Производные азотсодержащих гетероциклических соединений и фармацевтическая композиция на их основе

Производные азотсодержащих гетероциклических соединений и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным азотсодержащих гетероциклических соединений общей формулы

где Х₁-Х₅ обозначают СН₂ или один из них означает NH, а другие Х₁-Х₅ являются СН₂; k равно 0 или 1, R₁ является С_1-8 алкилом, С_1-8 гидроксиалкокси; t равно 0, 1 или 2; А обозначает фенил или пиридинил; R₂ является Н, гидроксилом, галогеном или С_1-6 алкилом, С_1-6 алкоксигруппой; n равно 0, 1-4; р равно 0 или целому числу от 1 до 5, Y является –С(О)-; Z является СН₂, или к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (I) обладают агонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов и могут найти применение в медицине. 2 с. и 19 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются избирательными в отношении мускариновых ацетилхолиновых субтипов рецепторов, а также к способам активации мускариновых рецепторов и для лечения или облегчения заболеваний, при которых положительной является модификация активности мускариновых рецепторов.

Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы играют ведущую роль в центральной нервной системе в высшей познавательной функции, а также в периферической парасимпатической нервной системе. В результате клонирования было установлено наличие пяти отдельных субтипов мускариновых рецепторов (обозначенных m1-m5) (подтвержено T.I.Bonner et al., Science 237, 1987, pp. 527-532; T.I.Bonner et al., Neuron 1, 1988, pp. 403-410). Было установлено, что m1 является преобладающим субтипом в коре головного мозга, и полагается, что он участвует в регуляции познавательной функции, m2 преобладает в сердце и считается, что он участвует в регуляции сердечного ритма, по всей вероятности, m3 участвует в стимуляции желудочно-кишечного тракта и мочевых путей, а также потоотделения и саливации, m4 присутствует в мозге и m5 находится в мозге, они могут выполнять определенные функции в центральной нервной системе, связанные с дофанергической системой.

В опытах на животных по изучению различных мускариновых лигандов (подтверждено S.Iversen, Life Sciences 60 (Nos. 13/14), 1997, pp. 1145-1152) было показано, что мускариновые соединения имеют выраженный эффект на познавательную функцию, например обучение и память. На основании этого можно предположить о потенциальной применимости мускариновых агонистов в улучшении познавательной функции при заболеваниях, характеризующихся нарушением познавательной функции, как связанных с возрастом (таких как болезнь Альцгеймера или другие виды слабоумия) и не связанных с возрастом (таких как дефицитное гиперактивное нарушение внимания).

Основываясь на наличие субтипов мускариновых рецепторов в различных тканях становится очевидным, что рецепторы m1-субтипа более распространены в коре головного мозга, базальном ганглии и гиппокампусе, где их число достигает 35-60% от всех связывающих сайтов мускариновых рецепторов (подтверждено A.Levey, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1996, pp. 13541-13546). Было высказано предположение, что m1-субтип (и, возможно, m4) играет главную роль в качестве постсинаптических мускариновых рецепторов (расположенных в холинорецептивных нейронах в неокортексе и гиппокампусе) в различных видах познавательной и двигательной функций и, по-видимому, вносит основной вклад в ответные реакции, осуществляемые через m1, в этих участках мозга.

Ранее было установлено, что заболевания, связанные с нарушением познавательной функции, такие как болезнь Альцгеймера, сопровождаются селективной потерей ацетилхолина в мозге. Полагается, что это является результатом дегенерации холинергетических нейронов в базальной части переднего мозга, которые иннервируют (возбуждают) ассоциативные зоны коры головного мозга и гиппокампуса, участвующих в высшей нервной деятельности (подтверждено S.Iversen, выше). На основании этого обнаруженного факта предполагается, что такие состояния можно лечить или, по меньшей мере, ослаблять лекарственными препаратами, которые усиливают холинергическую функцию в пораженных участках мозга.

Лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы (AChE) такими, как 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин (такрин), приводит к увеличению ацетилхолина в мозге, которое опосредованно вызывает стимуляцию мускариновых рецепторов. Лечение такрином приводит к умеренному и временному улучшению познавательной функции у больных с болезнью Альцгеймера (подтверждено Кasа et al., выше). С другой стороны, было установлено, что такрин обладает холинергическими побочными эффектами, как результат периферической стимуляции ацетилхолина. Они включают спазмы в брюшной области, тошноту, рвоту, диарею, анорексию, потерю в весе, миопатию и депрессию. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдали примерно у трети пациентов, которые подвергались лечению. Было также установлено, что такрин вызывает значительную гепатотоксичность, примерно у 30% пациентов наблюдали повышенный уровень трансаминаз (подтверждено P.Taylor, “Anticholinergic Agents”, Chapter 8 in Goodman and Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^th Ed., 1996, pp. 161-176). Побочные эффекты такрина в значительной степени ограничивают его клиническую применимость. Другой ингибитор AChE, (R,S)-1-бензил-4-[5,6-диметокси-1-инданон-2-ил]метилпиперидиНСl (донепезил), недавно был разрешен для лечения симптомов болезни Альцгеймера в легкой и средней форме (подтверждено P.Kasa et al., выше). Для этого соединения не наблюдали повреждающего действия на печень, но оно обладает эффектами в отношении желудочно-кишечного тракта аналогичными таковым для такрина, возможно, в результате стимуляции m3-рецептора, вызванной повышенным парасимпатическим тонусом.

Ранее было высказано предположение, что поскольку мускариновые m1-рецепторы в лобной части коры и гиппокампуса являются интактными, становится возможным лечить или, по меньшей мере, ослаблять потерю ацетилхолина у пациентов с болезнью Альцгеймера назначением лекарственных препаратов, действующих в качестве агонистов этих мускариновых рецепторов (подтверждено J.H.Brown and P.Taylor, “Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists”, Chapter 7 in Goodman and Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^th Ed., 1996, pp. 147).

До настоящего времени мускариновые агонисты (по всей вероятности, избирательные для m1), предложенные для лечения болезни Альцгеймера, такие как ареколин, не показывают более высокой эффективности в клинических испытаниях, чем ингибиторы AChE (подтверждено S.V.P.Jones et al., выше). В одном исследовании (подтверждено T.Sunderland et al., Brain Res. Rev. 13, 1988, pp. 371-389) было установлено, что ареколин не обладает столь значительным усилением познавательной функции в отношении поведенческих изменений, часто наблюдаемых у пациентов с болезнью Альцгеймера, таких как значительное увеличение двигательной активности, значительное повышение настроения и значительное снижение анергии. Однако позднее было установлено, что предполагаемые агонисты m1 являются слабыми не полностью избирательными агонистами для рецепторов m2- и/или m3-субтипов (-Osborne et al., J. Med. Chem. 38, 1995, pp. 2188-2195). Как указывалось выше, предполагается, что избирательность для m2-рецепторов ответственна за сердечно-сосудистые эффекты, наблюдаемые для этих агонистов, например тахикардию и брадикардию, и полагают, что активность для m3-рецепторов ответственна за побочные эффекты агонистов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Следовательно, до настоящего времени активность для m2- и/или m3-рецепторов является существенным недостатком для мускариновых агонистов, предложенных для лечения болезни Альцгеймера, в значительной степени снижая дозы лекарственных препаратов, которые можно назначать пациентам, и которые, следовательно, вынуждены получать субоптимальные дозы. Кроме того, отсутствие избирательности в отношении субтипов и низкая эффективность имеющихся в настоящее время холинергических соединений способствует проявлению отрицательных побочных эффектов и имеет ограниченное действие на познавательную функцию вследствие слабых и/или противоположных эффектов в мозге. Следовательно, будет большим преимуществом разработать соединения, которые обладают улучшенной избирательностью в отношении субтипа m1, но которые обладают низкой или отсутствием активности для субтипов m2 и m3.

