Изовалерамид-антиспастическое и противосудорожное средство, экстракт из растения семейства valerianaceae или хмеля - средство для лечения симптома спастичности и способ устранения этого симптома, способ лечения патологии, снимаемой центрально-опосредованным снижением мышечного тонуса

Изовалерамид-антиспастическое и противосудорожное средство, экстракт из растения семейства valerianaceae или хмеля - средство для лечения симптома спастичности и способ устранения этого симптома, способ лечения патологии, снимаемой центрально-опосредованным снижением мышечного тонуса

Реферат

 

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии, и касается лечения симптомов спастичности и судорог, которые купируются центрально-опосредованным снижением мышечного тонуса. Для этого предлагают использовать амид изовалериановой кислоты, содержащийся, в том числе, в экстракте, выделенном из растения семейства Valerianaceae или хмеля. Для этой цели предлагают использовать также изовалериановую кислоту или фармацевтически приемлемый эфир этой кислоты. Изобретение позволяет обеспечить антиспастический и антисудорожный эффект при устранении чрезмерного седативного действия и мышечной слабости. 4 н.п. ф-лы, 2 табл., 4 ил.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к терапии патологических состояний, например спастичности и судорог, симптомы которых частично снимаются посредством умеренного угнетения активности центральной нервной системы (ЦНС), не вызывая при этом нежелательного чрезмерного седативного действия или мышечной слабости у млекопитающих, в том числе у людей. Более конкретно, изобретение относится к использованию амида изовалериановой кислоты, изовалериановой кислоты и родственных соединений в терапевтической практике больных, страдающих патологией такого характера.

Уровень техники

Многие лекарственные агенты, используемые в настоящее время при лечении таких патологий, как, например, спастичность и судороги, вызывают неблагоприятные побочные эффекты, которые ограничивают их продолжительное клиническое применение. Среди таких соединений можно указать, например, бензодиазепины, которые могут вызывать спутанность сознания. К двум другим лекарственным агентам относятся вальпроат, проявляющий гепатотоксическое действие, и баклофен, который может вызывать чрезмерную мышечную слабость и седативное действие, что тем самым ограничивает терапевтическое потенциальное использование для обоих лекарственных средств.

Сущность изобретения

В соответствии с этим, целью настоящего изобретения является создание терапевтического подхода для лечения различных патологических состояний посредством оказания умеренного угнетающего воздействия на активность ЦНС, не приводя при этом к чрезмерному седативному эффекту, мышечной слабости, утомляемости или токсическому воздействию на печень.

Другой целью настоящего изобретения является создание способа устранения одного или нескольких симптомов, вызванных болезненным состоянием, таким как спастичность, которую устраняют посредством ЦНС-опосредованного снижения мышечного тонуса.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание нового метода противосудорожной терапии.

Для достижения этих и других целей настоящее изобретение, в соответствии с одним вариантом его осуществления, предусматривает использование соединения, выбранного из группы, состоящей из изовалериановой кислоты, фармацевтически приемлемой соли изовалериановой кислоты, фармацевтически приемлемого сложного эфира изовалериановой кислоты и фармацевтически приемлемого амида изовалериановой кислоты для приготовления фармацевтического препарата, применяемого в способе лечения патологического состояния, которое устраняют посредством умеренного угнетения активности ЦНС, за счет чего обеспечивается устранение по крайней мере одного симптома патологического состояния.

Таким образом, настоящее изобретение также касается способа лечения, характеризующегося тем, что больному, страдающему патологией, устраняемой посредством умеренного угнетения активности ЦНС, вводят терапевтически эффективное количество лекарственного препарата, включающего фармацевтически приемлемый носитель и состав, выбранный из вышеупомянутой группы агентов.

В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения, в качестве патологического состояния, которое можно лечить заявляемым способом, может быть аффективное психическое расстройство, судорожные состояния, центральный неврологический синдром боли, головная боль или синдром возбужденного состояния. В другом варианте осуществления изобретения патологическое состояние можно устранить посредством ЦНС-опосредованного снижения мышечного тонуса, которое проиллюстрировано на примере спастичности.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается использование экстракта валерианы Valerianaceae, коры калины красной, черного боярышника или хмеля при приготовлении фармацевтического состава, который можно использовать для лечения симптома спастичности, при этом указанный экстракт содержит по крайней мере одно соединение, которое гидролизуется in vivo с образованием изовалериановой кислоты или изовалерамида. Кроме того, настоящее изобретение предлагает способ снятия симптома спастичности у индивидуума при необходимости его лечения, характеризуемый тем, что включает введение терапевтически эффективного количества экстракта, описанного выше.

