Производные витамина-d, соединения, фармацевтическая композиция, терапевтический агент, способ лечения

Производные витамина-d, соединения, фармацевтическая композиция, терапевтический агент, способ лечения

Реферат

 

Изобретение относится к производному витамина D формулы (1):

Формула 1

где X = -О- или -S- ; m = 1, 2, 3; R₁ и R₂ -H или алкил; R₄ -H; R₅ -H, OH или R₄ и R₅ вместе образуют двойную 16, 17- связь, R₃ - YR₈, где Y -O- или -S-,

R₈-H, алкил, возможно замещенный F или циклоалкилом, или -NR₉R ₁₀, где R₉ и R₁₀ -Н, алкил, возможно замещенный F или циклоалкилом, R ₆ -OH, возможно замещенный, R₇ -Н, или защитная группа. Соединения 1 полезны в качестве терапевтических агентов для лечения кожных заболеваний, таких как псориаз, причем они обладают пониженным гиперкальциемическим действием. 11 н. и 14 з.п. ф-лы, 46 табл.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к производным витамина D, более конкретно к производным витамина D, которые полезны в качестве лекарственных средств (т.е. терапевтических агентов для лечения кожных заболеваний, таких как псориаз).

Предпосылки изобретения

In vivo, витамин D ₃ вначале превращается в 25-гидроксивитамин D ₃ в печени в результате гидроксилирования по 25-положению, который, в свою очередь, превращается в 1,25-дигидроксивитамин D₃ или в 24R,25-дигидроксивитамин D₃ в почках в результате гидроксилирования по 1- или 24-положению соответственно. Среди этих метаболитов, как известно, 1,25-дигидроксивитамин D₃ и его синтетические аналоги обладают широким спектром физиологических активностей, включая активность, регулирующую метаболизм кальция, активность, ингибирующую рост или дифференциацию опухолевых клеток, или тому подобное, и иммунорегуляторную активность.

С витамином D₃ связана такая проблема, что он, по-видимому, вызывает гиперкальциемию, если его непрерывно использовать в течение длительного промежутка времени. Для решения этой проблемы были предприняты попытки синтезировать различные производные витамина D; были предложены некоторые производные витамина D, которые обладают пониженным гиперкальциемическим действием (например, в JP 7-330714 A и JP 10-231284 A).

Целью настоящего изобретения является создание производных витамина D, которые обладают превосходными физиологическими активностями как лекарственные средства, особенно в качестве терапевтических агентов для лечения кожных заболеваний, таких как псориаз, и которые обладают пониженным гиперкальциемическим действием.

Описание изобретения

При таких обстоятельствах авторы настоящего изобретения сфокусировали внимание на соединениях, обладающих сложноэфирными или амидными структурами в их боковых цепях, и предприняли обширные и интенсивные усилия, чтобы получить производные витамина D, отличающиеся пониженным гиперкальциемическим действием. В результате авторы обнаружили, что нужной цели можно достичь, используя производное витамина D формулы (1):

где X представляет атом кислорода или атом серы;

m представляет число от 1 до 3;

R₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или алкильную группу;

R₄ и R ₅ каждый представляет атом водорода или гидроксильную группу, или R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями;

R ₃ представляет -YR₈ (где Y представляет атом кислорода или атом серы, R₈ представляет атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической алкильной группой, или циклическую алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора), или -NR₉R₁₀ (где R ₉ и R₁₀ каждый представляет атом водорода, прямую или разветвленную алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической алкильной группой, или циклическую алкильную группу, которая может быть замещена атомом фтора, или R₉ и R₁₀ могут образовывать кольцо вместе с атомом азота, если R₄ и R ₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями);

R₆ представляет атом водорода или -OR ₁₁ (где R₁₁ представляет атом водорода или защитную группу);

R₇ представляет атом водорода или защитную группу;

и таким образом авторы осуществили один из аспектов настоящего изобретения.

Итак, в настоящем изобретении предложены производные витамина D формулы (1).

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода или атом серы, m представляет число от 1 до 3, R₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или С₁-С₄ алкильную группу, R₄ и R ₅ каждый представляет атом водорода или гидроксильную группу, или R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R ₃ представляет -YR₈ (где Y представляет атом кислорода или атом серы, R₈ представляет атом водорода, прямую или разветвленную С₁ -С₁₅ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической С₃-С₁₀ алкильной группой, или циклическую С₃-С ₁₅ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора), или -NR₉ R₁₀ (где R₉ и R ₁₀ каждый представляет атом водорода, прямую или разветвленную С₁-С₁₅ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической С₃-С ₁₀ алкильной группой, или циклическую С ₃-С₁₅ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора, или R ₉ и R₁₀ образуют 3-10-членное кольцо вместе с атомом азота, если R₄ и R ₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями), R₆ представляет атом водорода или гидроксильную группу, и R₇ представляет атом водорода.