Настоящее изобретение относится к соединениям с активностью мускаринового агониста общей формулы (I)

где X₁, Х₂, Х₃, Х₄ и X₅ выбираются из С, N и О;

k равно 0 или 1;

t равно 0, 1 или 2;

R₁ является нормальным или разветвленным C_1-8 алкилом, С_2-8 алкенилом, C_2-8 алкинилом, C_1-8 алкилиденом, C_1-8 алкокси, C_1-8 гетероалкилом, C_1-8 аминоалкилом, C_1-8 галогеналкилом, C_1-8 алкоксикарбонилом, C_1-8 гидроксиалкокси, C_1-8 гидроксиалкилом, -SH, C_1-8 алкилтио, -O-CH₂-C_5-6 арилом, -С(O)-С_5-6 арилом, замещенным C_1-3 алкилом или галогеном; C_5-6 арилом или C_5-6 циклоалкилом, необязательно включающими 1 или более гетероатомов, выбранных из N, S и О; -C(O)NR₃R₄, -NR₃R₄, -NR₃C(О)NR₄R₅, -СR₃R₄, -ОС(O)R₃, -(О)(CH₂)_sNR₃R₄ или -(CH₂)_sNR₃R₄, где R₃, R₄ и R₅ являются одинаковыми или разными, каждый независимо выбирается из Н, C_1-6 алкила; С_5-6 арила, необязательно включающего 1 или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенного галогеном или C_1-6 алкилом; C_3-6 циклоалкила, или R₃ и R₄ вместе с атомом N, когда имеются, образуют циклическую кольцевую структуру, включающую 5-6 атомов, выбранных из С, N, S и О; и s равно целому числу от 0 до 8;

А является C_5-12 арилом или C_5-7 циклоалкилом, каждый необязательно включающий 1 или более гетероатомов, выбранных из N, S и О;

R₂ является Н, амино, гидроксилом, галогеном или нормальным или разветвленным C_1-6 алкилом, C_2-6 алкенилом, C_2-6 алкинилом, C_1-6 алкокси, C_1-6 гетероалкилом, C_1-6 аминоалкилом, C_1-6 галогеналкилом, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкоксикарбонилом, -CN, -СF₃, -ОR₃, -COR₃, NO₂, -NHR₃, -NHC(O)R₃, -С(O)NR₃R₄, -NR₃R₄, -NR₃C(O)NR₄R₅, -ОС(O)R₃, -С(O)R₃R₄, -O(CH₂)_qNR₃, -СNR₃R₄ или -(CH₂) qNR₃R₄, где q равно целому числу от 1 до 6;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4, радикалы R₂, где n>1, являются одинаковыми или разными;

р равно 0 или целому числу от 1 до 5;

Y является О, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -С(О)-, -ОС(О)-, NR₇ или -CH=N-, и R₇ является Н или C_1-4 алкилом или отсутствует;

Z является CR₈R₉, где R₈ и R₉ независимо выбираются из Н и нормального или разветвленного C_1-8 алкила,

или их фармацевтически приемлемой соли, эфиру и пролекарству.

Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, включающим эффективное количество соединения формулы (I).

Кроме того, изобретение относится к способам лечения симптомов заболевания или состояния, связанного с пониженными уровнями ацетилхолина, указанный способ включает назначение терапевтически эффективного количества композиции, включающей соединение формулы (I).

Еще в дополнительном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения симптомов заболевания или состояния, связанного с повышенным внутриглазным давлением, такого, например, как глаукома, где способ включает назначение терапевтически эффективного количества композиции, включающей соединение формулы (I).

Краткое описание рисунков

Фигура 1 является графиком, показывающим необработанные данные по скринингу 35000 небольших органических молекул с использованием 96-луночного планшета в тесте, описанном в примере XVI.

Фигура 2 является графиком, показывающим данные по сравнению профиля стандартного антагониста атропина с клетками, трансфектированными мускариновым рецептором m1, стимулированные либо карбахолом (открытые треугольники), либо соединением А (пример I) (закрытые треугольники).

