Производные бензимидазола и фармацевтические композиции, содержащие пролекарство ингибитора протонного насоса

Производные бензимидазола и фармацевтические композиции, содержащие пролекарство ингибитора протонного насоса

Реферат

 

Изобретение относится к области химии, конкретно к ингибиторам протонного насоса. Описываются производные бензимидазола:

Het₁-Х-S(O)-Het₂,

где Het₁ имеет структуру

Х имеет структуру

Het₂ имеет структуру

R₁, R₂ и R₃ независимо выбирают из водорода, алкила, содержащего 1-10 атомов углерода, фторзамещенного алкила, содержащего 1-10 атомов углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода и фторзамещенного алкокси с 1-10 атомами углерода; с R₆ до R₉ независимо выбирают из водорода, алкила с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенного алкила с 1-10 углеродными атомами, алкокси с 1-10 углеродными атомами и галогензамещенного алкокси с 1-10 углеродными атомами; R₁₀ означает водород, алкил с 1-10 углеродными атомами; R₁₅ имеет формулу

в которой R₁₇ означает алкил с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкил с 1-10 углеродными атомами, алкокси с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкокси с 1-10 углеродными атомами, алкилтио с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкилтио с 1-10 углеродными атомами, алкоксикарбонил с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкоксикарбонил с 1-10 углеродными атомами, F, Cl, Br, J, NO₂, CN, ОСОалкил, NH₂, алкиламино и диалкиламино, где в указанных ОСОалкильных, алкиламино и диалкиламиногруппах каждая из указанных алкильных групп содержит 1-10 углеродных атомов, карбамоил, N-замещенный карбамоил, алкилкарбонил с 1-10 углеродными атомами, причем (алкоксикарбонил)алкоксигруппы в каждой из указанных алкоксигрупп содержат 1-10 углеродных атомов, (алкоксикарбонил)алкилгруппы в каждой из указанных алкокси- или алкильной группе содержат 1-10 углеродных атомов, (карбамоил)алкокси с 1-10 углеродными атомами, (N-алкилкарбамоил)алкокси с 1-10 углеродными атомами, (N,N-диалкилкарбамоил)алкокси с 1-10 углеродными атомами, (N-замещенный или незамещенный карбамоил)поли(алкокси) с 1-10 углеродными атомами, (N-замещенный или незамещенный карбамоил)алкил с 1-10 углеродными атомами, [N-(гетероарил)карбамоил]алкил с 1-10 углеродными атомами, [N-(гетероарил)карбамоил]алкокси с 1-10 углеродными атомами, [N-(замещенный арил)карбамоил]алкокси с 1-10 углеродными атомами, причем поли(алкокси)группа в каждой из указанных алкоксигрупп содержит 1-10 углеродных атомов, циклический полиалкокси, гуанидинилгруппу, уреидогруппу, диалкиламино-поли(алкокси)группу, [N-(карбамоилалкил)карбамоил]алкокси, [N-(карбамоилалкил)карбамоил]алкил, [N-[[N-(гетероарил)карбамоил]алкил]карбамоил]алкокси, [N-[[N-(замещенный гетероарил)карбамоил]алкил]карбамоил]алкокси, (сульфонато)алкил, (сульфонато)алкокси, [N-(сульфонато)алкил]амидо, (замещенный)малеимидо-, (замещенный)сукцинимидо, [(три-алкил)аммоний]алкокси; и R₂₁ означает (арил)алкил, (гетероарил)алкил, фенил, нафтил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем указанные фенильная, нафтильная или гетероарильная группы являются замещенным или незамещенным 1-5 группами R₁₇, или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Также описываются фармацевтические композиции на основе производных бензимидазола. Технический результат – получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 9 с. и 7 з.п. ф-лы, 4 табл.

Область, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к пролекарствам ингибиторов протонного насоса, применимых в качестве противоязвенных агентов. Более конкретно, данное изобретение относится к пролекарствам, которые медленно гидролизуются, давая ингибиторы протонного насоса, которые ингибируют экзогенно или эндогенно секрецию “желудочной” (соляной) кислоты и, следовательно, могут применяться для предотвращения и лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта у млекопитающих, включая человека.