Другие цели, характерные особенности и преимущества настоящего изобретения станут очевидны для специалистов при дальнейшем рассмотрении подробного описания изобретения. Однако необходимо иметь в виду, что подробное описание и конкретные примеры при раскрытии предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения приводятся только в качестве иллюстрации, в связи с чем подразумевается, что различные изменения и модификации в пределах существа и объема изобретения очевидны для специалистов при рассмотрении нижеследующего подробного описания.

Перечень фигур чертежей

На Фиг.1 представлено химическое строение различных соединений, включая изовалерамид.

На Фиг.2 изображено влияние изовалерамида (в дозе 300 мг/кг, внутрибрюшинно) на наблюдаемые показатели спастичности у крысы с индуцированным хроническим поражением спинного мозга, полученные с использованием металлического зонда при наложении его на брюшную полость животного.

Каждая крыса служила в качестве собственного контроля; в группу были включены по три крысы. Расположение стержня в нулевой точке отсчета времени используют в качестве контрольных значений перед проведением лечения.

На Фиг.3 показано дозо- и времязависимое снижение рефлекса со стороны мышцы-сгибателя при электрофизиологическом исследовании показателя спастичности у крысы с хронической спинальной патологией. Результаты действия изовалерамида (при пероральном введении в дозе 300, 600 и 1200 мг/кг), баклофена (в дозе 10 мг/кг, подкожно) и носителя (вода, 12 мл/кг, перорально) даются при снятии показателей до их введения (0 точка отсчета) и на 30, 60, 90 и 120 минуту после введения. Во всех получаемых дозах изовалерамид вызывал значительное снижение рефлекса со стороны мышцы-сгибателя по сравнению с наблюдаемым при введении баклофена. Статистическую достоверность оценивали с использованием одношагового вариационного анализа (ANOVA) и t-критерия по методу Дуннета: р<0,05 (*); р<0,01 (**); NS = незначительно.

На Фиг.4 показана диаграмма, свидетельствующая о том, что изовалерамид и баклофен, известный в качестве антиспастического агента, вызывают одинаковое снижение рефлекса мышцы-сгибателя у крысы с хроническим поражением спинного мозга.

Результаты ответной реакции из Фиг.3 преобразовывали в формат с указанием общей площади под кривой при двухчасовом снятии показателей. Показатели у всех групп, получавших лекарства, достоверно отличались от той группы, где использовали носитель (р < 0,05, ANOVA).

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

1. Обзор

В ходе создания изобретения было установлено, что изовалериановая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли, амиды, например изовалерамид, и сложные эфиры спиртов, например этилизовалерат и -ситостерилизовалерат, могут приводить при их приеме к умеренному торможению in vivo активности ЦНС.

Иначе говоря, указанные лекарственные вещества угнетают функции ЦНС посредством усиления угнетающей (или снижения возбуждающей) нервно-мышечной передачи, не вызывая при этом полного подавления всей ее функции. В соответствии с настоящим изобретением, таким образом, у индивида при приеме этих средств не проявляется четко выраженного седативного эффекта, болеутоляющего или паралитического воздействия с точки зрения, например, показателя снижения эпилептических приступов (отсутствие болеутоляющего эффекта), снижения мышечного тонуса (отсутствие паралича), наличия успокаивающего эффекта (отсутствие седативного эффекта), или устранения синдрома амбулаторного больного, такого как спастичность (отсутствие слабости или вялости).

Ряд патологий, сопровождаемых аффективными психическими расстройствами, головными болями (типа хронической, гемикрании, мигрени), синдромом возбужденного состояния, неврологическим синдромом боли, нарушениями двигательной функции, синдромом спастичности и судорожными состояниями, имеют по крайней мере один симптом, который можно устранить посредством умеренного угнетения функции ЦНС. Соответственно, индивид, страдающий такой патологий, является потенциальным кандидатом на лечение, которое, в соответствии с настоящим изобретением, осуществляют посредством приема пациентом фармацевтического состава, содержащего изовалерамид, изовалериановую кислоту или родственное соединение.

Полагают, что соединения настоящего изобретения действуют по ГАМК (-аминомасляная кислота)-ергическому механизму и, следовательно, обладают фармакологической схожестью с известными лекарственными препаратами, которые, как считают, приводят к усилению функции центральной ГАМК-ергической нейромоторной передачи. Аналогично многим из имеющихся в настоящее время лекарственных средств, например таких, как барбитураты, бензодиазепины, габапентин, вальпроат, вигабатрин и прогабид, соединения предлагаемого изобретения обладают эффективностью при лечении патологических состояний, упоминаемых выше, которые, как полагают, являются результатом дефекта в механизме регулирования ингибиторной (ГАМК- и/или глицин-опосредованной) нервно-мышечной передачи.