Детальное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, предпочтительно показывающим относительно высокую избирательность по отношению к рецепторам субтипа m1 в сравнении с другими мускариновыми субтипами, которые могут оказывать положительное воздействие в лечении нарушения познавательной функции, такого как болезнь Альцгеймера или другие состояния, связанные с возрастным падением познавательной функции, одновременно избегая побочных эффектов лекарственных препаратов, предложенных к настоящему времени для этой цели. С удивлением в результате скрининга против рецепторов m1-m5-субтипов были выделены соединения, проявляющие это свойство.

Согласно одному воплощению настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где

X₁, Х₂, Х₃, Х₄ и X₅ являются С или один из X₁, Х₂, Х₃, Х₄ и X₅ является О или N и другие являются С;

k равно 0 или 1;

t равно 1;

R₁ является нормальным или разветвленным C_1-8 алкилом, C_2-8 алкенилом, С_2-8 алкинилом, C_1-8 алкилиденом, C_1-8 алкокси, C_1-8 аминоалкилом, C_1-8 галогеналкилом, C_1-8 алкоксикарбонилом, -С(O)NR₃R₄, -NR₃R₄, -NR₃С(О)NR₄R₅, -ОС(O)R₃ или -(CH₂)_sNR₃R₄, где R₃, R₄ и R₅ являются одинаковыми или разными, каждый независимо выбирается из Н и C_1-6 алкила, и s равно целому числу от 1 до 8;

n равно 1, 2 или 3 и

А является фенилом или нафтилом,

где R₂ является нормальным или разветвленным C_1-6 алкилом, С_2-6 алкенилом, С_2-6 алкинилом, C_1-6 алкокси, C_1-6 аминоалкилом, C_1-6 галогеналкилом, C_1-6 алкоксикарбонилом, -CN, -СF₃, -ОН, -СОR₃, -NHR₃, -NНС(O)R₃, -C(O)NR₃R₄, -NR₃R₄, -NR₃C(O)NR₄R₅, -OC(O)R₃ или - (CH₂)_qNR₃R₄, где q равно целому числу от 1 до 6, или

А является арилом, включающим 1 или более гетероатомов, выбранных из N, S и О;

R₂ является Н, галогеном, нормальным или разветвленным C_1-6 алкилом, C_2-6 алкенилом, С_2-6 алкинилом, C_1-6 алкокси, C_1-6 гетероалкилом, C_1-6 аминоалкилом, C_1-6 галогеналкилом, C_1-6 алкоксикарбонилом, -CN, -СF₃, -ОН, -СОR₃, -NHR₃, NНС(O)R₃, -С(O)NR₃R₄, - NR₃R₄, -NR₃С(О)NR₄R₅, -ОС(O)R₃ или -(СН₂)_qNR₃R₄, или их фармацевтически приемлемая соль, эфир или пролекарства.

В одном предпочтительном воплощении соединение имеет формулу (II)

Предпочтительные варианты соединений формулы (II) включают соединения формул (IIа) и (IIb)

Предпочтительно в соединениях формул I, II, IIа и IIb t равно 1 и Y является -С(О)-, -NHC(O)-, S, О или -ОС(О)-. В другом варианте Х₃ является С. Предпочтительно R₁ является алкилом, где предпочтительно R₂ является алкилом, аминоалкилом, алкокси или гидроксилом. В одном воплощении p равно 3, в другом R₁ является С_2-8 алкилом и R₂ является метилом, гидроксилом или алкокси.

В одном воплощении n равно 1 или 2; Y является -С(O)- или О и t равно 1. Предпочтительно R₂ является галогеном. Согласно другим воплощениям t равно 0 или R₁ является алкокси, бензилом или фенилом.

Х₃ также может быть N, где согласно одному воплощению R₁ является алкилом или алкокси, или R₁ является бензилом или фенилом, где R₂ является алкилом или алкокси.

Согласно другому воплощению Х₃ является О, где t может быть равно, например, 0. Предпочтительно R₂ является алкилом или алкокси или R₂ является галогеном.