Краткое описание уровня техники

Производные бензимидазола, предназначенные для ингибирования секреции кислоты в желудке, описаны в Патентах США №4045563, 4255431, 4628098, 4686230, 4758579, 4965269, 5021433, 5430042 и 5708017. Ингибиторы секреции кислоты в желудке бензимидазольного типа работают за счет претерпеваемой перегруппировки с образованием тиофильных частиц, которые затем ковалентно связываются с желудочной Н,К-АТФазой, ферментом, участвующим в конечной стадии образования протона в париетальных клетках, и таким образом ингибируют фермент. Соединения, которые ингибируют желудочный фермент Н,К-АТФазу, общеизвестны в данной области как “ингибиторы протонного насоса” (PPI).

Некоторые из бензимидазольных соединений, способных ингибировать желудочную Н,К-АТФазу, нашли практическое применение в качестве лекарственных средств в медицине и известны под такими названиями, как лансопразол (LANSOPRAZOLE, Патент США 4628098), омепразол (OMEPRAZOLE, Патенты США 4255431 и 5693818), пантопразол (PANTOPRAZOLE, Патент США 4758579) и рабепразол (RABEPRAZOLE, Патент США 5045552). Болезни, которые лечатся ингибиторами протонного насоса и конкретно четырьмя вышеперечисленными лекарственными препаратами, включают, среди прочих, пептическую язву, термический ожог, рефлюкс-эзофагит, эрозивный эзофагит, неязвенную диспепсию, инфекцию Helicobacter pylori, ринит и астму.

Хотя лекарственные средства типа ингибиторов протонного насоса являются шагом вперед в области медицины и ветеринарии, они в целом не лишены слабых мест или недостатков. Недостатки применяемых в настоящее время лекарственных средств типа ингибиторов протонного насоса (PPI) лучше всего можно объяснить, если более подробно описать способ их действия, болезни или состояния, при которых они применяются, и обстоятельства их применения. Так, заболевания, обусловленные кислотой, включают, без ограничения, эрозивный эзофагит, гастро-эзофагеальный рефлюкс, язву желудка и двенадцатиперстной кишки, неязвенную диспепсию и инфекцию Helicobacter pylori. Современная терапия всех заболеваний, кроме бактериальной инфекции Н. pylori, включает применение лекарственных средств, предназначенных для подавления секреции; вышеуказанные ингибиторы протонного насоса представляют собой один тип такого рода лекарственных средств.

Применяемые в настоящее время ингибиторы протонного насоса представляют собой пиридилметилсульфинилбензимидазолы (или соединения близкого строения) с рК_а 4,0-5,0. Механизм их действия требует аккумуляции в кислом пространстве париетальной клетки (секреторный канадец, рН около 1,0) и последующего катализируемого ионом водорода превращения в реакционноспособные тиофильные частицы, способные ингибировать желудочную АТФазу, фермент, эффективно ингибирующий желудочную секрецию. В соответствии с этим механизмом применяемые в настоящее время лекарственные препараты типа PPI требуют специальной защиты желудка, чтобы оставаться активными для абсорбции в двенадцатиперстной кишке. По этой причине и вследствие чувствительности к расщеплению в кислой среде желудка рецепторы PPI лекарственных препаратов для перорального введения обычно покрыты энтеросолюбильной оболочкой. Необходимость в энтеросолюбильной оболочке является недостатком, потому что энтеросолюбильная оболочка дорога и чувствительна к влаге.

Из-за требования аккумуляции в кислом пространстве париетальной клетки секреция кислоты необходима для эффективности действия лекарств типа PPI. Было найдено, что полупериод существования этих лекарств в плазме составляет 60-90 минут. Все кислотные насосы не являются активными в любое время, скорее только около 75% активны в среднем в течение времени, когда лекрственный препарат находится в крови после перорального приема. Также экспериментально было обнаружено, что при применяемом в настоящее время лечении - пероральный прием один раз в сутки - максимальное ингибирование стимулированной кислоты составляет около 66%. Это вызвано сочетанием короткого полупериода существования лекарственного препарата, ограниченного числа кислотных насосов, активных во время презентации лекарственного препарата, и оборота кислотных насосов.