Эта регуляция может обеспечиваться как за счет прямого или модуляторного действия на рецепторы ЦНС, так и путем воздействия на путь метаболических процессов, что приводит к повышению содержания ГАМК или глицина и/или снижению уровней возбуждающих нейромедиаторов, таких как глутамат (см. Ruggero и соавт., в справочнике Antiepileptic Drugs,( 4-е издание), с.581-588 (Raven Press, 1995); Nogrady, Medicinal Chemistry: A Biochemical Approach (2-е издание ), с.225-239 (Oxford University Press, 1988); Fonnum и Morselli, соответственно, Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, с.173-182 и 183-195 (Raven Press, 1987). Несмотря на фармакологическую схожесть с известными лекарственными средствами, упомянутыми выше, настоящее изобретение, однако, на удивление, не вызывает нежелательных побочных эффектов, которые обычно имеют место при лечении общеизвестными в этой области знаний лекарственными средствами, например таких, как токсическое воздействие на печень, которое имеет место при приеме вальпроата.

2. Примеры патологических состояний, симптомы которых снимают посредством умеренного угнетения активности ЦНС.

Спастичность: "Спастичность часто определяют как нарушение функции верхних (то есть ЦНС) двигательных нейронов, характеризующееся зависимым от скорости увеличением тонических рефлексов растяжения (мышечного тонуса) с повышением сухожильных рефлексов, обусловленных повышенной возбудимостью рефлекса растяжения" (см. материалы симпозиума Lance, Symposia synopsis in Spasticity - Disordered Motor Control, под ред. Feldman и других, 1980. Увеличение тонических рефлексов растяжения, однако, является только одним из многочисленных признаков патологии, связанной с нарушенной двигательной функцией, вызываемой повреждениями верхних двигательных нейронов в разнообразных неврологических расстройствах; и таким образом, такая нарушенная двигательная функция варьирует по своей этиологии и проявлению.

К основным заболеваниям и патологическим состояниям, связанным с синдромом спастичности, относятся множественный склероз, церебральный паралич, апоплексический удар, травма или повреждение спинного столба и закрытая черепно-мозговая травма. Имеются "положительные симптомы", которые можно наблюдать при спастичности, например симптом Бабинского, болезненные спазмы мышц сгибателей или разгибателей, увеличение или повышение глубоких сухожильных рефлексов и клонус. К другим признакам, называемым "отрицательные симптомы", относятся слабость, утомляемость, неуклюжесть и паралич. Именно эта комбинация таких положительных и отрицательных признаков и симптомов характеризует состояние, называемое в клинической практике как "спазмопарез" (спастический паралич). Боль, недосыпание и различные формы дефектов двигательной функции также ассоциируются с синдромом спастичности.

Патологические состояния, которые можно наблюдать при спастичности, на физиологическом уровне фундаментально отличаются от общеизвестных острых мышечных болей, мышечных напряжений и растяжений, которые проистекают от локализованного внешнего поражения до конкретной мышцы, то есть снаружи или периферийно к ЦНС. Эти патологические состояния также отличаются от относительно обычных непроизвольных сокращений гладкой мышцы, как, например, сосудистый спазм, писчий спазм и бронхоспазм. Такие неспастические (не опосредованные ЦНС), периферийные или локализованные симптомы традиционно снимают так называемыми "противосудорожными" или "спазмолитическими" средствами, но их обычно не используют для лечения синдрома спастичности (см. Cedarbaum и Schleifer, "Drugs for Parkinson's Disease, Spasticity and Acute Muscle Spasms" (Лекарства при болезни Паркинсона, спастичности и острых мышечных спазмах) в справочнике Goodman и Gilman, The PharmacologicaL Basis of Therapeutics, 8-е издание (упоминаемого далее как Справочник Goodman и Gilman, с.463-484 (Pergamon Press, 1990).