Предпочтительные воплощения изобретения включают:

4-Метокси-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-Этокси-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-Пропокси-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-Бутокси-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-Метоксиметил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил] пиперидин;

4-Этоксиметил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-Пропоксиметил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин

4-(2-Метоксиэтил)-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-(2-Этоксиэтил)-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-Метокси-4-метил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-Метокси-4-этил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-Метокси-4-пропил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-Метокси-4-н-бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-Этокси-4-метил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-Этокси-4-этил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин

4-Этокси-4-пропил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-Этокси-4-н-бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-Пропокси-4-метил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-Пропокси-4-этил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-Пропокси-4-пропил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-Пропокси-4-н-бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутокси-4-метил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутокси-4-этил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутокси-4-пропил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутокси-4-н-бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

2-[3-(4-н-Бутилпиперидин)пропокси]толуол;

2-[3-(4-н-Бутилпиперидин)пропансульфанил]толуол;

2-[3-(4-н-Бутилпиперидин)пропансульфинил]толуол;

3-(4-н-Бутилпиперидин)-о-толилбутан-1-тион;

3-(4-н-Бутилпиперидинпропил)-о-толиламин;

N-(4-(4-н-Бутилпиперидин)-1-о-толилбутил)гидроксиламин;

4-н-Бутил-1-[4-(2-хлорфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2-бромфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2-фторфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2-меркаптофенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2-сульфанилметилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2-сульфанилэтилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2-аминофенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2-метиламинофенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2-этиламинофенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2-диметиламинофенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2-диэтиламинофенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин

4-н-Бутил-1-[4-(1Н-имидазол-2-ил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(1-имидазол-1-ил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(1-тиазол-2-ил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-([1,2,3]триазол-1-ил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

2-[4-н-Бутилпиперидин-1-этил]-8-метил-3,4-дигидро-2Н-нафтален-1-он;

2-[4-н-Бутилпиперидин-1-этил]-7-метилиндан-1-он;

3-[4-н-Бутилпиперидин-1-этил]хроман-4-он;

2-[4-н-Бутилпиперидин-1-этил]-1H-бензоимидазол;

4-н-Бутил-1-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2-гидроксифенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2-метоксифенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(1-тиофен-2-ил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2-этилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2-этоксифенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2,4-диметилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2,3-диметилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(3-метоксифенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2-бензилоксифенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(4-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-N-фенилбутирамид;

4-Метил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(нафтален-1-ил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-Бензил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

1-[4-(2-Метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пирролидин;

4-Бензил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин;

2-Пропил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

2-Этил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Пропил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин;

3,5-Диметил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-Метил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин;

4-н-Гексил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин;

4-Гидроксиэтил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин;

4-Этил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин;

4-Бензил-1-[4-(4-фторфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-Бензил-1-[4-(4-бромфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-Фенил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин;

3-Гидроксиметил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин

4-Метил-1-[4-(4-бромфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

1-[4-(2-Метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

2-Гидроксиметил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин

4-Бензил-1-[4-(2-Метилфенил)-4-оксо-1-пентил]пиперазин;

4-н-Гексил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-пентил]пиперазин;

4-(Пиперидин-1-ил)-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

1-[4-(2-Метилфенил)-4-оксо-1-бутил]-2,3-дигидро-1H-индол;

4-Бензил-1-[5-(2-метилфенил)-5-оксо-1-пентил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[5-(2-метилфенил)-5-оксо-1-пентил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2,6-диметилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2-метоксиметилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

1-(2-Метилфенил)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этанон;

3,5-Диметил-1-[5-(2-метилфенил)-5-оксо-1-пентил]пиперидин;

3,5-Диметил-1-[4-(4-фторфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

1-[4-(4-Фторфенил)-4-оксо-1-бутил]пирролидин;

4-Бензил-1-[6-(2-метилфенил)-6-оксо-1-гексил]пиперазин;

3,5-Диметил-1-[6-(2-метилфенил)-6-оксо-1-бутил]пиперидин;

4-Бензил-1-[5-(2-метоксифенил)-5-оксо-1-пентил]пиперазин;

4-Бензил-1-[3-фенил-3-оксо-1-пропил]пиперазин;

4-н-Бутил-1-[5-(2-метоксифенил)-5-оксо-1-пентил]пиперидин;

3,5-Диметил-1-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;

3-н-Бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]азетидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-2-метил-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-2,2-диметил-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-2-этил-1-бутил]пиперидин;

4-н-Бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-2-пропил-1-бутил]пиперидин и

4-н-Бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-2,2-диэтил-1-бутил]пиперидин.