В сегодняшней практике невозможно контролировать секрецию кислоты в ночное время при вечернем пероральном введении, так как препарат исчезает из плазмы со временем, секреция кислоты устанавливается после полуночи. Идеальным для заживления при обусловленных кислотой заболеваниях и для лечения инфекции Н. pylori (в сочетании с антибиотиками), а также для ослабления симптомов неязвенной диспепсии было бы полное ингибирование секреции кислоты. В случае применяемых в настоящее время препаратов типа PPI это достигается только при внутривенном вливании; в случае препарата OMEPRAZOLE (омепразол) для этого нужно внутривенное вливание 8 мг в час. Ясно, что в технике требуется препарат или препараты, действующие по механизму PPI-препаратов, которые достигают полного ингибирования или приближаются к полному ингибированию секреции кислоты при пероральном приеме.

При пероральном приеме современных лекарственных форм применяемых в настоящее время препаратов типа PPI достигается неполное ингибирование секреции кислоты и менее чем на 24 часа, терапия, применяемая для заживления язв в желудке и двенадцатиперстной кишке, составляет от 4 до 8 недель. И это несмотря на то, что время генерации клеток на поверхности кишки составляет около 72 часов. Несомненнно, что продолжительное время заживления этими препаратами в настоящее время вызвано неадекватностью между подавлением кислоты и обусловленным кислотой поражением. Вышеизложенное подчеркивает необходимость в препарате или препаратах, действующих по механизму препаратов PPI, которые позволили бы достичь полного ингибирования секреции кислоты при пероральном приеме или приблизиться к нему.

В качестве еще одного замечания по существу области, к которой относится изобретение, заявители предлагают общее понятие о пролекарствах, которые хорошо известны в технике. Пролекарства представляют собой производные самих лекарств, которые после введения в организм превращаются в физиологически активные формы. Превращение может быть спонтанным, таким как гидролиз в физиологической среде, или может катализироваться ферментами. Из большого объема научной литературы, посвященной пролекарствам в целом, приводим следующие примеры: Design of Prodrugs (Bundgaard H. ed.), 1985, Elsevier Science Publishers B.V. (Biomedical Division), Chapter 1; Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities (Hans Bundgaard); Bundgaard et al. Int. J. of Pharmaceutics 22 (1984), 45-56 (Elsevier); Bundgaard et al. Int. J. of Pharmaceutics 29 (1986), 19-28 (Elsevier); Bundgaard et al. J. Med. Chem. 32 (1989), 2503-2507; Chem. Abstracts 93, 137935y (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 95, 138493f (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 95, 138592n (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 110, 57664p (Alminger et al.); Chem. Abstracts 115, 64029s (Buur et al.); Chem. Abstracts 115, 189582y (Hansen et al.); Chem. Abstracts 117, 14347q (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 117, 55790x (Jensen et al.) и Chem. Abstracts 123, 17593b (Thomson et al.).

Насколько известно заявителям, в настоящее время не применяются пролекарства ингибиторов протонного насоса. Однако несколько патентов США описывают соединения, которые могут действовать как пролекарства определенных ингибиторов протонного насоса. Конкретно, Патент США №4686230 (Rainer et al.) описывает производные пиридилметилсульфинилбензимидазолов, которые включают группу, обозначенную R₅ при одном из бензимидазольных атомов азота, R₅-группа, как ожидается отщепляется в условиях окружающей среды или под действием фермента, давая соответствующее соединение со свободной N-H-связью (см. раздел 3 Патента США №4686230). Патенты США №5021433 (Alminger et al.), 4045563 (Berntsson et al.), 4965269 (Brznbstrxm et al.) также описывают пиридилметилсульфинилбензимидазолы, в которых один атом азота бензимидазольного фрагмента несет заместитель, который отщепляется под влиянием окружающей среды или фермента.

Данное изобретение представляет собой вклад в данную область техники, так как оно охватывает пролекарства лучшего строения для лекарств типа ингибиторов протонного насоса и включает доказательство пригодности пролекарств по изобретению для применения в качестве пролекарств ингибиторов протонного насоса с повышенной эффективностью при терапии обусловленных кислотой заболеваний вследствие пролонгированного времени существования ингибиторов протонного насоса в организме.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к соединениям формулы 1

Het₁-X-S(O)-Het₂,

в которой Het₁ выбирают из формул, изображенных ниже:

Х выбирают из формул

и Het₂ выбирают из формул

где N в бензимидазольном фрагменте означает, что один из углеродных атомов может быть замещен на незамещенный атом азота;