Фармацевтические составы, используемые в соответствии с настоящим изобретением, могут обеспечивать ЦНС-опосредованное снижение мышечного тонуса и, следовательно, пригодны для снятия одного или нескольких симптомов острой или хронической формы спастичности. В этом контексте, под понятием "спастичность" понимается повышенный тонус скелетной мускулатуры, который проявляется, но не ограничивается, такими симптомами, как, например, болезненные спазмы сгибателей или разгибателей, повышенные или увеличенные глубокие сухожильные рефлексы, гиперрефлексия, утрата "праворукости", миастения, повышенные сухожильные судорожные подергивания и клонус. Под термином "антиспастический агент" в данном описании следует понимать состав, который используют для симптоматического лечения спастичности посредством устранения по крайней мере одного из следующих ее симптомов: болезненные спазмы сгибателей или разгибателей, повышенные глубокие сухожильные рефлексы, гиперрефлексия, утрата "праворукости", миастения, повышенные сухожильные судорожные подергивания и клонус. Соответственно, под термином "устранение" синдрома спастичности в данном описании понимается снятие одного или нескольких симптомов, включающих (но, не ограничиваясь ими) болезненные спазмы сгибателей или разгибателей, повышенные глубокие сухожильные рефлексы, гиперрефлексия, утрата "праворукости", миастения, повышенные сухожильные рефлексы и клонус.

Синдром спастичности может быть обусловлен множественным склерозом, апоплексическим ударом, черепно-мозговой травмой, повреждениями спинного мозга, церебральным параличом и другими заболеваниями, расстройствами и состояниями, связанными с дегенеративными изменениями в нервной системе. Спастичность отличается от острых миотонических спазмов, которые могут быть вызваны множеством факторов, отличных от тех, которые приводят к развитию спастичности. К этим причинным факторам острого миотонического спазма относятся травма, воспалительный процесс, страх и/или боль.

О существующих различиях между синдромом спастичности и острым миотоническим спазмом свидетельствует тот факт, что средства, используемые для лечения острых миотонических спазмов не пригодны для лечения спастичности, обусловленной хроническими неврологическими болезнями (Cedarbaum и Schleifer, 1990, см. выше). Аналогичным образом, лекарственные агенты, используемые обычно для лечения спастичности, вызванной хроническими неврологическими расстройствами, не применяли в терапии острого миотонического спазма за исключением бензодиазепинов, например диазепама (Валиум^®), которые, как известно, обладают расслабляющим мышцы действием, а также анксиолитической и анальгезирующей способностью. В противоположность этому, настоящее изобретение обеспечивает ЦНС-опосредованное снижение мышечного тонуса, который, в свою очередь, связан с конкретными симптомами спастичности.

Расстройства, сопровождаемые судорожными состояниями

Благодаря возможности широкого использования модельных животных для прогнозирования и экспериментальной проверки судорожных состояний, было разработано и получено для применения в клинической практике множество противосудорожных средств (например, см. Cereghino и соавт., раздел "Introduction," в книге Antiepileptic Drugs, 4-издание, с.1-11 (Raven Press, 1995). Dichter и соавт. в журнале Drug Therapy, вып.334, с.1583, 1996 отмечают: "У большинства больных эпилептические припадки можно снимать имеющимися в настоящее время антиэпилептическими препаратами, но у 25-30% больных приступы, несмотря на оптимальную терапию, продолжают иметь место, в то время как многие другие испытывают недопустимые побочные эффекты".

Таким образом, многие анксиолитические средства при клиническом применении имеют недостатки в том, что вызывают значительные побочные эффекты, в том числе нежелательный в дневное время седативный эффект, мышечную слабость (миастению), непереносимость, десневую гиперплазию, дискразию крови и потенциально фатальную гепатотоксичность. Многие из этих побочных эффектов являются предметом соблюдения особой осторожности в клинической практике лечения эпилепсии у детей.

Настоящее изобретение может найти применение для лечения судорожных состояний, например эпилепсии. То есть предлагаемые фармацевтические композиции (составы) демонстрируют "противосудорожную активность", о чем свидетельствует снижение тяжести, количества или продолжительности судорожных состояний у модельных животных с индуцированной эпилепсией. Соответственно, предложенные фармацевтические составы должны найти применение для лечения таких состояний (но, без ограничения их объема), как простые парциальные эпилептические припадки, комплексные парциальные судорожные припадки, эпилептический статус и индуцированные травмой приступы судорог, которые имеют место после травмы головы или хирургического вмешательства.

Эпилепсия - это общее заболевание, причиной возникновения которого могут быть разнообразные факторы, и которое трудно поддается контролю, и часто требует лечения в течение многих лет, чтобы контролировать эпилептические припадки. "В настоящее время не имеется никакой удовлетворительной методики лечения эпилепсии у значительной части больных. Клинические испытания показали, что некоторые больные имеют лучшую ответную реакцию на один лекарственный препарат, чем на другой, даже, когда у больных возникают одинаковые формы эпилептических припадков, а лекарственные препараты имеют такие же механизмы действия. Частота и серьезность побочных эффектов лекарства также существенно варьирует. Таким образом, большое количество препаратов различного механизма действия и с различными сопутствующими побочными эффектами будут необходимы для терапии эпилепсии до тех пор, пока либо не станет возможным полное излечение эпилепсии, либо не будет найдено или разработано мощное безопасное новое лекарственное средство с широким диапазоном действия" (Dichter и соавт., 1996, см. выше).

