в зависимости от рН окружающей среды.

Термин “рН-независимый” для целей настоящего изобретения определяется как обладающий характеристиками (например, растворением), на которые рН окружающей среды существенно не влияет.

Термин “биодоступность” определяется для целей настоящего изобретения как степень, в которой лекарственное средство (например, гидрокодон) всасывается из стандартных лекарственных форм.

Термин “контролируемое высвобождение” определяется для целей настоящего изобретения как высвобождение лекарственного средства (например, гидрокодона) с такой скоростью, что концентрации в крови (например, в плазме) поддерживаются в терапевтических пределах, но ниже токсических концентраций, в течение периода времени, примерно равного 12 часам или большего.

Термин “С_max” означает максимальную концентрацию в плазме, которая достигается в течение интервала между дозами.

Термин “Т_max” означает время достижения максимальной концентрации в плазме (C_max).

Термин T_1/2(abs) означает время, необходимое для переноса в плазму половины всасываемой дозы опиоида.

Термин “устойчивое состояние” означает, что концентрация в плазме данного лекарственного средства достигнута и поддерживается последовательными дозами лекарственного средства на уровне или выше минимальной эффективной терапевтической концентрации и ниже минимальной токсической концентрации в плазме данного лекарственного средства. Для опиоидных анальгетиков минимальная эффективная терапевтическая концентрация частично определяется степенью обезболивания, достигнутой у данного пациента. Специалистам в данной области будет хорошо понятно, что измерение боли в высокой степени субъективно, и среди пациентов могут иметь место большие индивидуальные различия.

Термины “поддерживающая терапия” и “хроническая терапия” определяются для целей настоящего изобретения как лекарственная терапия, назначенная пациенту после того, как пациента подвергали титрованию опиоидными анальгетиками до определенного выше устойчивого состояния.

Термин “минимальная эффективная анальгетическая концентрация” или “МЭАК” по отношению к концентрациям опиоидов, таких как гидрокодон, очень трудно определить количественно. Однако в общем это означает минимально эффективную анальгетическую концентрацию гидрокодона в плазме, при концентрациях ниже которой аналгезия не обеспечивается. Хотя имеет место непрямая взаимосвязь, например, между концентрациями гидрокодона в плазме и аналгезией, более высокие и пролонгированные концентрации гидрокодона в плазме в общем ассоциируются с наилучшим обезболиванием. Между временем пика концентрации гидрокодона в плазме и временем пика эффекта лекарственного средства имеется время отставания или гистерезис. Это остается верным для лечения опиоидными анальгетиками в общем.

Термин “среднее резонансное время” (СРВ) определяется как среднее время, в течение которого молекула лекарственного средства остается в организме. Эта расчетная величина, которая является функцией всасывания, распределения и выделения, частично зависит от лекарственной формы, содержащей активный ингредиент.

Для целей изобретения, кроме специально указанных далее случаев, термин “пациент” означает, что описание (или пункт формулы изобретения) относится к фармакокинетическим параметрам индивидуального пациента или субъекта.

Термин “группа пациентов” означает, что описание (или пункт формулы изобретения) относится к среднему значению фармакокинетических параметров по крайней мере двух пациентов или субъектов.

Термин “прорыв боли” (breakthrough pain) означает боль, которую испытывает пациент, несмотря на тот факт, что пациенту вводили эффективные в общем смысле количества твердых лекарственных форм по изобретению с длительным высвобождением, содержащих гидроморфон.

Термин “избавление” (rescue) относится к дозе анальгетика, которую вводят пациенту, испытывающему прорыв боли.

Термин “эффективное управление болью” означает объективную оценку, которую дает врач ответной реакции пациента (испытываемая боль против побочных эффектов) на анальгезирующее лечение, также как субъективную оценку терапевтического лечения пациентом, подвергающимся этому лечению. Специалисту будет ясно, что эффективная анальгезия будет изменяться в зависимости от многих факторов, включая индивидуальную вариабельность пациентов.

