Замещенные производные имидазола, способ введения фармацевтической композиции и способ лечения на основе этих соединений

Замещенные производные имидазола, способ введения фармацевтической композиции и способ лечения на основе этих соединений

Реферат

 

Изобретение относится к производным имидазола формулы (1), где X, Y, R, R², R³ и R⁴ такие, как определено в формуле изобретения. Эти соединения являются селективными агонистами по отношению к адренергическим рецепторам подтипа(ов) 2В или 2B/2C. Также описан способ введения фармацевтической композиции и способ лечения на основе этих соединений. 12 н. и 74 з.п. ф-лы, 6 табл.

1. Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу лечения глаукомы или повышенного внутриглазного давления и других болезней со значительно сниженными сердечно-сосудистыми или седативным побочными эффектами путем введения млекопитающим, в том числе людям, соединений, которые являются селективными агонистами только адренергических рецепторов подтипов 2В или 2В и 2С и которые не имеют существенной активности в отношении рецепторов подтипа 2А. Настоящее изобретение также относится к новым соединениям и фармацевтическим композициям, адаптированным для введения указанных соединений млекопитающим, в том числе людям.

2. Краткое описание уровня техники

Соединения, которые обладают адренергической активностью, широко известны в данной области техники и описаны в многочисленных патентах США и иностранных патентах и в научных публикациях. Общеизвестно и признано в данной области техники, что адренергическая активность полезна в лечении животных вида млекопитающих, в том числе людей, для излечения или частичного снятия симптомов и состояний многочисленных болезней и состояний. Другими словами, в данной области техники общепризнанно, что фармацевтические композиции, имеющие в качестве активного ингредиента адренергическое(ие) соединение(я), пригодны для лечения глаукомы, хронической боли, закупорки носового канала, высокого кровяного давления, застойной сердечной недостаточности и для анестезии.

В данной области техники два основных семейства адренергических рецепторов названы альфа-адренергическими рецепторами и бета-адренергическими рецепторами, и известно, что каждое из этих двух семейств имеет подтипы, которые обозначают буквами алфавита, например 2А, 2В (Bylund et al, Pharmacol Rev. 46, pp.121-136 (1994)).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с настоящим изобретением обнаружено, что адренергические соединения, которые действуют селективно и предпочтительно даже специфично как агонисты рецепторов подтипов 2В или 2В/2С (в дальнейшем называемые 2В или 2В/2С), отдавая им предпочтение перед рецепторами подтипа 2А, обладают желательными терапевтическими свойствами адренергических средств, но без одного или более чем одного нежелательного побочного эффекта, такого как изменение кровяного давления или седативный эффект. Для целей настоящего изобретения определено, что соединение является специфичным или по меньшей мере селективным агонистом рецепторов подтипа(ов) 2В или 2В/2С, если это соединение по меньшей мере приблизительно в десять раз более действенно как агонист в отношении рецепторов либо 2B и 2C, либо обоих подтипов, чем в отношении рецепторов подтипа 2А, или если различие в эффективности соединений в отношении рецепторов 2B или 2В/2С относительно рецептора 2А больше, чем 0,3, а его эффективность в отношении рецептора 2А не превышает 0,4.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способам лечения животных класса млекопитающих, в том числе людей, фармацевтической композицией, содержащей в качестве активного ингредиента одно или более чем одно соединение, которое является специфичным или селективным адренергическим агонистом 2В или 2В/2С, для лечения многих болезней или состояний, против которых альфа-адренергические соединения используются, включая, без ограничения, глаукому, повышенное внутриглазное давление, хроническую боль, диарею и закупорку носового канала. Кроме того, соединения по настоящему изобретению пригодны для лечения мышечной спастичности, в том числе гиперактивного мочеиспускания, диареи, диуреза, синдромов отмены боли, в том числе невропатической боли, нейродегенеративных болезней, в том числе зрительной невропатии, спинальной ишемии и удара, дефицита памяти и познавательной способности, дефицита внимания, психозов, в том числе маниакальных расстройств, тревоги, депрессии, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, сердечной ишемии и закупорки носового канала.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, используемым в вышеупомянутых способах лечения.

