Способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, гетероциклические производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты)

Способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, гетероциклические производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты)

Реферат

 

Изобретение относится к области медицины и касается способа подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой RAF, путем введения производных замещенной мочевины формулы I, гетероциклических производных мочевины формулы I и фармацевтической композиции, включающей производные мочевины формулы I. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность подавления. 21 с. и 58 з.п.ф-лы, 6 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к применению производных группы арилмочевины для лечения заболеваний, опосредованных киназой raf, и фармацевтических композиций для проведения такой терапии.

Уровень техники

Онкоген p21^ras вносит основной вклад в развитие и прогрессию солидных опухолей человека и мутирован в 30% всех опухолей в организме человека (см. статьи Bollton с соавт. Ann. Rep. Med. Chem., 1994, т. 29, стр. 165-74; Bos. Cancer Res., 1989, т. 49, стр. 4682-9). В нормальной, немутированной форме белок ras является ключевым элементом каскада трансдукции сигнала, управляемого рецепторами ростового фактора практически во всех тканях (см. статью Avruch с соавт. Trends Biochem. Sci., 1994, т. 19, стр. 279-83). В биохимическом отношении ras представляет собой гуаниннуклеотид-связывающий белок, а взаимопревращение между ГТФ-связанной активированной формой и ГДФ-связанной инактивированной формой строго контролируется эндогенной ГТФазной активностью ras и другими регуляторными белками. Мутантные формы ras, присутствующие в опухолевых клетках, характеризуются сниженной эндогенной ГТФазной активностью и, следовательно, этот белок осуществляет передачу неконтролируемых ростовых сигналов опосредованным с ним эффекторам, например, такому ферменту, как киназа raf. Это приводит к опухолевой трансформации клеток, несущих мутантные формы ras (см. статью Magnuson с соавт. Semin. Cancer Biol., 1994, т. 5, стр. 247-53). Показано, что ингибирующее действие активной формы ras путем ингибирования сигнального пути с участием киназы raf введением инактивирующих антител против киназы raf или за счет совместной экспрессии доминантной негативной киназы raf или доминантной негативной формы МЕК, субстрата киназы raf, приводит к реверсии трансформированных клеток в нормально растущий фенотип (см. статьи Daum с соавт. Trends Biochem. Sci., 1994, т. 19, стр. 474-80; Fridman c coaвт. J. Biol. Chem., 1994, т. 269, стр. 30105-8). Кроме того, в статье Kolch с соавт. (Nature, 1991, т. 349, стр. 426-28) показано, что ингибирование экспрессии киназы raf с помощью антисмысловой ДНК блокирует пролиферацию клеток, вызванную мембранно-ассоциированными онкогенами. Аналогично ингибирование киназы raf (антисмысловыми олигонуклеотидами) коррелирует in vitro и in vivo с ингибированием роста различных типов опухолей человека (см. статью Monia с соавт. Nat. Med., 1996, т. 2, стр. 668-75).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами фермента киназы raf. Поскольку этот фермент является эффектором p21^ras, ингибиторы быстрого действия могут найти применение в фармацевтических композициях для лечения человека или для применения в ветеринарии, если показано ингибирование raf киназного пути, например, при лечении опухолей и/или опухолевого роста клеток, опосредованного киназой raf. Прежде всего, такие соединения применимы при лечении человека или животных, например опухолей у мышей, поскольку прогрессия таких опухолей зависит от каскада трансдукции сигнала белком ras и, следовательно, чувствительна к воздействиям, прерывающим этот каскад, например, путем ингибирования киназы raf. Соответственно соединения по изобретению могут найти применение при лечении солидных опухолей, например таких, как карциномы (например, легких, поджелудочной железы, щитовидной железы, мочевого пузыря или толстой кишки, заболеваний спинного или костного мозга, например лейкозе, или аденомы, например ворсинчатой опухоли (полип толстой кишки).