Соединениями per se, специально исключенными из объема формулы (I), являются 4-н-бутил-1-[4-фенил-4-оксо-1-бутил]пиперидин; 4-н-бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин; 2-[3-(3-н-бутилпиперидин)пропансульфанил]толуол и 4-пропилокси-1-[4-(4-фторфенил)-4-оксо-1-бутил] пиперидин (т.е. соединения, где (СН₂)_р-Y- является -(СН₂)₃-С(О)- или -(СН₂)₃-S- и X₁ - X₅ являются С; так что -A-(R₂)_n и R₁ не являются вместе о-метилфенилом и н-бутилом соответственно; фенилом и н-бутилом соответственно или п-фторфенилом и -О-(CH₂)₂СН₃ соответственно).

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу воздействия агонистом на мускариновый рецептор, включающий контактирование рецептора с эффективным количеством соединения формулы (I), включая все соединения в объеме формулы (I) (т.е. включая 4-н-бутил-1-[4-фенил-4-оксо-1-бутил]пиперидин, 4-н-бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин, 2-[3-(3-н-бутилпиперидин)пропансульфанил]толуол и 4-пропилокси-1-[4-(4-фторфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин).

Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, включающим эффективное количество соединения формулы (I), включая все соединения в объеме формулы (I) (т.е. включая 4-н-бутил-1-[4-фенил-4-оксо-1-бутил]пиперидин, 4-н-бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин, 2-[3-(3-н-бутилпиперидин)пропансульфанил]толуол и 4-пропилокси-1-[4-(4-фторфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин).

Настоящее изобретение также дополнительно относится к способам лечения симптомов заболевания или состояния, связанного с пониженными уровнями ацетилхолина, способ, включает назначение терапевтически эффективного количества композиции, описанной здесь. Примеры заболеваний или состояний включают нейродегенеративное заболевание, нарушение познавательной функции, возрастное падение познавательной функции или слабоумие.

Было также показано, что соединения по настоящему изобретению обладают способностью снижать внутриглазное давление и, следовательно, могут использоваться для лечения таких заболеваний, как глаукома. Глаукома представляет собой заболевание, при котором наблюдается аномалия в механизме регуляции, циркуляции водянистой влаги, заполняющей переднюю камеру, т.е. пространства, образованного между роговицей и хрусталиком. Это приводит к увеличению объема водянистой влаги и повышению внутриглазного давления, приводя соответственно к дефекту поля зрения и даже потере зрения в результате компульсии и сокращения сосочков оптического нерва.

Соединения по настоящему изобретению предпочтительно показывают избирательную активность агониста в отношении m1-рецептора. Подобный агонист определяется как соединение, которое увеличивает активность мускаринового рецептора m1, когда оно контактирует с рецептором. Избирательность определяется как свойство агониста мускаринового рецептора m1 посредством количества агониста, эффективного для усиления активности m1-рецептора, вызывать незначительное или вовсе отсутствие усиления активности рецепторов m3- и m5-субтипов и предпочтительно m2- и m4-субтипов.

Как здесь использовано, термин “алкил” означает нормальный или разветвленный алкановый радикал с 1-6 атомами углерода в цепи, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д. Термин “гетероалкил” предназначен для обозначения алканового радикала, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N.

Как здесь использовано, термин “алкенил” означает нормальный или разветвленный алкеновый радикал с 2-6 атомами углерода в цепи; термин “алкинил” предназначен для обозначения нормального или разветвленного алкинового радикала с 2-6 атомами углерода в цепи.