Настоящее изобретение особо охватывает способы лечения болезней и состояний, для лечения которых эффективными являются адренергические соединения, но их применение ограничено из-за их общеизвестных побочных эффектов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения, которые используют в фармацевтических композициях и способах лечения по настоящему изобретению являются селективными или специфичными агонистами адренергических рецепторов подтипов 2В или 2В/2С, отдавая им предпочтение перед рецепторами подтипа 2А. В соответствии с настоящим изобретением соединение рассматривается как селективный агонист 2В или 2В/2С, если различие в эффективности соединений как агониста рецепторов подтипа(ов) 2B или 2В/2С по сравнению с рецепторами подтипа 2А больше, чем 0,3, а его эффективность в отношении рецепторов 2А не превышает 0,4, и/или соединение по меньшей мере приблизительно в десять раз более действенно. Предпочтительно, соединения, используемые в соответствии с настоящим изобретением, являются специфичными агонистами рецепторов подтипов 2B или 2В/2С. В этом отношении специфичный агонист особо определен в том смысле, что специфичный -адренергический агонист не действует как агонист рецепторов подтипа 2А ни в какой измеримой или биологически значимой степени.

Был обнаружен ряд агентов, которые являются функционально селективными в отношении подтипов 2B или 2В/2С указанных адренергических рецепторов. Эта предпочтительная активность может быть определена многими функциональными анализами, такими как Cyclic AMP Production (продукция циклического аденозинмонофосфата) (Shimizu et al., J. Neurochem. 16, pp.1609-1619 (1969)); RSAT (технология выбора и амплификации рецептора) (Messier et al., Pharmacol. Toxicol. 76, pp.308-311 (1995)) и цитосенсорная микрофизиометрия (Neve et al, J. Biol. Chem. 267, pp.25748-25753 (1992)), с использованием клеток, которые в естественных условиях экспрессируют индивидуальные подтипы или имели один из представленных подтипов. Используемые клетки или рекомбинантные рецепторы должны быть человеческими или от вида, который, как показано, имеет сходную фармакологию. В исследовании, приведенном ниже, использовали анализ RSAT на клетках, временно трансфецированных рецепторами 2А человека (ген с10), рецепторами 2В крысы (ген RNG) и рецепторами 2С человека (ген с4). Показано, что рецептор 2B крысы имеет фармакологию, которая соответствует рецептору 2B человека (Bylund et al., Pharmacol, Rev. 46, pp.127-129 (1994)).

Для лечения в частности глаукомы можно применять местное введение. Любой местный фармацевтический препарат, такой как раствор, суспензия, гель, мазь или бальзам и тому подобное, можно наносить на глаз при глаукоме и на кожу для лечения при других показаниях. Приготовление таких местных препаратов широко известно в области фармацевтических препаратов (Remington’s Pharmaceutical Science, Edition 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania).

Если лекарственное средство нужно вводить системно, то его можно изготавливать в виде порошка, пилюли, таблетки или тому подобного, либо в виде сиропа или эликсира для перорального введения. Для внутривенного, внутрибрюшинного, внутриоболочечного и эпидурального введения соединение готовят в виде раствора или суспензии, которые можно вводить посредством инъекции. В некоторых случаях может быть полезным приготовление препаратов этих соединений в виде суппозитория или в виде препарата продолжительного высвобождения, в том числе в форме кожного пластыря, для депонирования на или под кожу или для внутримышечной инъекции.

Лечение глаукомы или любых других показаний, которые, как известно или как обнаружено, являются чувствительными к лечению адренергическими соединениями, осуществляют путем введения терапевтически эффективной дозы одного или более чем одного соединения по настоящему изобретению. Терапевтическая концентрация представляет собой такую концентрацию, которая вызывает ослабление конкретного состояния или замедляет его развитие. В некоторых случаях лекарственное средство можно применять в профилактических целях для предупреждения начала конкретного состояния. Вводимая терапевтическая концентрация будет изменяться от состояния к состоянию и в некоторых случаях может изменяться в зависимости от степени тяжести состояния, которое лечат, и восприимчивости пациента к лечению. Соответственно, вводимую терапевтическую концентрацию лучше всего определять в данный момент времени и в данном месте путем рутинного экспериментирования. Однако предполагается, что для лечения например глаукомы препарат, содержащий от 0,001 до 5% по массе, предпочтительно приблизительно от 0,01 до 3%, как правило будет соответствовать терапевтически эффективной концентрации. При системном введении количество от 0,001 до 50 мг/кг, предпочтительно от 0,001 до 10 мг/кг веса тела в сутки, но наиболее предпочтительно приблизительно от 0,01 до 1,0 мг/кг, в большинстве случаев будет приводить в терапевтическому результату.