Термин “контрольная гидрокодоновая препаративная форма с немедленным высвобождением” для целей настоящего изобретения представляет собой эквивалентное количество гидрокодона из Lortab®, коммерчески доступного от USB Pharma, Inc, или фармацевтического продукта, который обеспечивает немедленное высвобождение гидрокодона или его соли.

Для целей изобретения описанные препаративные формы с контролируемым высвобождением и контрольные препаративные формы с немедленным высвобождением соответствуют друг другу в плане дозы. Фармакокинетические параметры таких препаративных форм (например, AUC и С_max) линейно возрастают от одной дозировки к другой. Поэтому фармакокинетические параметры конкретной дозы могут выводиться из параметров другой дозы той же препаративной формы.

Для целей изобретения, если не указано по-другому, описанные фармакокинетические параметры основаны на введении разовой дозы препаративной формы гидрокодона индивидуальному пациенту. Фармакокинетические параметры, основанные на исследовании группы пациентов, будут обозначены как “средние” данные.

Термин “первое введение” означает разовую дозу по настоящему изобретению в начале терапии, введенную индивидуальному пациенту или группе пациентов.

Пероральные твердые лекарственные формы с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению могут содержать неожиданно мало опиоида. Возможно, что пероральные твердые лекарственные формы с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению могут иметь существенно меньшую суточную дозировку по сравнению с общепринятыми продуктами с немедленным высвобождением без различия по эффективности анальгезии. При сравнимых суточных дозировках с использованием пероральных твердых лекарственных форм с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению в результате можно получить большую эффективность по сравнению с общепринятыми продуктами с немедленным высвобождением.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Приложенные фигуры иллюстрируют варианты изобретения и не подразумевают ограничений объема изобретения, охваченного формулой изобретения.

Фигура 1 является графическим представлением средней концентрации гидрокодона в плазме по примеру 1, примеру 2, примеру 3 и эквивалентной дозы гидрокодона с немедленным высвобождением.

Фигура 2 является графическим представлением средней концентрации в плазме по примеру 1, примеру 2 и примеру 3 против разных образцов оксикодона с контролируемым высвобождением, полученных согласно процедурам по примеру 4, и разных образцов морфина с контролируемым высвобождением, полученных согласно процедурам по примеру 5.

Фигура 3 является графическим представлением % доли гидрокодона, всасываемого за период времени по примеру 1, примеру 2, примеру 3, и эквивалентной дозы гидрокодона с немедленным высвобождением.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Вышеуказанные варианты изобретения могут обеспечиваться широким разнообразием препаративных форм с контролируемым высвобождением, известным специалистам в данной области. Например, подходящие лекарственные формы с контролируемым высвобождением описаны в патенmax США №4861598 и 4970075, включенных в описание в качестве ссылки.

В некоторых вариантах настоящего изобретения эффективное количество опиоида в форме с немедленным высвобождением включено в препаративную форму. Форма опиоида с немедленным высвобождением включается в количестве, которое является эффективным для уменьшения времени достижения максимальной концентрации опиоида в крови (например, в плазме), так что _maх уменьшается, например, до времени примерно от 2 до 5 часов или примерно от 2 до 4 часов. Обнаружено, что путем включения такого эффективного количества опиоида с немедленным высвобождением в стандартную дозу значительно снижаются относительно сильные боли, которые испытывает пациент. В таких вариантах эффективное количество опиоида в форме с немедленным высвобождением может покрывать субстраты по настоящему изобретению. Например, там, где длительное высвобождение опиоида из препаративной формы является следствием наличия покрытия для контролируемого высвобождения, слой для немедленного высвобождения может наноситься поверх покрытия для контролируемого высвобождения. С другой стороны, слой для немедленного высвобождения может покрывать поверхность субстратов, в которых опиоид включен в матрикс для контролируемого высвобождения. Там, где множество субстратов для длительного высвобождения, включающих эффективную стандартную дозу опиоида (например, системы мультимикрочастиц, включающие гранулы, сферы, шарики и тому подобное), входит в состав твердой желатиновой капсулы, часть дозы опиоида с немедленным высвобождением может помещаться в состав желатиновой капсулы путем включения в капсулу достаточного количества опиоида с немедленным высвобождением в виде порошка или гранул. Альтернативно желатиновая капсула сама может покрываться слоем опиоида с немедленным высвобождением. Специалисту в данной области известны и другие, альтернативные способы включения части опиоида с немедленным высвобождением в состав стандартной дозы. Такие альтернативы считаются охваченными прилагаемой формулой изобретения.