Аффективые психические расстройства

В эту категорию входят патологические состояния, варьирующие от депрессии до дисфорической мании, т.е. мании, шизоаффективного расстройства, агрессивного состояния, индуцированного травматическим повреждением мозга, посттравматического стресса, панических состояний и синдромов неконтролируемого поведения. Аффективные психические расстройства (расстройства эмоциональной сферы) лечили главным образом солями лития с целью профилактики с 1950-х годов в Европе и с 1970-х в Соединенных Штатах (Emrich и соавт., J. Affective Disorders, вып.8, с.243-250, 1985). В последние годы проводились исследования по разработке медикаментозного лечения в качестве альтернативы литиевой терапии, которая приводила к некоторым проблемам. К новейшим альтернативным методам терапии для аффективных психических расстройств относятся методы лечения с использованием противосудорожных средств, например карбамазепина, бензодиазепинов, вальпромида и вальпроата (Bernasconi и соавт., в статье Anticonvulsants in Affective Disorders (Противосудорожные средства при аффективных расстройствах), с.14-32, Excerpta Medica, 1984). Вальпроат имеет более низкую склонность вызывать заторможенность реакций, процесса мышления, ухудшение памяти, спутанность сознания по сравнению с отмечаемой у бензодиазепинов. Несмотря на продемонстрированную эффективность вальпроата при многочисленных аффективных расстройствах, гепатотоксичность, мутагенность и желудочные расстройства, наблюдаемые при его приеме, выдвигают на первый план необходимость создания новых терапевтических средств и методов лечения с улучшенным профилем побочных эффектов. Фармацевтический состав согласно настоящему изобретению обладает эффективностью при лечении, особенно относительно улучшения профиля побочных эффектов. Несмотря на некоторое воспринимаемое структурное сходство, например, вальпромида и изовалерамида (см. Фиг.1), ожидают, что отсутствие побочных эффектов, отмеченных у вальпроата, или их присутствие, не должно умалять эффективности настоящего изобретения при лечении такого диапазона аффективных психических расстройств.

Центральные неврологические синдромы боли

Синдромы в этой категории, в том числе "невропатическая боль", проявляются у значительного количества больных, страдающих поражениями головного или спинного мозга, апоплексией, множественными склерозами и различными формами диабета (Casey, в книге Pain and Central Nervous System Disease (Боль и заболевания центральной нервной системы (Raven, 1991). Многие ГАМК-ергические соединения эффективны в различных моделях потери чувствительности, предназначенных для выявления терапевтических кандидатов для лечения неврологической боли (см. Lloyd и Morselli, в справочнике Psychopharmacology: The Third Generation of Progress (Raven Press, 1987)). В литературе имеются документальные подтверждения об экстенсивном использовании противосудорожных средств, аналогичных вальпроату для лечения различных синдромов боли (Swendlow, J. Clin. Neuropharmacol., вып.7, с.51-82, 1984).

Таким образом, фармацевтический состав настоящего изобретения можно применять аналогичным способом для снятия неврологической боли.

Головные боли

Головные боли, как, например, мигрень (Hering и Kuritzky, Cephalalgia, вып.12, с.81-84,1992), гемикрания (Hering и Kuritzky, см.выше, вып.9, с.195-198, 1989) и хронического типа (Mathew и Sabiha, Headache, вып.31, с.71-74 (1991)) лечили с использованием вальпроата. Взаимодействия с ГАМК-ергической системой, как полагают, играют главную роль в этиологии этих головных болей и в терапии, связанной с применением вальпроата. На основании этого, настоящее изобретение может быть использовано для снятия симптомов, ассоциированных с каждым из трех типов головных болей, не вызывая неблагоприятных побочных эффектов от терапии вальпроатом.

Синдром возбужденного состояния

Под термином "синдром возбужденного состояния" (или гиперкинетический синдром) имеется в виду соматическое (не ментальное) возбуждение, характеризующееся непроизвольными движениями конечностей, а также ощущением физического (в большей степени не ментального) возбуждения, которое не зависит от эмоционального настроя и, следовательно, отличается по своей сущности от гиперкинезии (см. Sachdev и соавт., Austral. New Zealand J.Psychiatry, вып.30, с.38-53, 1996).