Настоящее изобретение представляет соединения, которые обычно носят название производные арилмочевины, включая как арил-, так и гетероарилзамещенные аналоги, которые ингибируют путь передачи сигнала с участием киназы raf. Изобретение также предлагает способ лечения заболеваний человека или млекопитающих, опосредованных киназой raf. Таким образом, изобретение относится к соединениям и способам подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, включающим введение соединения формулы I:

где В обычно означает незамещенный или замещенный арильный или гетероарильный остаток, вплоть до трициклического, включающий до 30 углеродных атомов, содержащий по крайней мере одну 5- или 6-членную ароматическую группу, содержащую 0-4 атомов, которые выбирают из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы. А означает гетероарильный остаток, который более подробно описан ниже.

Арильный или гетероарильный остаток В может включать отдельные циклические структуры, а также комбинацию арильных, гетероарильных и циклоалкильных структур. Заместители в этих арильных или гетероарильных остатках могут варьировать в широком диапазоне и включают галоген, водород, гидросульфид, циано, нитро, амины и различные углеродсодержащие остатки, включая такие, которые содержат один или более атомов серы, азота, кислорода и/или галогена. Строение заместителей более подробно описано ниже.

Пригодные арильные или гетероарильные остатки для группы В в формуле I включают, не ограничиваясь перечисленным, ароматические циклические структуры, содержащие 4-30 атомов углерода и 1-3 кольца, из которых по крайней мере одно является 5-6-членным ароматическим кольцом. В одном или более этих колец 1-4 атома углерода могут быть заменены атомами кислорода, азота и/или серы.

Примеры подходящих ароматических циклических структур включают фенил, пиридинил, нафтил, пиримидинил, бензотиазолил, хинолин, изохинолин, фталимидинил и их сочетания, такие как дифениловый эфир (фенилоксифенил), дифениловый тиоэфир (фенилтиофенил), дифениламин (фениламинофенил), фенилпиридиниловый эфир (пиридинилоксифенил), пиридинилметилфенил, фенилпиридиниловый тиоэфир (пиридинилтиофенил), фенилбензотиазолиловый эфир (бензотиазолилоксифенил), фенилбензотиазолиловый тиоэфир (бензотиазолилтиофенил), фенилпиримидиниловый эфир, фенилхинолиновый тиоэфир, фенилнафтиловый эфир, пиридинилнафтиловый эфир, пиридинилнафтиловый тиоэфир и фталимидилметилфенил.

Примеры подходящих гетероциклических групп включают, не ограничиваясь перечисленным, ароматические кольца, содержащие 5-12 атомов углерода, или циклические системы, содержащие 1-3 кольца, из которых по крайней мере одно является ароматическим, в которых один или более, например 1-4 углеродных атома, в одном или более колец могут быть заменены на атомы кислорода, азота или серы. Обычно каждое кольцо содержит 3-7 атомов. Например, В может означать 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 4-триазинил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2Н-тиопиранил, 2-, 3-или 4-4Н-тиопиранил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 1-, 2-, 3-, 4- или 9-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил или 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, или дополнительно по выбору замещенные фенил, 2- или 3-тиенил, 1,3,4-тиадиазолил, 3-пиррил, 3-пиразолил, 2-тиазолил или 5-тиазолил и т.п. Например, В может означать 4-метилфенил, 5-метил-2-тиенил, 4-метил-2-тиенил, 1-метил-3-пиррил, 1-метил-3-пиразолил, 5-метил-2-тиазолил или 5-метил-1,2,4-тиадиазол-2-ил.

Подходящие алкильные группы и алкильная часть в заместителях, например в алкоксигруппе и т.п., включают метил, этил, пропил, бутил и т.п., включая все линейные и разветвленные изомеры, такие как изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

Подходящие арильные группы включают, например, фенил и 1- и 2-нафтил.

Подходящие циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклогексил и т.п. Термин "циклоалкил", используемый в тексте зявки, означает циклические структуры, имеющие или не имеющие алкильных заместителей, причем, например, "циклоалкил" включает как циклопропильные группы, замещенные метильной группой, так и циклобутильные группы. Кроме того, термин "циклоалкил" включает насыщенные гетероциклические группы.