Предпочтительно также, если в формуле (1) X представляет атом кислорода или атом серы, m представляет число от 1 до 2, R ₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу, R₄ и R ₅ одновременно представляют атом водорода или R ₄ представляет атом водорода, когда R₅ представляет гидроксильную группу, или R ₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R₃ представляет -YR₈ (где Y представляет атом кислорода или атом серы, R₈ представляет атом водорода, прямую или разветвленную С₁-С ₁₀ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической С ₃-С₈ алкильной группой, или циклическую С₃-С₁₂ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора), или -NR₉R₁₀ (где R₉ и R₁₀ каждый представляет атом водорода, прямую или разветвленную С ₁-С₁₀ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической С₃-С₈ алкильной группой, или циклическую С₃-С₁₂ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора, или R₉ и R ₁₀ образуют 3-10-членное кольцо вместе с атомом азота, если R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями), R ₆ представляет гидроксильную группу, и R ₇ представляет атом водорода.

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода или атом серы, m представляет число от 1 до 2, R₁ и R ₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу, R₄ и R₅ каждый представляет атом водорода или R₄ и R ₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R₃ представляет -YR₈ (где Y представляет атом кислорода или атом серы, R ₈ представляет атом водорода, прямую или разветвленную С₁-С₈ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической С₃-С₈ алкильной группой, или циклическую С₃-С ₈ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора), или -NR₉R ₁₀ (где R₉ и R₁₀ каждый представляет атом водорода, прямую или разветвленную С₁-С₈ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической С₃-С₈ алкильной группой, или циклическую С₃-С ₈ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора, или R₉ и R ₁₀ образуют 3-8-членное кольцо вместе с атомом азота, если R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями), R₆ представляет гидроксильную группу, и R₇ представляет атом водорода.

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода или атом серы, m представляет число от 1 до 2, R₁ и R ₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу, R₃ представляет -YR₈ (где Y представляет атом кислорода или атом серы, R ₈ представляет атом водорода, прямую или разветвленную С₁-С₈ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической С₃-С₆ алкильной группой, или циклическую С₃-С ₈ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора), R₄ и R ₅ каждый представляет атом водорода или R ₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R₆ представляет гидроксильную группу, и R₇ представляет атом водорода.

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода или атом серы, m представляет 1, R ₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу, R₄ и R ₅ каждый представляет атом водорода, или R ₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R₃ представляет -NR₉R₁₀ (где R ₉ и R₁₀ каждый представляет атом водорода, прямую или разветвленную С₁-С ₈ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической С₃ -С₆ алкильной группой, или циклическую С₃-С₈ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора, или R₉ и R₁₀ образуют 3-6-членное кольцо вместе с атомом азота, если R ₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями), R₆ представляет гидроксильную группу, и R₇ представляет атом водорода.

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода или атом серы, m представляет число от 1 до 2, R₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу, R₃ представляет -OR₈ (где R ₈ представляет разветвленную С₃-С ₈ алкильную группу), R₄ и R ₅ каждый представляет атом водорода, или R ₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R₆ представляет гидроксильную группу и R₇ представляет атом водорода.

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода или атом серы, m представляет 1 или 2, R ₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу, R₃ представляет -SR ₈ (где R₈ представляет разветвленную С₃-С₈ алкильную группу), R₄ и R₅ каждый представляет атом водорода, или R₄ и R ₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R₆ представляет гидроксильную группу и R₇ представляет атом водорода.

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода или атом серы, m представляет 1, R₁ и R ₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу, R₃ представляет -NR₉ R₁₀ (где R₉ представляет атом водорода или прямую или разветвленную С₁ -С₄ алкильную группу, R ₁₀ представляет прямую или разветвленную С ₁-С₈ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора), R ₄ и R₅ каждый представляет атом водорода, или R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R ₆ представляет гидроксильную группу, и R ₇ представляет атом водорода.

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода, m представляет число от 1 до 2, R₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу, R ₃ представляет -OR₈ (где R ₈ представляет разветвленную С₆-С ₈ алкильную группу), R₄ и R ₅ каждый представляет атом водорода, или R ₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R₆ представляет гидроксильную группу и R₇ представляет атом водорода.