Как здесь использовано, термины “арил” и “циклоалкил” предпочтительно относятся к моно- и бициклическим кольцевым структурам, включающим от 5 до 12 атомов углерода, более предпочтительно к моноциклическим кольцам, включающим от 5 до 6 атомов углерода. Там, где такие кольца включают один или более гетероатомов, выбранных из N, S и О (т.е. гетероциклические кольца), такие кольца включают в целом от 5 до 12 атомов, более предпочтительно от 5 до 6 атомов. Гетероциклические кольца включают, но не ограничиваются фурилом, пирролилом, пиразолилом, тиенилом, имидазолилом, изоксазолилом, оксазолилом, тиазолилом, изотиазолилом, пиридилом, пиперидинилом, пиперазинилом, пиридазинилом, пиримидинилом, пиразинилом, морфолинилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом, имидазолинилом, имидазолидинилом и тому подобное. Кольцо может быть замещено одним или более радикалами, включенными в определение R₂ выше. Понятно, что заместители C_1-6 алкил, C_1-6 алкенил, C_1-6 алкинил, C_1-6 алкокси, C_1-6 гетероалкил, C_1-8 аминоалкил, C_1-6 галогеналкил или C_1-6 алкоксикарбонил могут, если присутствуют, быть замещены одним или более гидроксилом, C_1-4 алкокси, галогеном, циано, амино или нитро.

Как здесь использовано, термин “галоген” или “гало” включает хлор, фтор, йод или бром.

Понятно, что кольцо, представленное структурой

может быть насыщенным или ненасыщенным.

Соединения по настоящему изобретению можно получить способами, аналогичными способам, раскрытым в патенте Великобритании 1142143 и патенте США 3816433. Пути модификации этих способов, заключающиеся во включении других реагентов и т. д., будут поняты специалистами в этой области. Так, например, соединения формулы (I) можно получить, как представлено на следующей реакционной схеме:

Исходные соединения, имеющие формулу (X), можно получить общими способами органического синтеза. Для общих способов получения соединений формулы (X) следует обратиться к Fuller R.W. et al., J. Med. Chem. 14:322-325 (1971); Foye W.O. et al., J. Pharm Sci. 68:591-595 (1979); Bossier J.R. et al., Chem. Abstr. 66:46195h and 67:21527a (1967); Aldous F.A.B., J. Med. Chem. 17:1100-1111 (1974); Fuller R.W. et al., J. Pharm. Pharmacol. 25:828-829 (1973); Fuller R.W. et al., Neuropharmacology 14:739-746 (1975); Conde S. et al., J. Med. Chem. 21:978-981 (1978); Lukovits I. et al., Int. J. Quantum Chem. 20:429-438 (1981) and Law В., J. Cromatog. 407:1-18 (1987), которые включаются в качестве ссылки во всей их полноте. Можно получить меченные изотопами соединения, имеющие формулы (XX), например, используя меченный тритием восстанавливающий агент для проведения восстановительного аминирования или при использовании ¹⁴С-меченного исходного вещества.

Альтернативно там, где исходное вещество включает карбонильную группу, соединение формулы (XXII) можно восстановить, например, А1Н₃, дибораном:метилсульфидом или другими стандартными восстанавливающими агентами для карбонильной группы для получения лиганда формулы (XXX).

Лиганды рецепторов формулы (XXXII) можно получить нуклеофильным замещением электрофила (Е) аминопроизводным (XXXI). Примеры электрофилов, которые можно использовать для этой цели, включают галиды, такие как I, Cl, Вr, тозилат или мезилат.

Когда Y в формуле (XXXII) является -С(О)-, то это соединение можно получить окислением вторичного спирта, например, хлорхроматом пиридиния или N-хлорсукцинимидом или СrО₃-H₂SO₄ или перекисью никеля или металлом (Аl, К) или DCC-ДМСО.

Когда Y в формуле (XXXII) является -О-, то это соединение можно получить алкилированием спирта арилгалидами, например, при катализе Cu.

Когда Y в формуле (XXXII) является -S-, то это соединение можно получить алкилированием тиола арилгалидами, например, при катализе Cu.

Когда Y в формуле (XXXII) является -СНОН-, то это соединение можно получить восстановлением соответствующего кетона каталитическим гидрированием или при использовании NaBH₄ или при использовании LiAlH₄.