Подходящие галогены включают F, Cl, Вr и/или I, причем возможны группы, содержащие от одного заместителя до полностью замещенных (когда все атомы водорода в группе замещены на атом галогена), кроме того, возможны остатки со смешанным замещением различными галогенами.

Как показано выше, эти кольцевые системы могут содержать или не содержать заместители, такие как галоген, вплоть до полного замещения галогенами. Другие подходящие заместители в группе В включают алкил, алкокси, карбокси, циклоалкил, арил, гетероарил, циано, гидрокси и амино. Эти заместители, обычно обозначаемые в тексте заявки Х и X’, включают -CN, -CO₂R⁵, -C(O)NR⁵R^5’, -C(O)R⁵, -NO₂, -OR⁵, -SR⁵, -NR⁵R^5’, -NR⁵С(O)ОR^5’, -NR⁵C(O)R^5’, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил, С₁-С₁₀алкокси, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆-С₁₄арил, С₇-С₂₄алкарил, С₃-С₁₃гетероарил, С₄-С₁₃алкгетероарил, замещенный С₁-С₁₀алкил, замещенный С₂-С₁₀алкенил, замещенный С₁-С₁₀алкокси, замещенный С₃-C₁₀циклоалкил, замещенный С₄-С₂₃алкгетероарил и -Y-Ar.

Если заместитель Х или X’ представляет собой замещенную группу, то предпочтительно он имеет один или более заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей -CN, -CO₂R⁵, -C(O)R⁵, - C(O)NR⁵R^5’, - OR⁵, - SR⁵, -NR⁵R^5’, -NO₂, -NR⁵C(O)R^5’, -NR⁵C(O)OR^5’ и галоген вплоть до полного замещения галогеном.

Группы R⁵ и R^5’ предпочтительно независимо выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆-С₁₄арил, С₃-С₁₃гетероарил, С₇-С₂₄алкарил, С₄-С₂₃алкгетероарил, галогенированный вплоть до полного замещения ₁-С₁₀алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С₂-С₁₀алкенил, галогенированный вплоть до полного замещения С₃-С₁₀циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения С₆-С₁₄арил, галогенированный вплоть до полного замещения С₃-С₁₃гетероарил.

Мостиковая группа Y предпочтительно означает -О-, -S-, -N(R⁵)-, -(СН₂)_m-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -(СН₂)_mO-, -(CH₂)_mS-, -(CH₂)_mN(R⁵)-, -O(CH₂)_m-, -СНХ^a, -CX^a₂, -S(СН₂)_m- и -N(R⁵)(CH₂)_m-, где m=1-3, а X^a означает галоген.

Группа Аr предпочтительно означает 5-10-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 атома, которые выбирают из группы, включающей азот, кислород и серу, и которое может быть незамещенным или замещенным галогеном вплоть до полного замещения и по выбору замещенным группой _n1, где n1=0-3.

Каждый заместитель Z предпочтительно независимо выбирают из группы, включающей -CN, -СО₂R⁵, -C(O)R⁵, =O, -C(O)NR⁵R^5’, -C(O)NR⁵, -NO₂, -OR⁵, -SR⁵, -NR⁵R^5’, -NR⁵C(O)OR^5’, -NR⁵C(O)R^5’, -SO₂R⁵, -SO₂NR⁵R^5’, С₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀алкокси, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆-С₁₄арил, С₃-С₁₃гетероарил, С₇-С₂₄алкарил, С₄-С₂₃алкгетероарил, замещенный С₁-С₁₀алкил, замещенный С₃-С₁₀циклоалкил, замещенный С₇-С₂₄алкарил и замещенный С₄-С₂₃алкгетероарил. Если Z является замещенной группой, то эта группа имеет один или более заместителей, которые выбирают из группы, включающей -CN, -CO₂R⁵, -C(O)NR⁵R^5’, -OR⁵, -SR⁵, -NO₂, -NR⁵R^5’, =O, -NR⁵C(O)R^5’, -NR⁵C(O)OR^5’, С₁-С₁₀алкил, С₁-С₁₀алкокси, С₃-С₁₀циклоалкил, С₃-С₁₃гетероарил, С₆-С₁₄арил, С₇-С₂₄алкарил.