Так как специфичные селективные агонисты 2В и 2В/2С не имеют существенных 2А побочных эффектов, то лечение болезней или состояний такими соединениями по настоящему изобретению имеет преимущество, особенно когда лечение назначено человеку с сердечно-сосудистыми проблемами.

Общие структуры типичных адренергических соединений, представляющих собой специфичные в отношении 2В и 2С агонисты или селективные в отношении 2В и 2В/2С агонисты, которые используют в фармацевтических композициях и способах лечения по настоящему изобретению, представлены общими формулами ниже.

В одном аспекте данного изобретения соединение, обладающее селективной агонистической активностью в отношении адренергических рецепторов подтипа(ов) 2В или 2В/2С по сравнению с адренергическими рецепторами подтипа 2А, представлено общей формулой

где пунктирные линии представляют собой возможные двойные связи;

R представляет собой Н или низший алкил;

X представляет собой S или C(H)R¹, где R¹ представляет собой Н или низший алкил, либо R¹ отсутствует, когда X представляет собой S или когда связь между X и кольцом, представленным формулой

является двойной связью;

Y представляет собой O, N, S, (CR¹_x)_y, где y является целым числом от 1 до 3, -СН=СН- или -Y¹СН₂-, где Y¹ представляет собой O, N или S; x является целым числом 1 или 2, причем x=1, когда R², R³ или R⁴ связан с ненасыщенным атомом углерода, и x=2, когда R², R³ или R⁴ связан с насыщенным атомом углерода;

R² представляет собой Н, низший алкил, галоген, гидрокси, низшую алкоксигруппу, низший алкенил, ацил или низший алкинил, либо R² может представлять собой оксо, когда он присоединен к насыщенному атому углерода;

каждый из R³ и R⁴ представляет собой Н, низший алкил, галоген, низший алкенил, ацил, низший алкинил, арил, гетероарил или замещенный арил или гетероарил, где указанный заместитель представляет собой галоген, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший алкенил, ацил, низший алкинил, нитро, циано, трифторметил, гидрокси или фенил, либо вместе они представляют собой -(C(R²)_х)_z-; -Y¹(C(R²)_x)_z’-; -Y¹(C(R²)_x)_yY¹-; -(C(R²)_x)-Y¹-(C(R²)_x)-; -(C(R²)_x)-Y¹-(C(R²)_x)-(C(R²)_x)- и -Y¹-(C(R²)_x)-Y¹-(C(R²)_x)-, где z является целым числом от 3 до 5, z’ является целым числом от 2 до 4, а x и y являются такими, как определено выше, и, кроме того, любой конец каждой из этих двухвалентных группировок может быть присоединен либо к R³, либо к R⁴ с образованием конденсированной кольцевой структуры

и образованное таким образом кольцо может быть полностью ненасыщенным, частично ненасыщенным или полностью насыщенным при условии, что углерод кольца имеет валентность не более чем 4, азот имеет валентность не более чем 3, а O и S имеют валентность не более чем 2.

В другом аспекте изобретения приведенное выше соединение представлено формулой

где X может представлять собой C(H)R¹, а R¹ представляет собой Н.

В указанном соединении формулы II R² может представлять собой Н, а

может представлять собой фуранильный радикал.

В таких фуранильных производных формулы II R³ и R⁴ вместе могут представлять собой (СН)₄, либо R³ может представлять собой Н, а R⁴ может представлять собой трет-бутил, либо R³ и R⁴ могут представлять собой Н, либо R³ может представлять собой Н, а R⁴ может представлять собой метил или этил.

Альтернативно, в соединении формулы I R¹ может представлять собой метил, а

может представлять собой фуранильный радикал.

Альтернативно, в указанных соединениях формулы II R² может представлять собой Н, а

может представлять собой тиенильный радикал.