Одним из преимуществ опиоидных лекарственных форм по настоящему изобретению является то, что терапевтические концентрации в общем достигаются по существу без значительного повышения интенсивности и/или степени сопутствующих побочных эффектов, таких как тошнота, рвота или сонливость, которые часто ассоциируются с высокими концентрациями опиоидов в крови. Также очевидно предполагать, что применение настоящих лекарственных форм приводит к снижению риска развития лекарственной зависимости.

АКТИВНЫЙ АГЕНТ

Пероральные твердые лекарственные формы с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению предпочтительно включают примерно от 0,5 до 1250 мг гидрокодона или эквивалентное количество его фармацевтически приемлемой соли. В более предпочтительных изобретениях лекарственная форма может включать примерно от 5 до 60 мг, например 15 мг. Подходящие фармацевтически приемлемые соли гидрокодона включают гидрокодона битартрат, гидрокодона битартрата гидрат, гидрокодона гидрохлорид, гидрокодона п-толуолсульфонат, гидрокодона фосфат, гидрокодона тиосемикарбазон, гидрокодона сульфат, гидрокодона трифторацетат, гидрокодона гемипентагидрат, гидрокодона пентафторпропионат, гидрокодона п-нитрофенилгидразон, гидрокодона о-метилоксим, гидрокодона семикарбазон, гидрокодона гидробромид, гидрокодона мукат, гидрокодона олеат, гидрокодона двухосновный фосфат, гидрокодона одноосновный фосфат, неорганическую соль гидрокодона, органическую соль гидрокодона, гидрокодона ацетата тригидрат, гидрокодона бис(гептафторбутират), гидрокодона бис(метилкарбамат), гидрокодона бис(пентафторпропионат), гидрокодона бис(пиридинкарбоксилат), гидрокодона бис(трифторацетат), гидрокодона хлоргидрат и гидрокодона сульфата пентагидрат. Предпочтительно гидрокодон представлен как соль битартрат.

Лекарственные формы по настоящему изобретению могут также включать одно или несколько дополнительных лекарственных средств, которые могут действовать синергически с гидрокодоновыми анальгетиками по настоящему изобретению или не действуют таким образом. Примеры таких дополнительных лекарственных средств включают нестероидные противовоспалительные средства, включая ибупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, флубифен, кетопрофен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксовую кислоту, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клинадак, окспинак, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, нифлумовую кислоту, толфенамовую кислоту, дифлуризал, флуфенизал, пироксикам, судоксикам или изоксикам и тому подобное. Такие нестероидные противовоспалительные средства также включают ингибиторы циклоксигеназы, такие как целекоксиб (SC-58635), DUP-697, флозулид (GCP-28238), мелоксикам, 6-метокси-2-нафтилуксусная кислота (6-MNA), Vioxx (MK-966), набуметон (пролекарственное вещество для 6-MNA), нимесулид, NS-398, SC-5766, SC-58215 и Т-614, такие как амантадин (1-аминоамантадин), мемантин (3,5-диметиламиноадамантон), их смеси и их фармацевтически приемлемые соли.