R₁, R₂ и R₃ независимо выбирают из водорода, алкила, содержащего 1-10 атомов углерода, фторзамещенного алкила, содержащего 1-10 атомов углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода, фторзамещенного алкокси с 1-10 атомами углерода, алкилтио с 1-10 атомами углерода, фторзамещенного алкилтио с 1-10 атомами углерода, алкоксиалкокси с 2-10 атомами углерода, алкиламино и диалкиламино, содержащих в каждой из алкильных групп указанных алкиламино- и диалкиламиногрупп 1-10 углеродных атомов, галогена, фенила, алкилзамещенного фенила, алкоксизамещенного фенила, фенилалкокси, причем каждая из алкильных групп в указанных замещенном фениле, алкоксизамещенном фениле и фенилалкокси содержит 1-10 атомов углерода, пиперидино, морфолино или двух из R₁, R₂ и R₃-групп, вместе образующих 5- или 6-членный цикл, содержащий 0 или 1 гетероатом, выбранный из N, S и О;

R₄ и R₅ независимо выбирают из водорода, алкила с 1-10 углеродными атомами, фторзамещенного алкила с 1-10 углеродными атомами, фенилалкила, нафтилалкила и гетероалкила, причем алкил в указанных фенилалкильной, нафтилалкильной и гетероалкильной группах содержит 1-10 углеродных атомов;

R₆ означает водород, галоген, алкил с 1-10 углеродными атомами, фторзамещенный алкил с 1-10 углеродными атомами, алкокси с 1-10 углеродными атомами или фторзамещенный алкокси с 1-10 углеродными атомами;

с R₆ до R₉ независимо выбирают из водорода, галогена, алкила с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенного алкила с 1-10 углеродными атомами, алкокси с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенного алкокси с 1-10 углеродными атомами, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, причем алкильная группа в указанном алкилкарбониле и алкоксикарбониле содержит 1-10 углеродных атомов, оксазолила, имидазолила, тиазолила, морфолинила, пиперазинила, пиразинила, пиразолила или любые два прилегающих заместителя из групп R₆-R₉ могут образовывать цикл, который, при необходимости, может включать гетероатом, выбранный из N, S и О, и указанный цикл может, кроме того, быть замещенным;

R₁₀ означает водород, алкил с 1-10 углеродными атомами или R₁₀ может образовывать алкиленовую цепь вместе с R₃;

R₁₁ и R₁₂ независимо выбирают из водорода, галогена, алкила с 1-10 углеродными атомами и галогензамещенного алкила с 1-10 углеродными атомами;

R₁₅ выбирают из нижепредставленных формул:

где R₁₆ означает алкил с 1-10 углеродными атомами, морфолино, пиперидино, фенил, нафтил или гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, О или S, причем указанные морфолино, пиперидино, фенил, нафтил или гетероарильные группы являются незамещенными или замещенными с 1-5 R₁₇-группами;

R₁₇ означает алкил с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкил с 1-10 углеродными атомами, алкокси с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкокси с 1-10 углеродными атомами, алкилтио с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкилтио с 1-10 углеродными атомами, алкоксикарбонил с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкоксикарбонил с 1-10 углеродными атомами, F, Cl, Br, J, NO₂, CN, ОСОалкил, NH₂, алкиламино и диалкиламино, где в указанных ОСОалкильных, алкиламино и диалкиламиногруппах каждая из указанных алкильных групп содержит 1-10 углеродных атомов, кроме того, R₁₇ означает уреидоил (RNHCONH-), гуанидинил, карбамоил, N-замещенный карбамоил, алкилкарбонил с 1-10 углеродными атомами, причем (алкоксикарбонил)алкоксигруппы в каждой из указанных алкоксигрупп содержат 1-10 углеродных атомов, (алкоксикарбонил)алкилгруппы в каждой из указанных алкокси- или алкильной группе содержат 1-10 углеродных атомов, (карбамоил)алкокси с 1-10 углеродными атомами, (N-алкилкарбамоид)алкокси с 1-10 углеродными атомами, (N,N-диалкилкарбамоил)алкокси с 1-10 углеродными атомами, (N-замещенный или незамещенный карбамоил)поли(алкокси) с 1-10 углеродными атомами, (N-замещенный или незамещенный карбамоил)алкил с 1-10 углеродными атомами, [N-(гетероарил)карбамоил]алкил с 1-10 углеродными атомами, [N-(гетероарил)карбамоил]алкокси с 1-10 углеродными атомами, [N-(гетероарил)карбамоил]алкокси с 1-10 углеродными атомами, [N-(замещенный арил)карбамоил]алкокси с 1-10 углеродными атомами, причем поли(алкокси)группа в каждой из указанных алкоксигрупп содержат 1-10 углеродных атомов, циклический полиалкокси (такой, как фрагмент краун-эфира), гуанидинилгруппу, уреидогруппу, диалкиламино-поли(алкокси)группу, [N-(карбамоилалкил)карбамоил]алкокси, [N-(карбамоилалкил)карбамоил]алкил, [N-[[N-(гетероарил)карбамоил]алкил]карбамоил]алкокси, [N-[[N-(замещенный гетероарил)карбамоил]алкил]карбамоил]алкокси, [(три-алкил)аммоний]алкокси, (сульфонато)алкил, (сульфонато)алкокси, [N-(сульфонато)алкил]амидо, (замещенный)малеимидо-, (замещенный)сукцинимидо;