Фрагменты арил и гетероарил в группе В формулы I предпочтительно выбирают из группы, включающей

замещенные или незамещенные галогеном вплоть до полного замещения. Х имеет значения, указанные выше, а n=0-3.

Более предпочтительно арил и гетероарил в группе В имеют формулу

где Y выбирают из группы, включающей -О-, -S-, -СН₂-, -SCH₂-, -CH₂S-, -СН(ОН)-, -С(O)-, -CX^a₂, -СХ^aH-, -СН₂О- и -ОСН₂-, а X^a означает галоген.

Q означает шестичленное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, замещенное или незамещенное галогеном вплоть до полного замещения, а Q¹ означает моно- или бициклическую ароматическую структуру, содержащую от 3 до 10 углеродных атома и 0-4 атома, которые выбирают из группы, включающей N, О и S, незамещенную или замещенную галогеном вплоть до полного замещения. X, Z, n, и n1 имеют значения, указанные выше, a s=0 или 1.

В предпочтительных вариантах воплощения изобретения Q означает фенил или пиридинил, незамещенный или замещенный галогеном вплоть до полного замещения, a Q¹ выбирают из группы, включающей фенил, пиридинил, нафтил, пиримидинил, хинолин, изохинолин, имидазол и бензотиазолил, замещенные или незамещенные галогеном вплоть до полного замещения, или Y-Q¹ означает фталимидинил, замещенный или незамещенный галогеном вплоть до полного замещения. Z и Х предпочтительно независимо выбирают из группы, включающей -R⁶, -OR⁶, -SR⁶ и -NHR⁷, где R⁶ означает водород, С₁-С₁₀алкил или С₃-С₁₀циклоалкил, а R⁷ предпочтительно выбирают из группы, включающей водород, С₃-С₁₀алкил, С₃-С₆циклоалкил и С₆-С₁₀арил, где R⁶ и R⁷ могут быть замещены галогеном вплоть до полного замещения.

Гетероарильный остаток А в формуле I предпочтительно выбирают из группы, включающей

Заместитель R¹ предпочтительно выбирают из группы, включающей галоген, С₃-С₁₀алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₁-С₁₃гетероарил, С₆-С₁₄арил, С₇-С₂₄алкарил, галогенированный вплоть до полного замещения С₁-С₁₀алкил и галогенированный вплоть до полного замещения С₃-С₁₀циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения С₁-С₁₃гетероарил, галогенированный вплоть до полного замещения С₆-С₁₄арил и галогенированный вплоть до полного замещения С₇-С₂₄алкарил.

Замещенный R² предпочтительно выбирают из группы, включающей Н, -C(O)R⁴, -CO₂R⁴, -C(O)NR³R^3’, С₁-С₁₀алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₇-С₂₄алкарил, С₄-С₂₃алкгетероарил, замещенный С₁-С₁₀алкил, замещенный С₃-С₁₀циклоалкил, замещенный С₇-С₂₄алкарил и замещенный C₄-С₂₃алкгетероарил. Если R² означает замещенную группу, то эта группа предпочтительно имеет один или более заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей -CN, -CO₂R⁴, -C(O)NR³R^3’, -NO₂, -OR⁴, -SR⁴ и галоген вплоть до полного замещения галогеном.

R³ и R^3’ предпочтительно независимо выбирают из группы, включающей Н, -OR⁴, -SR⁴, -NR⁴R^4’, -C(O)R⁴, -CO₂R⁴, -C(O)NR⁴R^4’, С₁-С₁₀алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, C₆-C₁₄арил, С₃-С₁₃гетероарил, С₇-С₂₄алкарил, С₄-С₂₃алкгетероарил, галогенированный вплоть до полного замещения ₁-С₁₀алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С₃-С₁₀циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения С₆-С₁₄арил, галогенированный вплоть до полного замещения С₃-С₁₃гетероарил.