В таких тиенильных производных формулы II R³ и R⁴ вместе могут представлять собой (СН₂)₄, либо R³ может представлять собой фенил, а R⁴ может представлять собой Н, либо R³ и R⁴ вместе могут представлять собой (СН₂)₃S, либо R³ и R⁴ могут представлять собой Н, либо R³ и R⁴ вместе могут представлять собой (СН)₄, либо R³ может представлять собой Н, а R⁴ может представлять собой метил, либо R³ может представлять собой бромо, а R⁴ может представлять собой Н, либо R³ может представлять собой водород, а R⁴ может представлять собой хлоро, либо R³ может представлять собой метил, а R⁴ может представлять собой водород.

Альтернативно, в соединениях формулы II

может представлять собой циклогексильный радикал.

В таких циклогексильных производных формулы II R² может представлять собой водород, а R³ и R⁴ вместе могут представлять собой (СН)₄, либо R² может представлять собой оксо, а R³ и R⁴ вместе могут представлять собой (СН)₄, либо R² может представлять собой водород или оксо, а R³ и R⁴ вместе могут представлять собой (СН)₂S, либо R² может представлять собой водород, а R³ и R⁴ вместе могут представлять собой (СН₂)₄, образуя октагидронафталин, либо R² может представлять собой оксо, а R³ и R⁴ вместе могут представлять собой (СН₂)₄, либо R² может представлять собой оксо, а R³ и R⁴ вместе могут представлять собой (СН₂)С(СН₃)(СН), либо R² может представлять собой водород, а R³ и R⁴ вместе могут представлять собой S(CH₂)₂, либо R², R³ и R⁴ могут представлять собой Н, либо R² может представлять собой оксо, а R³ и R⁴ вместе могут представлять собой (СН)₂С(ОСН₃)СН, либо R³ и R⁴ вместе могут представлять собой -Y¹-C(R₂)_x-C(R₂)_x-Y¹-, где Y¹ представляет собой N, образуя тетрагидрохиноксалин, где R² может представлять собой водород или оксо.

Альтернативно, в соединениях формулы II

может представлять собой тетрагидрохинолиновый радикал, где ³ и R⁴ вместе представляют собой -Y¹-C(R₂)_x-C(R₂)_x-C(R₂)_x-, где Y¹ представляет собой N. В таких тетрагидрохинолиновых производных (R²)_x может представлять собой водород или оксо; или может представлять собой тетрагидроизохинолиновый радикал, где R³ и R⁴ вместе представляют собой -C(R₂)_x-Y¹-C(R₂)_x-C(R₂)_x-, где Y¹ представляет собой N, а (R²)_х может представлять собой водород или оксо.

Альтернативно, в соединениях формулы II

может представлять собой циклопентильный радикал.

В таких циклопентильных производных формулы II R² может представлять собой Н, а R³ и R⁴ вместе могут представлять собой (СН)₄, либо R² может представлять собой оксо, а R³ и R⁴ вместе могут представлять собой (СН)₄, либо R² может представлять собой водород, а R³ и R⁴ вместе могут представлять собой (СН₂)₃.

В другом аспекте изобретения Y представляет собой (СН₂)₃, X может представлять собой СН, а R² может представлять собой оксо, либо X может представлять собой CH₂, R² может представлять собой Н, а R³ и R⁴ вместе могут представлять собой (СН)₄. Альтернативно, R³ и R⁴ вместе могут представлять собой (СН)₄, Y может представлять собой CH₂C(CR¹₂)₂, где R¹ представляет собой водород, либо Y может представлять собой -СН₂С(Ме)-, а R² может представлять собой водород или оксо.

Наконец, в соединениях формулы II

может представлять собой фенильный радикал.

В таких фенильных производных формулы I X может представлять собой СН₂, R² может представлять собой Н или СН₃, R², R³ и R⁴ могут представлять собой Н, либо R³ и R⁴ вместе представляют собой O(CR²)₂O, образуя 1,4-бензодиоксановое производное, либо альтернативно, X может представлять собой S, а R², R³ и R⁴ могут представлять собой Н.

В другом аспекте изобретения указанное соединение имеет формулу

где Y представляет собой S или O.