Формы возбужденного состояния, включая многочисленные проявления, можно наблюдать в связи с многочисленными органическими и неорганическими психическими заболеваниями. Например, лекарственно-индуцированное состояние возбуждения (замедленного типа, хроническое и акатизия отмены), лекарственно-индуцированные экстрапирамидные симптомы являются одним из наиболее типичных побочных эффектов лекарственной терапии нейролептиками. Также в категорию этого заболевания входят так называемые "синдром усталых ног" и "непроизвольные периодические подергивания нижних конечностей во сне", то есть патологии, причиной развития которых могут быть травмы головы и/или спинного мозга и поражения спинного мозга.

Идиопатический синдром усталых ног имеет аутосомно-доминантное наследование, при этом клиническое проявление симптома имеет различные вариации.

Пониженная ГАМК-ергическая нейромоторная передача подразумевает под собой нейрохимическую основу синдромов возбужденного состояния. В соответствии с этим понятием, эффективность, например, бензодиазепинов, баклофена, вальпроата, и габапентина в терапии синдрома усталых ног является важным показанием (см. O'Keefe, Arch. Intern. Med., вып.156, с.243-248, 1996; Danek и соавт., в книге Neurological Disorders: Course and Treatment, с.819-23, Academic Press, 1996; Mellick и Mellick, Neurology, вып.45 (допол.), с.285-286, 1995). Более конкретно, настоящее изобретение предлагает эффективный метод лечения синдромов возбужденного состояния с минимальным количеством побочных эффектов.

Двигательные расстройства

Известно, что различные ГАМК-ергические агенты снижают дискинезию, характеризуемую двигательными расстройствами, например, такими, как болезнь Паркинсона, хорея Гунтингтона (Huntington), поздняя дискинезия и синдром ригидности. Этот факт выдвинул на первый план роль центральной ГАМК-ергической функции в механизме регуляции и модуляции возбудимости и моторной активности ЦНС (Lloyd и Morselli, 1987, см. выше). Иначе говоря, предлагаемый метод терапии позволяет обеспечить снижение степени активности ЦНС, предположительно через ГАМК-ергические механизмы, и устранить один или несколько симптомов двигательного расстройства.

3. Способы получения фармацевтических составов

Корневища с корнями Valeriana spp. (традиционное название: валерьяна; семейство Valerianaceae) используют для лекарственных целей с древних времен. Наиболее традиционно используемые препараты валерианы включают водные и водоспиртовые экстракты, например настойки, предназначенные для перорального приема. Кроме того, аммиачные настойки валерианы использовали в лечебных целях в англоговорящих странах с по крайней мере начала семнадцатого века (Hobbs, HerbalGram, No.21, с.19-34, 1989). В последние три десятилетия успокаивающая и спазмолитическая способность препаратов валерианы главным образом приписывалась присутствию химически лабильных монотерпеноидных иридоидных триэфирных соединений, называемых валэпотриаты ("валериано-эпокси-триэфиры(-аты)").

К наиболее распространенным среди этого класса соединений относятся валэпотриаты, вальтраты идидровальтраты, каждый из которых содержит два изовалератных остатка, этерифицированных в "центральное" иридоидное ядро (Lin и соавт., Pharm. Res., вып.8, с.1094-02, 1991). Эти кислото- и теплонестойкие вещества претерпевают гидролиз в желудочно-кишечном тракте после энтерального приема, однако высвобождают два моля изовалериановой кислоты на каждый моль валэпотриата. Кроме того, водные экстракты из корневищ с корнями валерианы сохраняют свои биологически активные свойства даже при том, что валэпотриатные триэфиры нерастворимы в воде (Bos и соавт., Phytochem. Anal. вып.7, с.143-151, 1996).

Установлено, что главным водорастворимым действующим началом традиционно используемых экстрактов валерианы и других препаратов, например водных или водноспиртовых вытяжек или настоек, является продукт гидролиза сложного эфира, изовалериановая кислота. Изовалерат аммония и изовалерамид получают в виде аммонийных настоек (Balandrin и соавт., J.Toxicol. - Toxin Rev., вып.14, с.165, 1995). Химическое строение изовалерамида и родственных соединений приведено на Фиг.1. Таким образом, химически неустойчивые валэпотриаты и другие, выделенные из валерианы монотерпеноид-изовалератные сложные эфиры, например, такие как борнил-, лавандил- и этилизовалераты, действуют как "пролекарства" и химические предшественники изовалериановой кислоты, ее солей и изовалерамида.