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода, m представляет число от 1 до 2, R ₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу при условии, что один из R ₁ и R₂ должен представлять метильную группу, R₃ представляет -OR₈ (где R₈ представляет разветвленную С₆-С₈ алкильную группу), R₄ и R ₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R₆ представляет гидроксильную группу и R₇ представляет атом водорода.

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода, m представляет 1, R₁ и R ₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу при условии, что один из R₁ и R ₂ должен представлять метильную группу, R₃ представляет -NR ₉R₁₀ (где R₉ представляет атом водорода или метильную группу, R ₁₀ представляет прямую или разветвленную С ₁-С₄ алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора), R ₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R₆ представляет гидроксильную группу, и R₇ представляет атом водорода.

В формуле (1) предпочтительно, если X представляет атом кислорода, m представляет 1, R₁ и R₂ каждый представляет атом водорода или метильную группу при условии, что один из R₁ и R₂ должен представлять метильную группу, R₃ представляет -NR ₉R₁₀ (где R₉ представляет атом водорода, R₁₀ представляет пропильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора), R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь между 16- и 17-положениями, R ₆ представляет гидроксильную группу, и R ₇ представляет атом водорода.

Предпочтительные производные витамина D настоящего изобретения включают:

1,3-дигидрокси-20(S)-(1-этил-1-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен,

1,3-дигидрокси-20(S)-(1-изопропил-2-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен,

1,3-дигидрокси-20(S)-(1,1-диметилбутоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен,

1,3-дигидрокси-20(S)-(1,1-диметилгексилоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен,

1,3-дигидрокси-20(S)-{2-(1-этил-1-метилпропоксикарбонил)этокси}-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен,

{(1,3-дигидрокси-9,10-секопрегна-5,7,10(19),16-тетраен-20(S)-ил)окси}-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)ацетамид и

1,3-дигидрокси-20(S)-(1-этил-1-метилпропоксикарбонилметокси)-9,10-секопрегна-5,7,10(19)-триен.

В другом аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую вышеуказанное производное витамина D.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает терапевтический агент для лечения кожных заболеваний, который содержит в качестве активного ингредиента вышеуказанное производное витамина D. Кожной болезнью является предпочтительно псориаз.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает применение указанного выше производного витамина D для получения терапевтического агента для лечения кожных заболеваний. Терапевтическим агентом для лечения кожных заболеваний является предпочтительно терапевтический агент для лечения псориаза.

В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложен способ лечения кожного заболевания с использованием вышеуказанного производного витамина D, например способ, который включает стадию введения терапевтически эффективного количества производного витамина D нуждающемуся в таком лечении пациенту. Кожным заболеванием является предпочтительно псориаз.

Кроме того, в настоящем изобретении предложен удобный способ получения соединения, которое можно использовать в качестве промежуточного соединения при получении вышеуказанного производного витамина D. А именно в настоящем изобретении предложен способ карбонилирования соединения формулы (2)

где R₁₂ и R ₁₃ каждый представляет защитную группу,

и R ₁₄ представляет отщепляемую группу,

в растворителе, в присутствии алюминийорганического реагента и палладиевого катализатора в атмосфере окиси углерода, для получения соединения формулы (3):

где R₁₂ и R ₁₃ имеют указанные в формуле (2) значения, и R ₁₅ представляет алкильную группу, арильную группу, алкенильную группу или алкинильную группу.

В указанном выше способе алюминийорганический реагент предпочтительно имеет формулу (4):

где n представляет целое число от 1 до 3, R ₁₅ представляет алкильную группу, арильную группу, алкенильную группу или алкинильную группу, и W представляет атом галогена.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения

Далее более подробно будут раскрыты варианты воплощения настоящего изобретения и способы получения производного витамина D формулы (1) в соответствии с настоящим изобретением и содержащие его фармацевтические композиции. Рассматриваемая заявка заявляет приоритет на основании японских патентных заявок №2000-179251, 2000-351412 и 2000-375024, содержание которых включено сюда для ссылки во всей полноте.