В таком соединении формулы III X может представлять собой C(H)R¹, R, R¹, R², R³ и R⁴ могут представлять собой H, а Y может представлять собой O или S.

В другом аспекте изобретения указанное соединение имеет формулу

и R³ и R⁴ вместе представляют собой (СН)₄.

В таких соединениях формулы IV Y¹ может представлять собой О, R² может представлять собой оксо, а X представляет собой CH или CH₂, либо один из R² представляет собой гидрокси, а другой может представлять собой Н, либо R² может представлять собой H.

В таких соединениях формулы IV Y¹ может представлять собой S, X может представлять собой CH₂, а R² может представлять собой оксо, либо R² может представлять собой H, а X может представлять собой CH, и R² может представлять собой оксо.

В другом аспекте изобретения соединение, обладающее селективной активностью в отношении адренергических рецепторов подтипа(ов) 2В или 2В и 2С по сравнению с адренергическими рецепторами подтипа с 2А, представлено формулой

альтернативно, W представляет собой бициклический радикал, выбранный из группы, состоящей из

где R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ выбраны из группы, состоящей из Н и низшего алкила, при условии, что по меньшей мере один из R⁵ и R⁶ или R⁶ и R⁷ представляет собой OC(R⁹)C(R⁹)N(R) с образованием конденсированного кольца с

где R⁹ представляет собой Н, низший алкил или оксо;

и

где R¹⁰ представляет собой Н, низший алкил, фенил или фенил, замещенный низшим алкилом, а Z представляет собой O или NH. Соединения, где W представляет собой норборнил, известны и заявлены в одновременно рассматриваемой переуступленной заявке 09/003902, поданной 7 января 1998 года, содержание которой во всей свое полноте включено в данное описание изобретения ссылкой.

В одном аспекте изобретения Z может представлять собой O, а W может представлять собой

и R¹⁰ может быть выбран из группы, состоящей из Н, фенила и о-метилфенила; например, R¹⁰ может представлять собой о-метилфенил.

В другом аспекте изобретения W может представлять собой

где Z может представлять собой NR, R может представлять собой метил или водород, один из (R⁹)_x может представлять собой Н, и R⁵ может представлять собой H.

Альтернативно, W может представлять собой

где R может представлять собой H, а R⁸ может представлять собой метил.

Понятно, что сделанная выше ссылка на низшие алкил, алкоксигруппу, алкенил или алкинил предназначена для обозначения радикалов, имеющих от одного до восьми атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода. Сделанная выше ссылка на арил предназначена для обозначения радикалов, имеющих от шести до четырнадцати атомов углерода, предпочтительно от шести до десяти атомов углерода. В случае ссылки на галоген предпочтительными являются фторо и хлоро.

Изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами (в том числе общими схемами синтеза), которые являются иллюстрацией различных аспектов изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения, как оно определено пунктами прилагаемой формулы изобретения.

Пример А

Синтез 1-диметилсульфамоил-2-трет-бутилдиметилсилил-5-имидазолкарбоксальдегида

Методика

К 320 мл бензола добавляли имидазол (1) (20,0 г, 0,29 моль), триэтиламин (41,0 мл, 0,29 моль) и N,N-диметилсульфамоилхлорид (31,6 мл, 0,29 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре (кт), а затем фильтровали. Фильтрат собирали и концентрировали при пониженном давлении. Вакуумная перегонка неочищенного продукта (~0,5 мм Hg, 115-118С) привела к получению 38,7 г (76%) прозрачного и бесцветного масла. При охлаждении продукт затвердевал с образованием белых кристаллов (2). К 430 мл тетрагидрофурана (ТГФ) добавляли 1-(диметилсульфамоил)имидазол (2) (18,8 г, 0,11 моль). Раствор охлаждали до -78С. В реакционную колбу по каплям добавляли раствор н-бутиллития (н-BuLi) в гексане (1,6 М, 70,9 мл, 0,11 моль). По завершении добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78С. К этой реакционной смеси через канюлю добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (17,8 г, 0,12 моль) в 50 мл ТГФ. После окончания добавления реакционную смесь медленно нагревали до кт, а затем перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и отделяли органический слой. Органическую фазу промывали рассолом, а затем сушили над сульфатом натрия. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Колоночная хроматография (20% этилацетата/гексан в качестве элюента) привела к получению светло-желтого твердого вещества. Перекристаллизация из пентана дала 30 г (94%) белых кристаллов (3).