R₁₈ независимо выбирают из Н, алкила с 1-10 углеродными атомами и фенила;

R₁₉ и R₂₀ независимо выбирают из Н, алкила с 1-10 углеродными атомами и галогензамещенного алкила с 1-10 углеродными атомами или R₁₉ и R₂₀ вместе с атомом N образуют 4-10-членный цикл, который может включать еще один гетероатом, выбранный из N, О или S, причем указанный N-гетероатом является незамещенным или замещенным алкильной группой с 1-10 углеродными атомами или арильной или гетероарильной группой,

R₂₁ означает алкил, (арил)алкил, (гетероарил)алкил, фенил, нафтил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем указанные фенильная, нафтильная или гетероарильная группы являются замещенным или незамещенным 1-5 группами R₁₇,

Y означает О или =NR₁₆,

или к фармацевтически приемлемым солям указанных соединений.

Соединения по изобретению являются сульфоксидами и имеют асимметрический центр на атоме серы. Как чистые энантиомеры, рацемические смеси и неравновесные смеси двух изомеров входят в объем данного изобретения. Некоторые соединения по изобретению могут содержать один или более асимметрических атомов углерода (например, в разветвленной алкильной группе) и некоторые другие соединения могут иметь вторую сульфоксидную группу, вводящую еще один асимметрический центр на атоме серы. Оптические изомеры, рацематы, диастереомеры и их смеси также входят в объем изобретения.

Соединения по изобретению ведут себя как пролекарства лекарственных препаратов типа ингибиторов протонного насоса, которые применимы для ингибирования секреции кислоты в желудке. Соединения по изобретению обладают повышенной устойчивостью в форме таблеток или капсул, устойчивы к кислоте, имеют прекрасную биодоступность и полупериод выведения из плазмы, доходящий до 5-6 часов, что значительно выше, чем полупериод существования в плазме применяемых ранее ингибиторов протонного насоса.

Подробное описание изобретения

Химическое строение соединений по изобретению показано и полно описано в разделе “Сущность изобретения” в пояснении к формуле 1. Как видно из этой формулы, соединения по изобретению представляют собой пиридилметилсульфинилбензимидазолы или соединения близкородственной структуры, отличающиеся тем, что бензимидазольные атомы азота имеют в качестве заместителей группу (обозначенную в R₁₅ в формуле 1), которая постепенно расщепляется в физиологических условиях и при этом дает пиридилметилсульфинилбензимидазольное соединение (или соединение близкого строения) со свободной N-H- группой в бензимидазольном (или родственном) фрагменте. Полученное таким образом - расщеплением R₁₅-группы - соединение затем претерпевает катализируемую кислотой перегруппировку, и образующиеся при этом тиофильные группы ингибируют Н,К-АТФазу, фермент, участвующий в образовании желудочной кислоты. Следовательно, новые соединения по данному изобретению, содержащие группу R₁₅, являются пролекарствами соединений - инибиторов протонных насосов, которые также можно изобразить формулой 1, в которой, однако, R₁₅-группа будет означать водород.