R⁴ и R^4’ предпочтительно независимо выбирают из группы, включающей Н, С₁-С₁₀алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆-С₁₄арил, С₃-С₁₃гетероарил, С₇-С₂₄алкарил, С₄-С₂₃алкгетероарил, галогенированный вплоть до полного замещения ₁-С₁₀алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С₃-С₁₀циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения C₆-С₁₄арил, галогенированный вплоть до полного замещения С₃-С₁₃гетероарил.

R^a предпочтительно означает С₁-С₁₀алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения С₁-С₁₀алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С₃-С₁₀циклоалкил.

R^b предпочтительно означает водород или галоген.

R^c предпочтительно означает водород, галоген, С₁-С₁₀алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С₁-С₁₀алкил, или в сочетании с R¹ и углеродными атомами в кольце, к которым присоединены R¹ и R^c, образует 5- или 6-членное циклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-2 атома, которые выбирают из группы, включающей О, N и S.

Изобретение также относится к соединениям общей формулы I, описанным выше и включающим пиразолы, изоксазолы, тиофены, фураны и тиадиазолы. Прежде всего эти соединения включают производные пиразолилмочевины формулы

где R², R¹ и В имеют значения, указанные выше,

и оба изомера производных 5,3- и 3,5-изоксазолилмочевины формул

и

где R¹ и В также имеют значения, указанные выше.

Компонент В в этих соединениях имеет циклическую структуру, содержащую 1-3 ароматических кольца, выбранную из группы, включающей

замещенные или не замещенные галогеном вплоть до полного замещения. R⁵ и R^5’ имеют значения, указанные выше, n=0-2, а каждый заместитель X¹ независимо выбирают из группы Х или из группы, включающей -CN, -CO₂R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R^5’, -OR⁵, -NО₂, -NR⁵R^5’, С₁-С₁₀алкил, С₂-С₁₀алкенил, С₁-С₁₀алкокси, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆-С₁₄арил и С₇-С₂₄алкарил.

Заместитель Х выбирают из группы, включающей -SR⁵, -NR⁵C(O)OR^5’, -NR⁵C(O)R^5’, С₃-С₁₃гетероарил, С₄-С₂₃алкгетероарил, замещенный С₁-С₁₀алкил, замещенный С₂-С₁₀алкенил, замещенный С₁-С₁₀алкокси, замещенный С₃-С₁₀циклоалкил, замещенный C₆-C₁₄арил, замещенный С₇-С₂₄алкарил, замещенный С₃-С₁₃гетероарил, замещенный С₄-С₂₃алкгетероарил и -Y-Ar, где Y и Аr имеют значения, указанные выше. Если Х означает замещенную группу, как указано выше, то эта группа имеет один или более заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей -CN, -СО₂R⁵, -C(O)R⁵, C(O)NR⁵R^5’, -OR⁵, -SR⁵, NR⁵R^5’, NO₂, -NR⁵C(O)R^5’, -NR⁵C(O)OR^5’ и галоген вплоть до полного замещения, где R⁵ и R^5’ имеют значения, указанные выше.

Компоненты В ограничены нижеследующими условиями: если R¹ означает трет-бутил, а R² означает метил в пиразолилмочевине, В не означает

Если R¹ означает трет-бутил в 5,3-изоксазолилмочевине, В не является

где R⁶ означает -NНС(O)-O-трет-бутил, -O-н-пентил, -O-н-бутил, -O-пропил, -С(O)NН(СН₃)₂, -ОСН₂СН(СН₃)₂ или -О-СH₂-фенил.

Если R¹ означает трет-бутил в 3,5-изоксазолмочевине, В не является

если R¹ означает -СН₂-трет-бутил в 3,5-изоксазолилмочевине, В не является

Предпочтительны те производные пиразолилмочевины, 3,5-изоксазолилмочевины и 5,3-изоксазолилмочевины, в которых В имеет формулу

где Q, Q¹, X, Z, Y, n, s и n1 имеют значения, указанные выше.