В том смысле, как здесь использован, термин «алкильная группа» обычно относится к прямой или разветвленной С₁-С₁₅ алкильной группе или к циклической С₃-С ₁₅ алкильной группе, если нет других указаний. Алкильные группы, такие как R₁ и R ₂, предпочтительно содержат от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Конкретные примеры включают метил, этил, н-бутил, причем метил предпочтителен. Прямые или разветвленные алкильные группы, такие как R ₈, R₉ и R₁₀ предпочтительно содержат от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Наиболее предпочтительно, если R ₈ представляет разветвленную C₆-C ₈ алкильную группу и R₉ и R ₁₀, каждый представляет прямую или разветвленную С ₁-С₄ алкильную группу. Конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, трет-пентил, 1-этил-1-метилпропил, 1-изопропил-2-метилпропил, 1,1-диэтилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,1-диметилгексил, н-гексил, н-гептил, н-октил, нонил и деканоил. Предпочтительны метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил, трет-пентил, 1-этил-1-метилпропил, 1-изопропил-2-метилпропил, 1,1-диэтилпропил, 1,1-диметилбутил и 1,1-диметилгексил и более предпочтительны метил, этил, н-пропил, трет-бутил, трет-пентил, 1-этил-1-метилпропил, 1-изопропил-2-метилпропил, 1,1-диметилбутил и 1,1-диметилгексил. Наиболее предпочтительные R ₈ включают 1-этил-1-метилпропил или 1,1-диметилгексил, R₉ представляет метил, и R ₁₀ представляет н-пропил.

Примеры циклических алкильных групп обычно включают такие, которые содержат от 3 до 15 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода и более предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода. В частности, циклическая C₃-C₆ алкильная группа предпочтительна в качестве заместителя прямой или разветвленной алкильной группы. Конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодеканил, циклододеканил и циклопентадеканил.

Прямой или разветвленной алкильной группой, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора или циклической алкильной группой, или циклической алкильной группой, которая может быть замещена одним или несколькими атомами фтора, обычно называют прямые, разветвленные или циклические алкильные группы, такие как перечислены выше, в которых, по крайней мере, один из атомов водорода замещен атомом фтора или циклической алкильной группой. Различные типы алкильных групп могут быть замещены различным числом атомов фтора, обычно 3-20 атомами фтора, предпочтительно 3-15 атомами фтора, более предпочтительно 3-12 атомами фтора и наиболее предпочтительно 3-8 атомами фтора.

Защитные группы, такие как R₇, R ₁₁, R₁₂ и R₁₃ , могут быть одинаковы или различны, и их примеры включают ацильную группу, необязательно замещенную алкильную группу и замещенную силильную группу. Конкретные примеры включают метил, метоксиметил, метилтиометил, трет-бутилтиометил, (фенилдиметилсилил)метоксиметил, бензилоксиметил, п-метоксибензилоксиметил, п-хлорбензилоксиметил, (4-метоксифенокси)метил, трет-бутоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, фенилтиометил, циклопропилметил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-метоксициклогексил, 4-метокситетрагидропиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил, 4-метокситетрагидротиопиранил, S,S-диоксид, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, фенацил, п-бромфенацил, 1-этоксиэтил, метоксиизопропил, 1-(2-хлорэтокси)этил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-метилбензилоксиэтил, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2,2-дихлор-1,1-дифторэтил, аллил, трет-бутил, п-хлорфенил, п-метоксифенил, 2,4-динитрофенил, бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, o-нитробензил, п-нитробензил, п-хлорбензил, п-бромбензил, 2,6-дихлорбензил, п-цианобензил, п-фенилбензил, 4-(диметиламинокарбонил)бензил, 2-пиколил, 4-пиколил, дифенилметил, п,п'-динитробензгидрил, 5-дибензосуберил, трифенилметил, п-метоксифенилдифенилметил, ди(п-метоксифенил)фенилметил, три(п-метоксифенил)метил, 9-антрил, 1,3-бензодитиолан-2-ил, бензизотиазолил, S,S-диоксид, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил, трет-бутилметоксифенилсилил, формил, ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, адамантил, циклогексанкарбонил, бензоил, 4-нитробензоил, 4-хлорбензоил, 4-метоксибензоил, нафтоил, толуоил, 9-флуоренкарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, 2-(метилтиометокси)этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изо-бутоксикарбонил, винилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, п-нитрофенилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, o-нитробензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, бензилтиокарбонил, 4-этокси-1-нафтилоксикарбонил, (метилтио)тиокарбонил, изобутиламинокарбонил и фениламинокарбонил. Предпочтительны замещенные силильные группы, такие как триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трибензилсилил, три-п-ксилилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил и трет-бутилметоксифенилсилил, или ацильные группы, такие как формил, ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, трифенилметоксиацетил, феноксиацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, 4-(метилтиометокси)бутирил, пивалоил, адамантил, циклогексанкарбонил, бензоил, 4-нитробензоил, 4-хлорбензоил, 2-иодобензоил, 4-метоксибензоил, п-фенилбензоил, нафтоил, толуоил и 9-флуоренкарбонил. Более предпочтительны триэтилсилил, триизопропилсилил, диметилизопропилсилил, диэтилизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трифенилсилил, дифенилметилсилил, ацетил, пивалоил, бензоил и 4-метоксибензоил.