Из пролекарств по данному изобретению предпочтительными являются те соединения, в которых пиридилметилсульфинилбензимидазольный или родственный по строению фрагмент является также предпочтительным в предыдущей технике. Другими словами, предпочтительными пролекарствами по данному изобретению являются пролекарства предпочтительных самих по себе ингибиторов протонных насосов.

Теперь, что касается конкретного значения символов в формуле 1, предпочтительны те соединения по данному изобретению, в которых фрагмент, обозначенный Het₁, представляет собой пиридил, имеющий в качестве заместителей алкильную, О-алкильную и/или О-фторалкильную группу. Наиболее предпочтительными заместителями в пиридиновом фрагменте, обозначенными R₁, R₂ и R₃ в формуле 1, являются СН₃О-, СН₃-, СF₃СН₂О- и СН₃О(СН₂)₃О-.

Фрагмент, обозначенный в формуле 1 X, предпочтительно представляет собой метиленовую (-СН₂-) группу или -СНR₁₀-группу, и метиленовая или -chr₁₀-группа предпочтительно находится в -положении относительно атома азота в пиридиновом фрагменте. Также предпочтительны соединения, где Х представляет собой орто-фенилен или замещенный орто-фенилен; в наиболее предпочтительных соединениях Х представляет собой метилен.

Что касается группы, обозначенной в формуле 1 Het₂, этот фрагмент предпочтительно представляет собой замещенный бензимидазол. Группы R₆-R₉ предпочтительно выбирается из водорода, хлора и фторзамещенных алкоксигрупп, при этом водород, хлор, CF₂ и СН₃О- являются даже более предпочтительными.

Теперь, что касается группы, обозначенной R₁₅ в формуле 1, то специалистам в данной области техники очевидно, что эта группа представляет собой принципиально новую структурную особенность по данному изобретению. Среди групп R₁₅, представленных в пояснении к Формуле 1, предпочтительны арилсульфонильные группы (обозначенные R₂₁(R₁₇)SOY-, где Y обозначает О). В арилсульфонильных группах арильный фрагмент (R₂₁) предпочтительно представляет собой фенил, замещенный или незамещенный на группу R₁₇. Когда фенильная группа (R₂₁) является замещенной, тогда заместитель (R₁₇) предпочтительно выбирается из Cl, Br, F, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, трифторметокси, ди-(низший алкил)амино, низший алкоксикарбонил, уреидоил (RNHCONH-), гуанидинил, карбамоил, N-замещенный карбамоил, (N-замещенный карбамоил)алкил, ди-(низший алкиламино)алкокси, (морфолин-4-ил)алкокси, (морфолин-4-ил)полиалкокси, ди-(низший алкиламино)алкил, поли(алкокси)алкокси, циклический поли(алкокси), (карбамоил)алкокси, [N-(низший алкил)карбамоил]алкокси, [N,N-(низший диалкил)карбамоил]алкокси, (N,N-диалкилкарбамоил)алкил, [N-(гетероарил)карбамоил]алкил, [N-(гетероарил)карбамоил]алкокси, [N-(арил)карбамоил]алкокси, [N-[(N-замещенный карбамоил)алкил]карбамоил] алкокси, (сульфонато)алкил, (сульфонато)алкокси, [N-(сульфонато)алкил]амидо, (замещенный)малеимидо-, (замещенный)суцинимидо и [(три-алкил)аммоний]алкокси. Еще более предпочтительно, когда фенильная группа является незамещенной (R₁₇ означает Н) или заместитель в фенильной (R₂₁) группе выбирается из Cl, Br, F, метил, метокси, трифторметил, трифторметокси, диметиламино, этоксикарбонил, карбамоил, гуанидинил, уреидоил, (карбамоил)метокси, [N-(пиридил)карбамоил]метокси, морфолинил, (морфолин-4-ил)алкокси, [(морфолин-4-ил)алкокси], алкокси, 2-(диметиламино)этокси, [N-[(карбамоил)метил]карбамоил]метокси, натрий(сульфонато)алкокси, (триметиламмоний)алкокси, поли(алкокси) и циклические тетра- или пента-этиленокси группы. Предпочтительно, когда имеется только один заместитель R₁₇ (иной, нежели водород) в фенильном (R₂₁) фрагменте, и предпочтительно, когда заместитель R₁₇ находится в положении пара (1,4) или мета (1,3) по отношению к сульфонильной (SO₂) группе.