Прежде всего предпочтительные производные пиразолмочевины включают такие соединения, где Q означает фенил или пиридинил, Q¹ означает пиридинил, фенил или бензотиазолил, Y означает -О-, -S-, -CH₂S-, -SCH₂-, -CH₂O-, -OCH₂- и -СН₂-, Z означает Н, -SСН₃ или -NH-C(O)-C_pH_2p+1, где р=1-4, n=0, s=1, а n1=0-1. Типичными примерами предпочтительных производных пиразолилмочевины являются:

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-(4-фенилоксифенил)мочевина,

N-(3-тpeт-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(3-метиламинокарбонил-фенил)оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(3-тpeт-бyтил-5-пиpaзoлил)-N’-[4-(4-пиpидинил)тиoфeнил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридинил)оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридинил)метилфенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-(4-фенилоксифенил)мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридинил)-тиофенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-{[4-(4-пиридинил)тиометил]фенил}мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-тиофенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-{[4-(4-пиридинил)-метилокси]фенил}мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(2-бензотиазолил)-оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридил)оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридил)оксифенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридил)-тиофенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридил)-тиофенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридил)-оксифенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридил)-оксифенил]мочевина.

Прежде всего предпочтительные производные 3,5-изоксазолилмочевины включают такие соединения, где Q означает фенил или пиридинил, Q¹ означает фенил, бензотиазолил или пиридинил, Y означает -О-, -S- или -СН₂-, Z означает -СН₃, Cl, -ОСН₃ или -С(O)СН₃, n=0, s=1, а n1=0-1. Типичными примерами предпочтительных производных 3,5-изоксазолилмочевины являются:

N-(3-изопропил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-метоксифенил)-оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{5-[2-(4-ацетилфенил)-окси]пиридинил}мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[3-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-метилфенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридил)оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-метил-3-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[3-(2-бензтиазолил)-оксифенил]мочевина,

N-[3-(1,1-димeтилпpoпил)-5-изoкcaзoлил]-N’-[4-(4-мeтил-фенил)оксифенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[3-(4-пириди-нил)тиофенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[4-(4-пириди-нил)оксифенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[4-(4-пириди-нил)тиофенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-{5-[2-(4-метоксифенил)окси]пиридинил}мочевина,

N-[3-(1-метил-1-этилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[4-(4-пириди-нил)оксифенил]мочевина,

N-[3-(1-метил-1-этилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[3-(4-пириди-нил)тиофенил]мочевина,

N-(3-изопропил-5-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(3-изопропил-5-изоксазолил)-N’-{4-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{4-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]тиофенил}мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпроп-1-ил)-5-изоксазолил]-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпроп-1-ил)-5-изоксазолил]-N’-{4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина и

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{3-хлор-4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]тиофенил}мочевина.

Прежде всего предпочтительные производные 5,3-изоксазолилмочевины включают такие соединения, где Q означает фенил или пиридинил, Q¹ означает фенил, бензотиазолил или пиридинил, Y означает -О-, -S-, или -СН₂-, Х означает -СН₃, a Z означает -C(O)NH-, C_pH_2p+1, где р=1-4, -С(O)СН₃, -СН₃, -ОН, -OC₂H₅, -CN, фенил или -ОСН₃, n=0 или 1, s=0 или 1, а n1=0 или 1. Типичными примерами предпочтительных производных 5,3-изоксазолилмочевины являются:

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(4-гидроксифенил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(3-гидроксифенил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(4-ацетилфенил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-(3-бензоилфенил)мочевина,

N-(5-тpeт-бyтил-3-изoкcaзoлил)-N’-(4-фeнилoкcифeнил)мoчeвинa

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(3-метиламино-карбонилфенил)тиофенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{4-[4-(1,2-метилендиокси)фенил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(3-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-метилфенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(3-метил-4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(3-метил-4-пиридинил)-тиофенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(3-метил-4-пиридинил)-тиофенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(4-метил-3-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(3-метил-4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(2-бензотиазолил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{3-хлор-4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{4-[4-(2-метил-карбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-метил-карбамоил)пиридил]тиофенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{2-метил-4-[4-(2-метил-карбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{4-[4-(2-карбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-карбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{4-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]тиофенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{3-хлор-4-[4-(2-метил-карбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина и

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{[4-(3-метилкарбамоил)-фенил]оксифенил}мочевина.