Пригодные фармацевтически приемлемые соли соединений по этому изобретению включают кислотные аддитивные соли, которые можно получить, например, смешением раствора соединения по изобретению с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, там, где соединения по изобретению имеют кислотную группу, их пригодные фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния; соли, образованные пригодными органическими лигандами, например четвертичные соли аммония. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид кальция, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, фумарат, глюконат, глутамат, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, нитрат, N-метилглюкаминовая соль аммония, олеат, оксалат, фосфат/дифосфат, салицилат, стеарат, сульфат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, триэтйодид и валерат.

В объеме настоящего изобретения включают пролекарства соединений по этому изобретению. В основном, подобные пролекарства являются неактивными производными соединений согласно настоящему изобретению, которые легко превращаются in vivo в необходимое соединение. Обычные способы выбора и получения пригодных пролекарств описываются, например, в “Design of Prodrugs”, ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985. Метаболиты этих соединений включают активные виды, образующиеся при введении соединений по изобретению в биологическую среду.

В случае, если соединения по изобретению имеют, по меньшей мере, один хиральный центр, они могут находиться в виде рацемата или в виде энантиомеров. Следует отметить, что все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений по настоящему изобретению могут находиться в виде полиморфных форм, и они также предназначаются для включения в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычные органические сольваты. Такие сольваты также включаются в объем настоящего изобретения.

В случае, если способы получения соединений по изобретению дают смеси стереизомеров, такие изомеры можно разделить обычными способами, такими как препаративная хиральная хроматография. Соединения можно получить в рацемической форме или отдельные энантиомеры можно получить стереоселективным синтезом или разделением. Соединения можно, например, разделить на их компоненты-энантиомеры стандартными способами такими, как образование диастереоизомерных пар при образовании соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-d-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-L-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения можно также разделить при образовании диастереоизомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением или удалением хирального вспомогательного вещества.

При проведении любого из способов получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимым и/или желательным защитить чувствительные или реакционноспособные группы в любой из имеющих отношение молекул. Это можно достичь с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в “Protective Groups in Organic Chemistry”, ed. J.F.W.McOmie, Plenum Press, 1973, and T.W.Greene & P.G.M.Wuts, “Ptotective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы можно удалить на соответствующей последующей стадии, используя способы, известные в этой области.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любую из вышеупомянутых композиций и соответственно схемам доз, установленным в этой области, в тех случаях, когда требуется специфическая фармакологическая модификация активности мускариновых рецепторов.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или более соединений по изобретению вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или наполнителем. Предпочтительно такие композиции находятся в единичных лекарственных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы (включая композиции с непрерывным высвобождением или замедленным высвобождением), порошки, гранулы, эликсиры, настойки, сиропы и эмульсии, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, аэрозоли или жидкие спреи, капли, ампулы, устройство для самовведения или суппозитории; для перорального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного), интраназального, сублингвального или ректального введения, или для введения путем ингаляций или инсуффляций, и могут быть составлены соответствующим образом и в соответствии с принятой практикой, как описано в Remington’s Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton PA, 1990. Альтернативно композиции могут быть в форме с непрерывным высвобождением, пригодной для введения раз в неделю или раз в месяц, например, нерастворимую соль активного соединения, такую как деканоат, можно адаптировать для обеспечения препарата-депо для внутримышечного введения. Настоящее изобретение также рассчитано на обеспечение пригодных композиций для местного применения, например, в глаз или на кожу, или слизистую.

Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы, активный компонент лекарственного препарата можно объединить с нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем для перорального введения, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Более того, когда желательно или необходимо, то в смесь можно также включить пригодные связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхлители, ароматизаторы и окрашивающие агенты. Пригодные связующие вещества включают, без ограничения, крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, натуральные или синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают, без ограничения, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхляющие вещества включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, активный ингредиент смешивается с пригодным фармацевтическим наполнителем, например, как описанные выше, и другими фармацевтическими разбавителями, например водой, для получения твердой композиции для последую