В других вариантах соединений по изобретению неустойчивый в физиологических условиях заместитель R₁₅ представляет собой сульфинильную группу, обозначенную в пояснениях к формуле 1 как R₁₆(R₁₇)SO-. Предпочтительными группами для комбинации R₁₆(R₁₇) являются те же самые группы, что и для сочетания R₂₁(R₁₇), еще более предпочтительными являются фенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил и 4-трифторметилфенил. В этой детализация низший алкил или низший алкокси содержит 1-6 углеродных атомов.

В других вариантах соединения по изобретению неустойчивый в физиологических условиях заместитель R₁₅ образует основание Манниха, обозначенное R₁₉R₂₀N-C(R₁₈)₂- в связи с формулой 1. В этих соединениях типа оснований Манниха R₁₈ предпочтительно означает Н или низший алкил, наиболее предпочтительно Н или метил. Группы R₁₉R₂₀N предпочтительно обозначают ди-(низший алкил)амино, N-сукцинимидил, N-морфолинил, N-пиперидинил, N-(N-4-метил)гексагидропиразинил, N,N-фенил, метиламино, N-тетрагидропорролил и N-(бензотриазол-1-ил), как изображено ниже и обозначено соответственно формулами 2-8 и 8а:

Наиболее предпочтительными группами для комбинации R₁₉R₂₀N- по данному изобретению являются диметиламино, N-морфолино и N-пиперидинил.

Наиболее предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения, в которых фрагмент ингибитора протонного насоса тот же, что и в широко применяемых ингибиторах протонного насоса, известных под названиями лансопразол (LANSOPRAZOLE), омепразол (OMEPRAZOLE), пантопразол (PANTOPRAZOLE) и рабепразол (RABEPRAZOLE), в которых группа R₁₅ представляет собой бензолсульфонильную группу, монозамещенную либо в 4 (пара), либо в 3 (мета) положении на Сl, Вr, F, СН₃, СН₃О, СF₃, СF₃О-, (СН₃)₂N, NH₂CO, NH₂CONH, NH₂C(=NH)NH, 4-морфолино, 2-(4-морфолинил)этокси, 2-[2-(4-морфолинил)этокси]этокси, 3-(4-морфолинил)пропокси, поли(алкокси), Nа^+-О₃S-СН₂СН₂СН₂-О, X^-(CH₃)₃N⁺CH₂CH₂O- (X обозначает анион, такой как ион галоида), NH₂COCH₂O, (пиридил)NHCОСН₂O, NH₂COCH₂, NH₂COCH₂O (CH₃)₂NСН₂ или ЕtOСОгруппу. Эти соединения изображены формулами 9, 10, 11 и 12 соответственно, где R₁₇* представляет собой указанные Cl, Br, F, СН₃, СН₃О, СF₃, СF₃О-, (CH₃)₂N, NH₂CO, NH₂CONH, NH₂C(=NH)NH, 4-морфолино, 2-(4-морфолинил)этокси, 2-[2-(4-морфолинил)этокси]этокси, 3-(4-морфолинил)пропокси, поли(алкокси), Nа^+-О₃S-СН₂СН₂СН₂-O, X^-(CH₃)₃N⁺CH₂CH₂O- (X обозначает анион, такой как ион галоида), NH₂COCH₂O, (пиридил)NНСОСН₂O NH₂COCH₂, NH₂COCH₂O, (СН₃)₂NСН₂ или ЕtOСОгруппы в положении 4 (пара) или 3 (мета) фенильного кольца и где нумерация в бензимидазольной системе показана в формулах. В формуле 10 СН₃О-группа может занимать положение 5 или 6 в бензимидазольном франменте, а в формуле 11 CF₂HO-группа может занимать положение 5 или 6 бензимидазольного фрагмента.