К 100 мл ТГФ добавляли 1-диметилсульфамоил-2-трет-бутилдиметилсилилимидазол (3) (5,0 г, 17,3 ммоль). Раствор охлаждали до -20С. В реакционную колбу по каплям добавляли раствор вторичного бутиллития (втор-BuLi) в гексане (1,3 М, 14,6 мл, 19 ммоль). По завершении добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -20С. К этой реакционной смеси добавляли 8 мл диметилформамида (ДМФ), а затем перемешивали при кт в течение 3,5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и отделяли органический слой. Органическую фазу промывали рассолом, а затем сушили над сульфатом натрия. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Колоночная хроматография (20% этилацетата/гексан в качестве элюента) привела к получению светло-желтого масла. При охлаждении продукт затвердевал с образованием желтых кристаллов 1-диметилсульфамоил-2-трет-бутилдиметилсилил-5-имидазолкарбоксальдегида (4).

Пример Б-1

Методика получения гидрохлорида 4(5)-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-1Н-имидазола:

Методика

К 8,5 мл 40%-ного раствора серной кислоты добавляли 7-метокси-1-тетралон (1) (1,5 г, 8,5 ммоль) и 1-диметилсульфамоил-2-трет-бутилдиметилсилил-5-имидазолкарбоксальдегид (2) (2,7 г, 8,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 24 часов при 90⁰С. После охлаждения до кт реакционную смесь делали основным избытком концентрированного гидроксида аммония. Смесь два раза экстрагировали ТГФ. Органические слои объединяли и промывали рассолом. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2,7 г желтого твердого вещества (3), содержащего 3-(3Н-имидазол-4(5)илметилен)-7-метоксихроман-4-он. Этот неочищенный продукт суспендировали в 100 мл этанола и добавляли катализатор палладий на углероде (10%, 0,27 г). Смесь встряхивали в гидрогенизаторе Парра при давлении водорода 40 фунт/кв.дюйм (275,8 кПа). Через 19 часов реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Колоночная хроматография с использованием 7% метанола в хлороформе привела к получению 1,05 г (46%) твердого вещества желтовато-коричневого цвета, содержащего 2-[3Н-имидазол-4(5)-илметил]-7-метокси-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-он (4) (Б-1а). (4) (0,5 г, 1,95 моль) добавляли к 20 мл метанола. К раствору добавляли борогидрид натрия (74 мг, 1,95 моль). После перемешивания в течение 2,5 часов при кт реакционную смесь гасили водой. Затем реакционную смесь два раза экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и промывали рассолом. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 0,5 г белого твердого вещества (5), содержащего 2-[3Н-имидазол-4(5)-илметил]-7-метокси-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-ол. Этот неочищенный продукт растворяли в 26 мл дихлорметана. Добавляли триэтилсилан (2,5 мл, 15,6 моль) и трифторуксусную кислоту (4,8 мл, 62,3 моль), и эту реакционную смесь перемешивали при кт в течение 22 часов. Реакционную смесь делали основной 2 н. NaOH, и органический слой отделяли и промывали рассолом. Раствор сушили над сульфатом натрия. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Колоночная хроматография с использованием 7% метанола в хлороформе привела к получению 0,39 г (83%) желтовато-коричневого масла (6). Продукт растворяли в метаноле и добавляли избыток хлороводорода (HCl) в эфире. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением 0,3 г твердого вещества желтовато-коричневого цвета. Колоночная хроматография с использованием 7% метанола в хлороформе, после перекристаллизации из смеси ацетона и метанола, привела к получению 0,25 г (46%) гидрохлорида 4(5)-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-1Н-имидазола (Б-1) в виде белых кристаллов (7).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) 8.83 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 8.5 Гц), 6.66 (d, 1H, J=8.4 Гц), 6.57 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.71-2.81 (m, 5H), 2.43-2.52 (m, 1H), 1.90-2.14 (m, 2H), 1.40-1.51 (m, 1H).