Кроме того, изобретение включает производные тиенилмочевины формулы

где R¹, R^b и В имеют значения, указанные выше. Предпочтительные остатки В для тиенилмочевин по настоящему изобретению имеют ароматические циклические структуры, которые выбирают из группы, включающей эти ароматические циклические структуры могут быть замещенными или незамещенными галогеном вплоть до полного замещения. Заместители X¹ независимо выбирают из группы, включающей X, или из группы, включающей -CN, -OR⁵, -NR⁵R^5’, С₁-С₁₀алкил. Заместители Х независимо выбирают из

группы, включающей -CO₂R⁵, -C(O)NR⁵R^5', -C(O)R⁵, -NO₂, -SR⁵, -NR⁵C(O)OR^5’, -NR⁵C(O)R^5’, С₃-C₁₀циклоалкил, C₆-C₁₄арил, С₇-С₂₄алкарил, С₃-C₁₃гетероарил, С₄-С₂₃алкгетероарил, и замещенный С₁-C₁₀алкил, замещенный С₂-C₁₀алкенил, замещенный С₁-C₁₀алкокси, замещенный С₃-C₁₀циклоалкил, замещенный С₆-С₁₄арил, замещенный С₇-С₂₄алкарил, замещенный С₃-С₁₃гетероарил, замещенный С₄-С₂₃алкгетероарил и -Y-Ar. Если Х является замещенной группой, такая группа имеет один или более заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей -CN, -CO₂R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R^5’, -OR⁵, -SR⁵, -NR⁵R^5’, -NO₂, -NR⁵C(O)R^5’, -NR⁵C(O)ОR^5’ и галоген вплоть до полного замещения. Остатки R⁵, R^5’, Y и Аr имеют значения, указанные выше, а n=0-2.

Остатки В имеют указанные значения при следующем условии: если в 3-тиенилмочевине R¹ означает трет-бутил, a R^b означает Н, В не является

Предпочтительные производные тиенилмочевины включают такие соединения, в которых В имеет формулу

a Q, Q¹, Y, X, Z, n, s и n1 имеют значения, указанные выше. Прежде всего предпочтительные производные тиенилмочевины включают такие соединения, где Q означает фенил, Q¹ означает фенил или пиридинил, Y означает -О- или -S-, Z означает -Cl, -СН₃, -ОН или -ОСН₃, n=0, s=0 или 1, а n1=0-2. Типичными примерами предпочтительных производных тиенилмочевины являются:

N-(3-изопропил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-метоксифенил)-оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{5-[2-(4-ацетилфенил)окси]пиридинил}мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[3-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-метилфенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-метил-3-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[3-(2-бензотиазолил)-оксифенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[4-(4-метил-фенил)оксифенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[3-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[4-(4-пириди-нил)оксифенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[4-(4-пириди-нил)тиофенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-{5-[2-(4-метоксифенил)окси]пиридинил}мочевина,

N-[3-(1-метил-1-этилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[4-(4-пириди-нил)оксифенил]мочевина и

N-[3-(1-метил-1-этилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[3-(4-пириди-нил)тиофенил]мочевина.