Соединения по изобретению включают

2-[[(3-хлор-4-морфолин-2-пиридил)метил]сульфинил]-5-метокси-(1H)-бензимидазол,

2-[[[4-(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил)окси]-2-пиридил]метилсульфинил]-1Н-тиено[3,4-d]имидазол,

2-[[(4-этитио-3-метил-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

2-[(3-метоксифенил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

2-[(3-метоксифенил)метилсульфинил]имидазол[5,4-с]пиридин,

2-[(3-метоксифенил)метилсульфинил]имидазол[4,5-с]пиридин

и 2-[(3-метоксифенил)метилсульфинил]-5-нитро-бензимидазол,

в которых в положении 1 находится группа R₁₅. Группа R₁₅ в этих соединениях представляет собой монозамещенную либо в положении 4 (пара), либо в положении 2 (мета) группу с заместителями Cl, Br, F, СН₃, СН₃О, CF₃, СF₃О-, (СН₃)₂N, NН₂СО, NH₂CONH, NH₂C(=NH)NH, 4-морфолино, 2-(4-морфолинил)этокси, 2-[2-(4-морфолинил)этокси]этокси, 3-(4-морфолинил)пропокси, NН₂СОСН₂О, (пиридил)NНСОСН₂O, NH₂COCH₂, NH₂COCH₂O, (СН₃)₂NСН₂, Nа^+-О₃S-СН₂СН₂СН₂-О, (CH₃)₃N⁺CH₂CH₂O- или EtOCOгруппу.

Примеры наиболее предпочтительных в настоящее время соединений по изобретению следующие:

1-бензолсульфонил-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-2-[(3-метил-4-(2’,2’,2’-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-хлорбензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-хлорбензолсульфонил)-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-хлорбензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-хлорбензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-бромбензолсульфонил)-2[(3-метил-4-(2’,2’,2’-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-бромбензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-бромбензолсульфонил)-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-бромбензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-бромбензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-бромбензолсульфонил)-2-[(3-метил-4-(2’,2’,2’-тpифтopэтoкcи)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-фторбензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-фторбензолсульфонил)-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-фторбензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-фторбензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-фторбензолсульфонил)-2-[(3-метил-4-(2’,2’,2’-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метилбензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метилбензолсульфонил)-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метилбензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метилбензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-мeтилбeнзoлcyльфoнил)-2-[(3-мeтил-4-(2’,2’,2’-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метоксибензолсульфонил)-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метоксибензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метоксибензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-мeтoкcибeнзoлcyльфoнил)-2-[(3-мeтил-4-(2’,2’,2’-тpифтopэтoкcи)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-2-[(3-метил-4-(2’,2’,2,-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-трифторметоксибензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-трифторметоксибензолсульфонил)-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-трифторметоксибензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-трифторметоксибензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-трифторметоксибензолсульфонил)-2-[(3-метил-4-(2’,2’,2’-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-диметиламинобензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-диметиламинобензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-диметиламинобензолсульфонил)-2-[(3-метил-4-(2’,2’,2’-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-этоксикарбонилбензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-этоксикарбонилбензолсульфонил)-2-[(3-метил-4-(2’,2’,2’-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(пиридин-3-сульфонил)-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(пиридин-3-сульфонил)-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(пиридин-3-сульфонил)-2-[[(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(пиридин-3-сульфонил)-5-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(пиридин-3-сульфонил)-6-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[4-[(морфолин-4-ил)фенил]сульфонил]-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил] сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[4-[(морфолин-4-ил)фенил]сульфонил]-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

N-[4-[[5-мeтoкcи-2-[[(3,5-димeтил-4-мeтoкcи-2-пиридил)метил]сульфинил]бензимидазол-1-ил]сульфонил]фенил]мочевина,

N-[4-[[6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]бензимидазол-1-ил]сульфонил]фенил]мочевина,

N-[4-{[2-({[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}фенил]мочевина,

N-[4-{[2-({[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил} сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}фенил]мочевина,

N-[4-{[2-{[(3,4-ди(метокси)-2-пиридил)метил]сульфинил}-5-(дифторметокси)-бензимидазол-1-ил]сульфонил}фенил]мочевина,

N-[4-{[2-{[(3,4-ди(метокси)-2-пиридил)метил]сульфинил}-6-(дифторметокси)-бензимидазол-1-ил]сульфонил}фенил]мочевина,

15-{[2-({[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулен,

15-{[2-({[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулен,

15-[(5-метокси-2-{[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулен,

15-[(6-метокси-2-{[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил]метил} сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулен,

15-[(5-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулен,

15-[(6-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулен,

2-{4-[(5-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид,

2-{4-[(6-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамид,

N-(карбамоилметил)-2-{4-[(5-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид,

2-{4-