Следуя методике Примера Б-1, различные конденсированные циклические соединения подвергают взаимодействию с получением производных имидазола, перечисленных ниже.

Пример Б-2 (а-г)

4-хроманон (2а) 3-(3Н-имидазол-4(5)-илметилен)хроман-4-он

(2б) 3-(3Н-имидазол-4(5)-илметил)хроман-4-он

(2в) 3-(3Н-имидазол-4(5)-илметил)хроман-4-ол

(2г) 4(5)-хроман-3-илметил-1Н-имидазол

Пример Б-3 (а-б)

1-тетралон (3а) 2-(3Н-имидазол-4(5)-илметил)-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-он

(3б) 4(5)-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-1Н-имидазол

Пример Б-4 (а-б)

4-метил-1-тетралон (4а) 4(5)-(4-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-1Н-имидазол

(4б) 2-(3Н-имидазол-4(5)-илметил)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-он

Пример Б-5 (а-б)

тиохроман (5а) 3-(3Н-имидазол-4(5)-илметилен)тиохроман-4-он

(5б) 3-(3Н-имидазол-4(5)-илметил)тиохроман-4-он

Пример Б-6

Гидрохлорид предыдущего соединения получают в соответствии со стадией 5 способа Примера Б-1, приведенного выше.

тиохроман 4(5)-тиохроман-3-илметил-1Н-имидазол

Пример Б-7 (а-в)

1-инданон (7а) 2-(3Н-имидазол-4(5)-илметилен)индан-1-он

(7б) 2-(3Н-имидазол-4(5)-илметил)индан-1-он

(7в) 4(5)-индан-2-илметил-1Н-имидазол

Пример Б-8 (а-б)

7-метил-1-тетралон (8а) 2-(3Н-имидазол-4(5)-илметил)-7-метил-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-он

(8б) 4(5)-(7-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-1Н-имидазол

Гидрохлорид этого соединения получают способом Примера Б-6.

Пример Б-9 (а-в)

4-кето-4,5,6,7-тетрагидротианафтен (9а) 4(5)-(4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-5-илметил)-1Н-имидазо

Гидрохлорид этого соединения получают способом Примера Б-6.

(9б) 5-(3Н-имидазол-4(5)-илметил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[b]тиофен-4-он

Гидрохлорид этого соединения получают способом Примера Б-6.

(9в) 5-(октагидробензо[b]тиофен-5-илметил)-1Н-имидазол

Пример Б-10

4,4-диметил-1-тетралон 4(5)-(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-илметил)-1Н-имидазол

Пример Б-11 (а-б)

1-бензоциклогептанон (11а) 4(5)-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-6-илметил)-1Н-имидазол

(11б) 6-(1Н-имидазол-4(5)-илметилен)-(6,7,8,9-тетрагидробензоциклогептен-5-он

Пример В-1

Методика получения 4(5)-тиофен-3-илметил-1Н-имидазола:

Методика

1-(Диметилсульфамоил)имидазол (1) (2,0 г, 11,4 ммоль) переносят в 42 мл безводного ТГФ и охлаждают до -78С. К раствору (1) по каплям добавляют н-BuLi (6,6 мл, 10,6 ммоль). Полученный раствор перемешивают при -78С в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (ТБСХ) (1,6 г, 10,6 ммоль) в 8 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревают до кт и перемешивают в течение ночи. На следующий день реакционную смесь охлаждают до -20С и добавляют 7,3 мл (11,6 ммоль) н-BuLi. После перемешивания при -20С в течение 45 минут к реакционной смеси добавляют 3-тиофенкарбоксальдегид (2) (1,0 мл, 11,6 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают до кт и перемешивают в течение ночи. На следующий день реакцию гасят водой и разбавляют этилацетатом.