Изовалерамид был выделен из растения валерианы, наиболее вероятно в виде изолята-артифакта с последующей обработкой его аммиаком (Buckova и соавт., Cesk. Farm., 26:308 (1977); Chem. Abstr., 88: 86063z (1978); см. также Bos с соавт. и Fuzzati и соавт., Phytochem. Anal., вып.7, с.143, 176 (1996). Несколько ранее было установлено, что изовалерамид проявляет низкую острую токсичность in vivo, не проявляет никакого мутагенного действия и обладает анксиолитической способностью, что обеспечивает возможность его клинического применения (см. патент США No.5506268; заявку РСТ WO 94/28888). Способы получения изовалерамида хорошо известны.

Экстракты лекарственных растений, которые можно использовать для лечения симптомов спастичности и судорог, можно приготовить методом экстракции в водном, водноспиртовом или спиртовом растворе или экстракцией с другими подходящими растворителями в соответствии с методами, известными в данной области техники. В контексте настоящего изобретения, пригодные для использования экстракты содержат по крайней мере один из следующих ингредиентов: изовалериановая кислота, ее соли или комплексы, этилизовалерат (этиловый эфир изовалериановой кислоты), изовалерамид, N-этилизовалерамид и их химические предшественники. Пригодные для использования экстракты также обладают способностью высвобождения изовалериановой кислоты и/или изовалерамида при гидролизе in vivo. Стандартные методы получения таких экстрактов можно найти в изданиях до 1950 года Фармакопеи США (Pharmacopoeia (U.S.P.) и National Formulary (N.F.), а также в хорошо известных специалистам источниках литературы, например, под ред. Gennaro, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-oe издание (Mack Publishing Co., 1990), Tyler и соавт., Pharmacognosy, 9-ое издание (Lea и Febiger, 1988), и Hare и соавт., The National Standard Dispensatory (Lea Brothers, 1905). Кроме того, ссылки можно найти в патенте США No.5506268 и международной заявке РСТ WO 94/28888. К основным известным источникам природной изовалериановой кислоты относятся корневища и корни валерианы, а также близко родственных растений из семейства Valerianaceae. Как уже обсуждалось Hobbs (1989), см. выше, в это семейство входят обычная валериана, Valeriana officinalis L, а также восточно-индийская валериана, V. wallichii DC. и библейская аралия Nardostachys jatamansi (Roxb). DC. Кроме корневищ с корнями валерианы, известно, что другие растения, традиционно использовавшиеся в качестве успокаивающих или "противосудорожных" фитопрепаратов, содержат или образуют изовалериановую кислоту. К ним относятся хмель (Humulus lupulus L, семейство Moraceae, который часто используют в фитосоставах в комбинации с валерианой ), "древесная кора " или "простая калина" (Viburnum opulus L, семейство family Caprifoliaceae), и "черный боярышник" (V. prunifolium L, кора корневища) (Hare и соавт., The National Standard Dispensatory, с.93, 94, 159, 160, 169, 256, 642, 692-694, 766, 767, 932, 1031, 1383, 1384, 1426, 1479, 1480, 1571, 1572, 1619, 1620, 1631-1633, 1661 и 1662 (Lea Brothers 1905); Heyl и соавт., J. Am. Chem. Soc., вып.42, с.1744, 1920); Grier, Pharm. J. Pharm., вып.68, с.302,1929); Grier, Chem. Drug., вып.110, с.420, London, 1929); Grieve, A Modem Herbal, с.35-40, 265-276, 381, 382, 411-415, 744-746, 781, 782 и 824-830 (Hafner 1959); Holbert, J. Am. Pharm. Assoc., Sci. Ed., вып.35, с.315 (1946); Hoffmann, The Herbal Handbook: A User's Guide to Medical Herbalism, с.38, 39, 83 и 84 (Healing Arts Press, 1989).

Как и в случае корневищ и корней валерианы, хмель генерирует изовалериановую кислоту из более химически сложных предшественников при окислении или ферментативном гидролизе (Millspaugh, American Medicinal Plants, An Illustrated and Descriptive Guide to the American plants used as homeopathic remedies (Иллюстрированный справочник по Американским растениям, используемым в качестве гомеопатических лекарств), с.622-626, (Dover, 1974); Hare и соавт., The National Standard Dispensatory, с.766-767 (Lea Brothers, 1905); Grier, Chem. Drug., вып.110, с.420, London, 1929); Grieve, A Modern Herbal, с.411-415 (Hafner 1959); Stevens, Chem. Rev., вып.67, с.19, 1967); Duke, CRC Handbook of Medicinal Herbs, с.557, CRC Press, 1985).