Предпочтительные производные тиофена включают:

N-(5-трет-бутил-3-тиенил)-N’-[4-(4-метоксифенил)оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-тиенил)-N’-[4-(4-гидроксифенил)оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-тиенил)-N’-[4-(3-метилфенил)оксифенил]мочевина и

N-(5-трет-бутил-3-тиенил)-N’-[4-(4-пиридил)тиофенил]мочевина

Кроме того, изобретение включает производные тиадиазолил- и фурилмочевины формулы

где R^a, R^b, R¹ и В имеют значения, указанные выше. Остаток В в производных тиадиазолил- и фурилмочевины имеет предпочтительные структуры с ароматическими кольцами, идентичные приведенным выше для производных пиразолил-, тиенил- и изоксазолилмочевины. Эти кольцевые структуры могут быть незамещенными или замещенными галогеном, вплоть до полного замещения, а каждый заместитель X¹ независимо выбирают из группы, включающей -CN, -NО₂, -OR⁵ и С₁-С₁₀алкил. Заместители Х выбирают из группы, включающей -SR⁵, -CO₂R⁵, -C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R^5’, -NR⁵R^5’, -NR⁵C(O)OR^5’, -NR⁵C(O)R^5’, замещенный С₂-С₁₀алкенил, замещенный С₁-С₁₀алкокси, С₃-С₁₀циклоалкил, С₆-С₁₄арил, С₇-С₂₄алкарил, С₃-С₁₃гетероарил, С₄-С₂₃алкгетероарил, и замещенный С₁-С₁₀алкил, замещенный С₃-С₁₀циклоалкил, замещенный арил, замещенный алкарил, замещенный гетероарил, замещенный С₄-С₂₃алкгетероарил и -Y-Аr. Каждый R⁵, R^5’ и Аr имеет значения, указанные выше, n=0-2, а заместители в X, если Х является замещенной группой, имеют значения, указанные для производных пиразолил-, изоксазолил- и тиенилмочевины.

Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие вышеописанные соединения и физиологически приемлемый носитель.

Предпочтительные производные фурилмочевины и тиадиазолмочевины включают такие производные, в которых В имеет формулу

a Q, Q¹, X, Y, Z, n, s и n1 имеют значения, указанные выше. Прежде всего предпочтительные производные тиадиазолилмочевины включают такие соединения, в которых Q означает фенил, Q¹ означает фенил или пиридинил, Y означает -О- или -S-, n=0, s=1, а n1=0. Типичными примерами предпочтительных производных тиадиазолилмочевины являются:

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-[3-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-[4-(4-пиридинил)оксифенил]мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-{4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-{3-хлор-4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-{2-хлор-4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-[3-(4-пиридил)тиофенил]мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-{2-метил-4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина и

N-[5-(1,1-диметилпроп-1-ил)-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-[4-(3-карбамоилфенил)оксифенил]мочевина.

Прежде всего предпочтительные производные фурилмочевины включают такие соединения, в которых Q означает фенил, Q¹ означает фенил или пиридинил, Y означает -О- или -S-, Z означает -Cl или -ОСН₃, s=0 или 1, n=0, а n1=0-2.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтически приемлемым солям формулы I. Подходящие фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам в данной области техники и включают соли оснований с неорганическими и органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, сульфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, фенилуксусная кислота и миндальная кислота. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают соли неорганических оснований, такие как соли с катионами щелочных металлов (например, Li⁺, Nа⁺ или K⁺), щелочноземельных металлов (например, Мg⁺², Са⁺² или Ва⁺²), аммонийным катионом, а также кислотные соли органических оснований, включая алифатические и ароматические замещенные аммонийные катионы и четвертичные аммонийные катионы, образующиеся при протонировании или пералкилировании триэтиламина, N,N-диэтиламина, N,N-дициклогексиламина, пиридина, N,N-диметиламинопиридина (DMAP), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана (DABCO), 1,5-диазабицикло-[4,3,0]нон-5-ена (DBN) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (DBU).

Ряд соединений формулы I имеют асимметрические атомы углерода и, следовательно, могут существовать в виде рацематов и оптически активных форм. Способы разделения смесей энантиомеров и диастереомеров хорошо известны специалистам в данной области техники. Настоящее изобретение включает любую выделенную рацемическую или оптически активную форму соединений формулы I, которая обладает ингибирующей активностью в отношении киназы raf.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Общие препаративные методы

Соединения формулы