Органический слой промывают водой, а затем рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, и при пониженном давлении удаляют растворитель. Флэш-хроматография (2:5 этилацетат/гексан) приводит к получению 3,0 г (7,5 ммоль) диметиламида 2-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(гидрокситиофен-2-илметил)имидазол-1-сульфоновой кислоты (3). (3) (1,5 г, 3,74 ммоль) переносят в 37 мл ТГФ. К раствору (3) по каплям добавляют 1 М раствор тетра-н-бутиламмония фторида (ТБАФ) в ТГФ (4,1 мл, 4,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при кт. На следующий день реакцию гасят водой, а затем реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, а затем рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, и при пониженном давлении удаляют растворитель. Выделяют 0,94 г (3,3 ммоль) диметиламида 5-(гидрокситиофен-2-илметил)имидазол-1-сульфоновой кислоты (4). (4) (0,5 г, 1,74 ммоль) переносят в 23 мл дихлорметана, к раствору добавляют 2,2 мл (13,9 ммоль) триэтилсилана и 4,3 мл (55,7 ммоль) трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при кт в течение ночи, а затем гасят водой и нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия. Органический слой промывают водой, а затем рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, и при пониженном давлении удаляют растворитель. Флэш-хроматография с использованием смеси этилацетата и гексана (1:1) приводит к получению 0,42 г (1,55 ммоль) диметиламида 5-(тиофен-2-илметил)имидазол-1-сульфоновой кислоты (5). (5) (0,42 г, 1,55 ммоль) переносят в 10 мл 1,5 н. раствора HCl и нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов, а затем перемешивают при кт в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия, а затем делают основной 2н. NaOH. Органический слой промывают водой, а затем рассолом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, и при пониженном давлении удаляют растворитель. Флэш-хроматография с использованием смеси хлороформа и метанола (10:1) приводит к получению 0,17 г (1,0 ммоль) 4(5)-тиофен-3-илметил-1Н-имидазола (6) (В-1).

¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) 7.52 (s, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.98 (s, 2H).

Пример В-2

В способе Примера В-1 3-тиофенкарбоксальдегид заменяют изомером 2-карбоксальдегидом с получением 4(5)-тиофен-2-илметил-1Н-имидазола.

Пример В-3

В способе Примера В-1 3-тиофенкарбоксальдегид заменяют 5-метил-2-тиофенкарбоксальдегидом с получением 4(5)-(5-метилтиофен-2-илметил)-1Н-имидазола.

Пример В-4

В способе Примера В-1 3-тиофенкарбоксальдегид заменяют 5-хлор-2-тиофенкарбоксальдегидом с получением 4(5)-(5-хлортиофен-2-илметил)-1Н-имидазола.

Пример В-5

В способе Примера В-1 осуществляют замену на 2-фуранкарбоксальдегид с получением 4(5)-фуран-2-илметил-1Н-имидазола.

Пример В-6

В способе Примера В-1 осуществляют замену на 3-фуранкарбоксальдегид с получением 4(5)-фуран-3-илметил-1Н-имидазола.

Пример В-7

В способе Примера В-1 осуществляют замену на 5-метил-2-фуранкарбоксальдегид с получением 4(5)-(5-метилфуран-2-илметил)-1Н-имидазола.

Пример В-8

В способе Примера В-1 осуществляют замену на бензальдегид с получением 4(5)-бензил-1Н-имидазола.

Пример В-9

В способе Примера В-1 осуществляют замену на 3-тианафтенкарбоксальдегид с получением 4(5)-бензо[b]тиофен-2-илметил-1Н-имидазола.

Пример В-10

В способе Примера В-1 осуществляют замену на 2-бензофуранкарбоксальдегид с получением 4(5)-бензофуран-2-илметил-1Н-имидазола.

Пример В-11

В способе Примера В-1 осуществляют замену на 5-этил-2-фуранкарбоксальдегид с получением 4(5)-(5-этилфуран-2-илметил)-1Н-имидазола.

Пример В-12

В способе Примера В-1 осуществляют замену на 4-бром-2-тиофенкарбоксальдегид с получением 4(5)-(4-бромтиофен-2-илметил)-1Н-имидазола.

Пример В-13

В способе Примера В-1 осуществляют замену на 4-фенил-2-тиофенкарбоксальдегид с получением 4(5)-(4-фенилтиофен-2-илметил)-1Н-имидазола.

Пример В-14

В способе Примера В-1 осуществляют замену на 4-метил-2-тиофенкарбоксальдегид с получением гидрохлорида 4(5)-(4-метилтиофен-2-илметил)-1Н-имидазола.

Пример Г-1

Методика получени