К фармацевтически приемлемым солям органических кислот, таким как изовалериановая кислота, которые были одобрены Департаментом США по пищевым продуктам и лекарственным средствам для коммерческой реализации, относятся соли натрия, калия, лития, цинка, алюминия, кальция или магния (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-oe издание, с.1445, Mack Publishing Co., 1990). Соли изовалериановой кислоты, которые предлагаются к продаже в Соединенных Штатах, включают изовалераты аммония, натрия, калия и цинка.

Фармацевтически приемлемые спирты могут образовывать сложные эфиры с изовалериановой кислотой через соответствующие хлориды и/или ангидриды изовалериановой кислоты общеизвестными методами в данной области техники. См., например, March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and structure, 4-ое издание (John Wiley и Sons, 1992). Такие спирты содержат по крайней мере один гидроксильный или фенольный остаток и хорошо усваиваются in vivo. В качестве подходящих спиртов могут служить, например, этанол, некоторые углеводы и родственные соединения, такие как глюкоза, фруктоза, сахароза, ксилоза и лактоза, спирты на основе сахаров, например дульцит, маннит и сорбит, кислоты на основе сахаров: глюконовая и глюкуроновая кислоты, глицерин, полиолинозит, бензиловый спирт, некоторые фенолы, например фенол, салициловая кислота, салигенин, салициламид, ванилин, п-гидроксикоричная кислота (п-кумаровая кислота), кофеиновая кислота, феруловая кислота, галловая кислота, эллаговая кислота, кверцитин и эйгенол. Другие примеры подходящих спиртов включают алкалоиды и биогенные амины, например эфедрин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, тирамин и допамин, витамины, например, такие как аскорбиновая кислота (витамин С), тиамин (витамин В1), рибофлавин (витамин В2), пиридоксин (витамин В6), цианокобаламин (витамин В12), токоферолы (витамин Е), холин, фолиевая кислота и пантотеновая кислота, монотерпеноидные спирты, например гераниол, нерол и линалол, природные тритерпеноидные спирты, такие как - и -амирины, люпеол, и олеаноловая и урсоловая кислоты, желчные кислоты, например холевая кислота, дезоксихолевая кислота и таурохолевая кислота и общеизвестные природные растительные стеролы (фитостеролы), например -ситостерол, стигмастерол, кампестерол и брассикастерол (Tyler и соавт., Pharmacognosy, 9-ое издание, Lea и Febiger, 1988). Другие хорошо переносимые гидроксил- и фенолсодержащие соединения могут легко идентифицировать специалисты в данной области при обращении к стандартной справочной литературе, например, как The Merck Index and Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-oe издание (Mack Publishing Co., 1990). Сложные эфиры изовалериановой кислоты, которые предлагаются к продаже в Соединенных Штатах, включают борнил, этил, н-бутил, изоамил и геранилизовалераты.

Изовалериановая кислота, изовалерат аммония и сложные эфиры этилизовалерата, изоамилизовалерата, 2-метилбутилизовалерата, циннамилизовалерата, метилизовалерата, борнилизовалерата, изоборнилизовалерата и ментилизовалерата, наряду с другими изовалератными эфирами, внесены в Перечень Кодекса Федеральных Правил FDA в качестве приемлемых ароматизирующих добавок, которые можно использовать в пищевых продуктах ( 21CFR 172.515 (1991). Корневища и корни валерианы (Valeriana officinalis L.) и кора черного боярышника ((Viburnum prunifolium L.) внесены в Перечень 21 CFR 172.510 (1991) в качестве пригодных для использования природных ароматизирующих добавок и природных адъювантов. Хмель и "лупулин" упомянуты в Перечне 21 CFR 182.20 ("GRAS"). (1991) среди других веществ, которые считают безопасными для здоровья.

Вообще, сложные эфиры изовалериановой кислоты, как предполагают, претерпевают гидролиз in vivo общеизвестными эстеразными ферментами так, что происходит высвобождение изовалериановой кислоты и составляющих спирта или фенола. В качестве особенно предпочтительных изовалератных эфиров могут служить глицерил моно-, ди- и, особенно, триизовалераты ("триизовалерин"), изовалерил салициловой кислоты или салицилат (изовалерат салициловой кислоты), этилизовалерат и -ситостерил изовалерат (См. Фиг.1). При гидролизе этих сложных эфиров (изовалератов) in vivo происходит высвобождение изовалериановой кислоты и глицерола (глицерина),