Другие дополнительные лекарственные средства включают нетоксичные антагонисты рецептора NMDA, такие как декстрорфан, декстрометорфан,

3-(1-нафталенил)-5-(фосфонометил)-L-фенилаланин;

3-(1-нафталенил)-5-(фосфонометил)-DL-фенилаланин;

1-(3,5-диметилфенил)нафтален и 2-(3,5-диметилфенил)нафтален;

2SR,4RS-4-(((1Н-тетразол-5-ил)метил)окси)пиперидин-2-карбоновая кислота;

2SR,4RS-4-((((1H-тетразол-5-ил)метил)окси)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота;

Е и Z 2SR-4-(О-(1Н-тетразол-5-ил)метил)кетоксимино)пиперидин-2-карбоновая кислота;

2SR,4RS-4-((1Н-тетразол-5-ил)тио)пиперидин-2-карбоновая кислота;

2SR,4RS-4-((1Н-тетразол-5-ил)тио)пиперидин-2-карбоновая кислота;

2SR,4RS-4-(5-меркапто-1Н-тетразол-1-ил)пиперидин-2-карбоновая кислота;

2SR,4RS-4-(5-меркапто-2Н-тетразол-2-ил)пиперидин-2-карбоновая кислота;

2SR,4RS-4-(5-меркапто-1Н-тетразол-1-ил)пиперидин-2-карбоновая кислота;

2SR,4RS-4-(5-меркапто-2Н-тетразол-2-ил)пиперидин-2-карбоновая кислота;

2SR,4RS-4-(((1Н-тетразол-5-ил)тио)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота;

2SR,4RS-4-((5-меркапто-1Н-тетразол-1-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота или

2SR,4RS-4-((5-меркапто-2Н-тетразол-2-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота,

их смеси и их фармацевтически приемлемые соли.

Другие подходящие дополнительные лекарственные средства, которые могут входить в состав лекарственных форм по настоящему изобретению, включают ацетаминофен, аспирин, нейроактивные стероиды (как те, что описаны в U.S. Serial No. 09/026520 от 20 февраля 1998, включенном в описание в качестве ссылки) и другие неопиоидные анальгетики.

Например, если второе (неопиоидное) лекарственное средство включено в лекарственную форму, такое лекарственное средство может включаться в форму с контролируемым высвобождением или в форму с немедленным высвобождением.Дополнительное лекарственное средство может включаться в состав матрикса для контролируемого высвобождения вместе с опиоидом, включаться в состав покрытия для контролируемого высвобождения, включаться в виде отдельного слоя для контролируемого высвобождения или слоя для немедленного высвобождения, или может включаться в виде порошка, гранул и т.д., в состав желатиновой капсулы с субстратами по настоящему изобретению.

В некоторых предпочтительных вариантax настоящего изобретения эффективное количество гидрокодона в форме с немедленным высвобождением включено в стандартную лекарственную форму гидрокодона с контролируемым высвобождением, подлежащую введению. Препаративная форма гидрокодона с немедленным высвобождением включается в количестве, которое является эффективным для уменьшения времени достижения С_max гидрокодона в крови (например, в плазме). В таких вариантах эффективное количество гидрокодона в форме с немедленным высвобождением может покрывать субстраты по настоящему изобретению. Например, там, где длительное высвобождение гидрокодона из препаративной формы является следствием наличия покрытия для контролируемого высвобождения, слой для немедленного высвобождения может наноситься поверх покрытия для контролируемого высвобождения. С другой стороны, слой для немедленного высвобождения может наноситься на поверхность субстратов, в которых опиоид включен в матрикс для контролируемого высвобождения. Там, где множество субстратов для длительного высвобождения, включающих эффективную стандартную дозу гидрокодона (например, системы множества микрочастиц, включающие шарики, сферы, гранулы и тому подобное), входит в состав твердой желатиновой капсулы, часть дозы опиоида для немедленного высвобождения может помещаться в состав желатиновой капсулы путем включения в капсулу достаточного количества гидрокодона с немедленным высвобождением в виде порошка или гранул. Альтернативно желатиновая капсула сама может быть покрыта слоем гидрокодона с немедленным высвобождением. Специалисту в данной области известны и другие, альтернативные способы включения части гидроморфона с немедленным высвобождением в состав стандартной дозы. Такие альтернативы считаются охваченными прилагаемой формулой изобретения. Обнаружено, что путем включения такого эффективного количества гидрокодона с немедленным высвобождением в отдельную дозу значительно снижаются относительно сильные боли, которые испытывает пациент.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Лекарственные формы