Примеры отщепляемых групп, таких как R₁₄ , включают атомы галогенов, таких как атомы хлора, брома и йода, сульфонилоксигруппы, такие как трифторметансульфонилокси, пентафторэтансульфонилокси, нонафторбутансульфонилокси, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси и толуолсульфонилокси, или фосфатные сложноэфирные группы, такие как диметилфосфорилокси, диэтилфосфорилокси и дифенилфосфорилокси, причем предпочтительны атомы брома, йода, трифторметансульфонилокси и нонафторбутансульфонилокси.

При получении соединений формулы (3) по способу настоящего изобретения растворитель для использования в процессе карбонилирования можно выбрать соответствующим образом, но предпочтительны органические растворители. Термин органический растворитель используют для обозначения жидкого вещества, инертного к субстратам реакции, и примерами могут служить N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, трет-бутилметиловый эфир, этиловый эфир, изопропиловый эфир, ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, толуол, бензол и хлорбензол. Предпочтительны N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид и 1,3-диметил-2-имидазолидинон и предпочтителен N,N-диметилацетамид.

При получении соединения формулы (3) по способу настоящего изобретения термин алюминийорганический реагент относится к соединению формулы (4):

где n представляет целое число 1, 2 или 3;

R₁₅ представляет алкильную группу, арильную группу, алкенильную группу или алкинильную группу, где термин алкильная группа означает прямую или разветвленную С ₁-С₁₅ алкильную группу или циклическую С₃-С₁₅ алкильную группу, термин арильная группа означает фенильную группу, которая может иметь заместители, такие как алкил, галоген или нитро, термин алкенильная группа означает прямой или разветвленный С ₂-С₁₅ заместитель, содержащий двойную связь, и термин алкинильная группа означает прямой или разветвленный C₂-C₁₅ заместитель, содержащий тройную связь; W представляет атом галогена, такой как хлор, бром или йод.

Примеры включает триметилалюминий, диметилалюминийхлорид, диметилалюминийбромид, диметилалюминиййодид, метилалюминийдихлорид, метилалюминийдибромид, метилалюминийдийодид, триэтилалюминий, диэтилалюминийхлорид, диэтилалюминийбромид, диэтилалюминиййодид, этилалюминийдихлорид, этилалюминийдибромид, этилалюминийдийодид, три-н-пропилалюминий, ди-н-пропилалюминийхлорид, ди-н-пропилалюминийбромид, ди-н-пропилалюминиййодид, н-пропилалюминийдихлорид, н-пропилалюминийдибромид, н-пропилалюминийдийодид, три-н-бутилалюминий, ди-н-бутилалюминийхлорид, ди-н-бутилалюминийбромид, ди-н-бутилалюминиййодид, н-бутилалюминийдихлорид, н-бутилалюминийдибромид, н-бутилалюминийдийодид, трифенилалюминий, дифенилалюминийхлорид, дифенилалюминийбромид, дифенилалюминиййодид, фенилалюминийдихлорид, фенилалюминийдибромид и фенилалюминийдийодид. Предпочтительны триметилалюминий, диметилалюминийхлорид, метилалюминийдихлорид, триэтилалюминий, диэтилалюминийхлорид, этилалюминийдихлорид, три-н-пропилалюминий, ди-н-пропилалюминийхлорид, н-пропилалюминийдихлорид, три-н-бутилалюминий, ди-н-бутилалюминийхлорид, н-бутилалюминийдихлорид, трифенилалюминий, дифенилалюминийхлорид и фенилалюминийдихлорид. Более предпочтительны диметилалюминийхлорид, диэтилалюминийхлорид, ди-н-пропилалюминийхлорид, ди-н-бутилалюминийхлорид и дифенилалюминийхлорид.

Термин палладиевый катализатор относится к ноль- или двухвалентному соединению палладия, которое может иметь соответствующий лиганд. Примеры включают тетракис (трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, дихлор[1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]палладий, дихлор[1,2-бис (дифенилфосфино)этан]палладий, бис(дибензилиденацетон) палладий и трис(дибензилиденацетон)дипалладий, причем предпочтителен тетракис(трифенилфосфин)палладий.

Приведенные далее таблицы 1-44 демонстрируют нелимитирующие примеры производных витамина D формулы (1) настоящего изобретения.

В таблицах 1-23 R₃ представляет OR ₈; в таблице 24 R₃ представляет SR ₈; и в таблицах 25-44 R₃ представляет NR₉R₁₀.